JP2014080425A - 糖尿病性足部潰瘍を処置するための方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】糖尿病性足部潰瘍を処置するための薬学的処方物を提供する。
【解決手段】糖尿病性足部潰瘍を処置するための薬学的処方物は、該糖尿病性足部潰瘍を処置するのに有効な量の、Nle3 A(1−7)の少なくとも5個連続したアミノ酸のペプチドを包含する。
【選択図】なし
【解決手段】糖尿病性足部潰瘍を処置するための薬学的処方物は、該糖尿病性足部潰瘍を処置するのに有効な量の、Nle3 A(1−7)の少なくとも5個連続したアミノ酸のペプチドを包含する。
【選択図】なし
Description
本願は、糖尿病性足部潰瘍を処置するための方法に関する。
(背景)
糖尿病は、一般的に不具となり、かつ致死的である。米国において、糖尿病は、流行性の割合に達した。米国糖尿病学会によれば、約2400万人の人々(米国の全人口のうちの8%)が糖尿病を有し、ほぼ200万の新たな症例が、毎年、20歳齢以上の人々において診断されている。現在の傾向が続くのであれば、米国人の3人に1人が、彼らの寿命のある時点で糖尿病を発症し、糖尿病を有する人々は、平均して、平均して、余命の10〜15年を失う。重要なことには、糖尿病を有する人々のうちの最大25%までが、糖尿病性足部潰瘍を発症し、米国単独では、毎年300万の糖尿病性足部潰瘍を生じる。すべての足部潰瘍のうちの半分より多くが、感染することになり、従って、入院を要し、5人に1人は、高い死亡リスクを有する切断を要する。
糖尿病は、一般的に不具となり、かつ致死的である。米国において、糖尿病は、流行性の割合に達した。米国糖尿病学会によれば、約2400万人の人々(米国の全人口のうちの8%)が糖尿病を有し、ほぼ200万の新たな症例が、毎年、20歳齢以上の人々において診断されている。現在の傾向が続くのであれば、米国人の3人に1人が、彼らの寿命のある時点で糖尿病を発症し、糖尿病を有する人々は、平均して、平均して、余命の10〜15年を失う。重要なことには、糖尿病を有する人々のうちの最大25%までが、糖尿病性足部潰瘍を発症し、米国単独では、毎年300万の糖尿病性足部潰瘍を生じる。すべての足部潰瘍のうちの半分より多くが、感染することになり、従って、入院を要し、5人に1人は、高い死亡リスクを有する切断を要する。
疑問なく、糖尿病は、米国の健康管理システムに対して巨大な経済的圧力を課している。糖尿病の総コスト(直接および間接)は、毎年1740億ドルに達し、糖尿病と診断された人々は、糖尿病を有さない人々の医療費支出より2倍を超える医療費支出を有する。入院コスト単独は、糖尿病性足部潰瘍を有する患者については、16,000ドル〜20,000ドルであり、切断の直接的および間接的コストは、患者1名あたり20,000ドル〜60,000ドルの範囲に及ぶ。シカゴ大学の研究者らによる近年の研究から、米国における糖尿病の処置コストは、2034年までには3360億ドルに達することが示唆された。糖尿病およびその共通する病的状態(co−morbidity)(糖尿病性足部潰瘍が挙げられる)の進歩したコスト効率的な処置様式は、全世界的に、非常に必要であるが、未だ供給不足である。米国糖尿病学会に拠れば、2025年までには、糖尿病の有病率は、全世界で72%の増加、3億2400万人へと増加すると予測される。
糖尿病性足部潰瘍を処置するための方法および薬学的処方物を提供する。
(発明の要旨)
第1の局面において、本発明は、糖尿病性足部潰瘍を処置するための方法を提供し、上記方法は、糖尿病性足部潰瘍に罹患しているヒト患者に、上記糖尿病性足部潰瘍を処置するのに有効な量の、Nle3 A(1−7)の少なくとも5個連続したアミノ酸のペプチドもしくはその塩を投与する工程を包含する。一実施形態において、上記ペプチドは、Asp−Arg−Nle−Tyr−Ile−His−Pro(配列番号1)、もしくはその塩を含む。別の実施形態において、上記ペプチドは、Asp−Arg−Nle−Tyr−Ile−His−Pro(配列番号1)、もしくはその塩からなる。種々の実施形態において、上記糖尿病性足部潰瘍は、少なくとも一部は、ニューロパシーおよび生じた圧力(pressure)によって引き起こされるものであり;上記糖尿病性足部潰瘍は、1つ以上の胼胝を含み;そして上記糖尿病性足部潰瘍は、慢性潰瘍である。さらなる実施形態において、上記慢性足部潰瘍は、いかなる他の処置にも応答したことがない。
第1の局面において、本発明は、糖尿病性足部潰瘍を処置するための方法を提供し、上記方法は、糖尿病性足部潰瘍に罹患しているヒト患者に、上記糖尿病性足部潰瘍を処置するのに有効な量の、Nle3 A(1−7)の少なくとも5個連続したアミノ酸のペプチドもしくはその塩を投与する工程を包含する。一実施形態において、上記ペプチドは、Asp−Arg−Nle−Tyr−Ile−His−Pro(配列番号1)、もしくはその塩を含む。別の実施形態において、上記ペプチドは、Asp−Arg−Nle−Tyr−Ile−His−Pro(配列番号1)、もしくはその塩からなる。種々の実施形態において、上記糖尿病性足部潰瘍は、少なくとも一部は、ニューロパシーおよび生じた圧力(pressure)によって引き起こされるものであり;上記糖尿病性足部潰瘍は、1つ以上の胼胝を含み;そして上記糖尿病性足部潰瘍は、慢性潰瘍である。さらなる実施形態において、上記慢性足部潰瘍は、いかなる他の処置にも応答したことがない。
別の実施形態において、上記ペプチドは、局所投与される。さらなる実施形態において、上記ペプチドは、上記糖尿病性潰瘍の全領域を覆う連続フィルムを形成する局所処方物
として投与される。なおさらなる実施形態において、上記ペプチドは、ヒドロゲル処方物において投与される。別の実施形態において、上記ペプチドは、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.03%〜約1%の濃度で投与される。さらなる実施形態において、上記ペプチドは、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.5%〜約4%のヒドロキシエチルセルロース(HEC)を含むゲル処方物において投与される。
として投与される。なおさらなる実施形態において、上記ペプチドは、ヒドロゲル処方物において投与される。別の実施形態において、上記ペプチドは、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.03%〜約1%の濃度で投与される。さらなる実施形態において、上記ペプチドは、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.5%〜約4%のヒドロキシエチルセルロース(HEC)を含むゲル処方物において投与される。
本発明の上記第1の局面のすべての実施形態は、文脈上別段の記載がない限り、組み合わされ得る。
第2の局面において、本発明は、薬学的処方物を提供し、上記処方物は、
(a)重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.5%〜約4%のHEC;および
(b)Nle3 A(1−7)の少なくとも5個連続したアミノ酸のペプチド、もしくはその塩;
を含み、ここで上記ペプチドは、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.03%〜約1%の濃度で存在する。
第2の局面において、本発明は、薬学的処方物を提供し、上記処方物は、
(a)重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.5%〜約4%のHEC;および
(b)Nle3 A(1−7)の少なくとも5個連続したアミノ酸のペプチド、もしくはその塩;
を含み、ここで上記ペプチドは、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.03%〜約1%の濃度で存在する。
一実施形態において、上記ペプチドは、Asp−Arg−Nle−Tyr−Ile−His−Pro(配列番号1)、もしくはその塩を含む。別の実施形態において、上記ペプチドは、Asp−Arg−Nle−Tyr−Ile−His−Pro(配列番号1)、もしくはその塩からなる。さらなる実施形態において、上記薬学的処方物は、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約1%〜約3%のHECを含む。なおさらなる実施形態において、上記薬学的処方物は、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約2%のHECを含む。別の実施形態において、上記処方物は、ヒドロゲル処方物を含む。本発明の上記第2の局面のすべての実施形態は、文脈上別段の記載がない限り、組み合わされ得る。
(発明の詳細な説明)
引用されるすべての参考文献は、それら全体が本明細書に参考として援用される。本願内で、別段述べられなければ、利用される技術は、いくつかの周知の参考文献(例えば、Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambrookら,1989,Cold Spring Harbor Laboratory Press)、Gene Expression Technology (Methods in Enzymology,Vol.185,D.Goeddel編,1991. Academic Press,San Diego,CA)、「Guide to Protein Purification」 in Methods in Enzymology (M.P.Deutshcer,編,(1990) Academic Press,Inc.); PCR Protocols: A Guid
e to Methods and Applications(Innisら,1990.Academic Press,San Diego,CA)、Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique,2nd Ed.(R.I. Freshney.1987. Liss,Inc.New York,NY)、Gene Transfer and Expression Protocols, pp.109−128, E.J.Murray編,The Humana Press Inc.,Clifton,N.J.)、およびthe
Ambion 1998 Catalog(Ambion,Austin,TX)のうちのいずれかにおいて見いだされ得る。
引用されるすべての参考文献は、それら全体が本明細書に参考として援用される。本願内で、別段述べられなければ、利用される技術は、いくつかの周知の参考文献(例えば、Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambrookら,1989,Cold Spring Harbor Laboratory Press)、Gene Expression Technology (Methods in Enzymology,Vol.185,D.Goeddel編,1991. Academic Press,San Diego,CA)、「Guide to Protein Purification」 in Methods in Enzymology (M.P.Deutshcer,編,(1990) Academic Press,Inc.); PCR Protocols: A Guid
e to Methods and Applications(Innisら,1990.Academic Press,San Diego,CA)、Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique,2nd Ed.(R.I. Freshney.1987. Liss,Inc.New York,NY)、Gene Transfer and Expression Protocols, pp.109−128, E.J.Murray編,The Humana Press Inc.,Clifton,N.J.)、およびthe
Ambion 1998 Catalog(Ambion,Austin,TX)のうちのいずれかにおいて見いだされ得る。
本明細書で使用される場合、単数形「1つの、ある(a)」、「1つの、ある(an)」および「上記、この、その(the)」は、文脈上明確に別段の記載がない限り、複数形への言及を含む。「および、ならびに(and)」は、本明細書で使用される場合、別段明示されなければ、「もしくは、または、あるいは(or)」と交換可能に使用される。
本発明の任意の局面のすべての実施形態は、文脈上明確に別段の記載がない限り、組み合わせて使用され得る。
第1の局面において、本発明は、糖尿病性足部潰瘍を処置するための方法を提供し、上記方法は、糖尿病性足部潰瘍に罹患しているヒト患者に、上記糖尿病性足部潰瘍を処置するのに有効な量の、Nle3 A(1−7)の少なくとも5個連続したアミノ酸のペプチド、もしくはその塩を投与する工程を包含する。
第1の局面において、本発明は、糖尿病性足部潰瘍を処置するための方法を提供し、上記方法は、糖尿病性足部潰瘍に罹患しているヒト患者に、上記糖尿病性足部潰瘍を処置するのに有効な量の、Nle3 A(1−7)の少なくとも5個連続したアミノ酸のペプチド、もしくはその塩を投与する工程を包含する。
以下の実施例において実証されるように、本発明者らは、本発明の方法が、糖尿病性足部潰瘍を処置するために、および標準治療を超える実質的な改善を提供するために使用され得ることを実証した。
Nle3A(1−7)(もしくはNorLeu3−A(1−7);「DSC127」ともいわれる)は、アミノ酸配列 Asp−Arg−Nle−Tyr−Ile−His−Pro(配列番号1)からなるペプチドである。種々の実施形態において、上記ヒト患者に投与されるペプチドは、Asp−Arg−Nle−Tyr−Ile(配列番号2)、Asp−Arg−Nle−Tyr−Ile−His(配列番号3)、もしくは最も好ましくは、Asp−Arg−Nle−Tyr−Ile−His−Pro(配列番号1)、またはこれらの塩を含み得るか、またはこれらからなり得る。Nle3A(1−7)もしくはその塩は、化学合成されてもよいし、組換え発現されてもよく、これらの各々は、当該分野で標準的な方法を使用して達成され得る。
一実施形態において、上記ペプチドもしくはその塩は、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.03%〜約1%の濃度で投与される。種々のさらなる実施形態において、上記ペプチドもしくはその塩は、すべて重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.03%〜約0.75%;約0.03%〜約0.5%;約0.03%〜約0.25%;約0.03%〜約0.1%;約0.03%〜約0.075%;約0.03%〜約0.05%;および約0.03%の濃度で投与される。
上記ヒト患者は、I型糖尿病もしくはII型糖尿病に罹患している可能性があり、足部潰瘍(足部(踵、足中間部(mid−foot)、および足前部(forefoot)のどこかにある開放性創傷として定義される)を有する。
本明細書で使用される場合、糖尿病性足部潰瘍を「処置する」とは、以下を含む:
(a)上記足部潰瘍の大きさ、面積、および/もしくは深さの発達を制限する;
(b)上記足部潰瘍の大きさ、面積、および/もしくは深さを減少させる;
(c)治癒速度を増大させる、および/もしくは治癒までの時間を短縮する;
(d)上記足部潰瘍の治癒(ドレナージ(drainage)を伴わない100% 上皮化);ならびに
(e)切断の発生率の低下もしくは切断までの時間の遅延。
(a)上記足部潰瘍の大きさ、面積、および/もしくは深さの発達を制限する;
(b)上記足部潰瘍の大きさ、面積、および/もしくは深さを減少させる;
(c)治癒速度を増大させる、および/もしくは治癒までの時間を短縮する;
(d)上記足部潰瘍の治癒(ドレナージ(drainage)を伴わない100% 上皮化);ならびに
(e)切断の発生率の低下もしくは切断までの時間の遅延。
上記足部潰瘍は、任意の根底にある病状によって引き起こされ得、上記病状としては、ニューロパシー、外傷、変形、高い足底圧、胼胝形成、浮腫、および末梢動脈疾患が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、上記ヒト糖尿病性足部潰瘍は、少なくとも部分的には、ニューロパシーおよび生じた圧力(足部の感覚の欠如に起因する体肢への荷重負荷)によって引き起こされるものである。当業者に公知であるように、ヒト糖尿病性足部潰瘍は、ニューロパシーおよび圧力に起因する傾向にあり、これは、例えば、マウス急性創傷とは顕著に異なる。さらに好ましい実施形態において、上記糖尿病性足部潰瘍は、1つ以上の胼胝を含む。
さらなる実施形態において、上記糖尿病性足部潰瘍は、慢性潰瘍である。本明細書で使用される場合、「慢性」足部潰瘍とは、サイズの縮小なしに少なくとも7日間にわたって;好ましくは、少なくとも14日間;さらにより好ましくは、サイズの縮小なしに少なくとも21日間もしくは28日間存在したものである。これらの実施形態のうちのいずれかと組み合わされ得るさらに好ましい実施形態において、上記慢性足部潰瘍は、いかなる他の処置にも応答したことがない(すなわち、上記足部潰瘍の大きさ、面積、および/もしくは深さにおいて減少なし;上記足部潰瘍の治癒なし)。
上記ペプチドもしくはその塩は、任意の適切な経路、好ましくは、局所投与を介して、投与され得る。一実施形態において、本発明の方法は、しばしば適切とみなされる度ごとに(すなわち、1日に1回、1日に2回など)、局所処方物を投与する工程を包含し得る。上記方法は、主治医によって望ましいとみなされる間にわたって(例えば、上記潰瘍の治癒まで)上記ペプチドもしくはその塩の投与をさらに包含し得る。投与のために、上記局所処方物が、上記潰瘍の全領域(縁を含む)を覆う連続フィルムを形成することは好ましい。好ましい実施形態において、上記局所処方物は、約0.25〜2mmの厚み;好ましくは、0.5〜1.5mm;好ましくは、約1mm厚で適用される。
一実施形態において、上記局所投与は、ヒドロゲル、クリーム剤、軟膏剤、パスタ剤およびローション剤からなる群より選択される処方物における投与を包含する。上記処方物は、任意の適切な様式で適用され得る。これは、上記ヒト患者もしくは介護者が適切だと考える処方物において密封するための、任意の創傷包帯を含み得る。例示的なこのような包帯としては、半透性フィルム、発泡物、親水コロイド、およびアルギン酸カルシウムスワブが挙げられるが、これらに限定されない。
上記方法は、上記ペプチドおよびその処方物の投与と組み合わせた、上記創傷の中および周りのデブリドマンをさらに含み得る。すべての壊死組織、胼胝組織、および線維組織のデブリドマンは、代表的には、糖尿病性足部潰瘍の処置のために行われる。不健康な組織は、出血している組織まで鋭く鮮創されて、上記潰瘍の範囲(extent)の完全な視覚化を可能にし、根底にある膿瘍もしくは洞(sinus)が検出される。任意の適切なデブリドマン技術が、主治医によって決定される場合に使用され得る。次いで、上記創傷は、デブリドマン後に、滅菌食塩水もしくは非細胞毒性クレンザーで、徹底的に洗浄され得る。
別の実施形態において、上記局所処方物は、重量(mg)/容積(ml)ベースで、も
しくは重量/重量(mg)ベースで、約0.5%〜約4% ヒドロキシエチルセルロース(HEC)を含む。種々のさらなる実施形態において、上記局所処方物は、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約1%〜約3% HEC、もしくは約2% HECを含み得る。低いパーセンテージのHEC(すなわち、2%)のマトリクスを含むこれら処方物は、24時間の期間にわたるペプチド放出において、処方物(例えば、10% カルボキシメチルセルロース(CMC)を含むもの)から、10倍の増大を提供し、その結果は、当業者に予測外のものであった。さらに、上記データは、上記HECマトリクスが、試験したHPMC処方物およびCMC処方物より生体適合性が高いことを示す。
しくは重量/重量(mg)ベースで、約0.5%〜約4% ヒドロキシエチルセルロース(HEC)を含む。種々のさらなる実施形態において、上記局所処方物は、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約1%〜約3% HEC、もしくは約2% HECを含み得る。低いパーセンテージのHEC(すなわち、2%)のマトリクスを含むこれら処方物は、24時間の期間にわたるペプチド放出において、処方物(例えば、10% カルボキシメチルセルロース(CMC)を含むもの)から、10倍の増大を提供し、その結果は、当業者に予測外のものであった。さらに、上記データは、上記HECマトリクスが、試験したHPMC処方物およびCMC処方物より生体適合性が高いことを示す。
上記ペプチドもしくはその塩は、1種以上の(a)凍結保護剤(lyoprotectant);(b)界面活性剤;(c)増量剤;(d)張度調節剤;(e)安定化剤;(f)保存剤および/もしくは(g)緩衝剤(buffer)と一緒に投与され得る。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物中の緩衝剤は、トリス緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤もしくは酢酸緩衝剤である。上記ペプチドは、凍結保護剤(例えば、スクロース、ソルビトールもしくはトレハロース)とともに投与され得る。特定の実施形態において、上記ペプチドは、保存剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロロヘキシジン、フェノール、m−クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、o−クレゾール、p−クレゾール、クロロクレゾール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸、およびこれらの種々の混合物)とともに投与され得る。他の実施形態において、上記ペプチドは、増量剤(例えば、グリシン)とともに投与され得る。さらに他の実施形態において、上記ペプチドは、界面活性剤(例えば、ポリソルベート−20、ポリソルベート−40、ポリソルベート−60、ポリソルベート−65、ポリソルベート−80、ポリソルベート−85、ポロキサマー−188、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリラウレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタントリオレエート、もしくはこれらの組み合わせ)とともに投与され得る。上記ペプチドは、張度調節剤(例えば、上記処方物をヒト血液と実質的に等張性もしくは等浸透圧性にする化合物)とともに投与され得る。例示的な張度調節剤としては、スクロース、ソルビトール、グリシン、メチオニン、マンニトール、デキストロース、イノシトール、塩化ナトリウム、アルギニンおよびアルギニン塩酸塩が挙げられる。他の実施形態において、上記ペプチドは、安定化剤(例えば、上記ペプチドと組み合わされる場合に、凍結乾燥形態もしくは液体形態において目的のタンパク質の化学的不安定性および/もしくは物理的不安定性を実質的に妨げるもしくは低下させる分子)とともに投与され得る。例示的安定化剤としては、スクロース、ソルビトール、グリシン、イノシトール、塩化ナトリウム、メチオニン、アルギニン、およびアルギニン塩酸塩、パラベン、およびメチルパラベンとプロピルパラベンとの組み合わせが挙げられる。
本発明のすべての局面および実施形態において、上記ペプチドと塩を形成し得る適切な酸としては、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、リン酸など);および有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、アントラニル酸、桂皮酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸など)が挙げられるが、これらに限定されない。上記ペプチドと塩を形成し得る適切な塩基としては、無機塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウムなど);および有機塩基(例えば、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、およびトリアルキルアミン、ならびにアリールアミン類(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、メチルアミン、ジメチルアミンなど)および必要に応じて置換されたエタノールアミン類(例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミンなど)が挙げられるが、これらに限定されない。
上記ペプチドもしくはその塩は、さらに誘導体化されて、例えば、ポリエチレングリコールに連結することによって、増強された半減期を提供することができる。上記ペプチドもしくはその塩は、特別な特性を表す(convey)ために、L−アミノ酸、D−アミノ酸(これらは、インビボでのL−アミノ酸特異的プロテアーゼに耐性である)、D−アミノ酸とL−アミノ酸との組み合わせ、ならびに種々の「デザイナー」アミノ酸(例えば、β−メチルアミノ酸、Cα−メチルアミノ酸、およびNα−メチルアミノ酸など)を含み得る。
上記ポリペプチドは、上記薬学的組成物において単独の活性薬剤であってもよいし、上記組成物は、糖尿病性足部潰瘍を処置するために適した1種以上の他の活性薬剤(例えば、抗生物質)をさらに含んでいてもよい。上記方法は、他の足部潰瘍治療(陰圧閉鎖療法、全接触ギプス包帯(total contact cast)、着脱式ギプス包帯歩行補助器(removable cast walker)、ハーフシュー(half−shoes)、ベカプレルミン、感染制御、および高圧酸素療法が挙げられるが、これらに限定されない)に関連して使用され得る。
上記方法は、以下の実施例において開示されるように、任意の他の実施形態を含み得る。このような実施形態は、文脈上明確に別段の記載がない限り、本発明の方法において任意の組み合わせで使用され得る。
第2の局面において、本発明は:
(a)重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.5%〜約4% HEC;および
(b)Nle3 A(1−7)の少なくとも5個連続したアミノ酸のペプチドもしくはその塩;
を含む薬学的処方物を提供し、
ここで上記ペプチドは、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.03%〜約1%の濃度で存在する。
(a)重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.5%〜約4% HEC;および
(b)Nle3 A(1−7)の少なくとも5個連続したアミノ酸のペプチドもしくはその塩;
を含む薬学的処方物を提供し、
ここで上記ペプチドは、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.03%〜約1%の濃度で存在する。
上記薬学的処方物は、糖尿病性足部潰瘍(例えば、標準的治療を使用して効率的には処置されない慢性糖尿病性足部潰瘍)を処置するために特に効率的であると、本明細書において実証される。
一実施形態において、上記ペプチドは、Asp−Arg−Nle−Tyr−Ile−His−Pro(配列番号1)もしくはその塩を含む。別の実施形態において、上記ペプチドは、Asp−Arg−Nle−Tyr−Ile−His−Pro(配列番号1)もしくはその塩からなる。
一実施形態において、上記ペプチドもしくはその塩は、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、上記処方物中に、約0.03%〜約1%の濃度で存在する。種々のさらなる実施形態において、上記ペプチドもしくはその塩は、すべて重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、上記処方物中に、約0.03%〜約0.75%;約0.03%〜約0.5%;約0.03%〜約0.25%;約0.03%〜約0.1%;約0.03%〜約0.075%;約0.03%〜約0.05%;および約0.03%の濃度で存在する。
さらなる実施形態において、上記薬学的処方物は、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約1%〜約3% HECを含む。低いパーセンテージのHEC(すなわち、2%)マトリクスを含むこれら処方物は、24時間の期間にわたって、処方物(例えば、10% カルボキシメチルセルロース(CMC)を含むも
の)からペプチド放出において10倍増加を提供した(当業者に予測される結果)。さらに、上記データは、上記HECマトリクスが、試験したHPMC処方物およびCMC処方物より生体適合性が高いことを示す。なおさらなる実施形態において、上記薬学的処方物は、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約2% HECを含む。別の実施形態において、上記処方物は、ヒドロゲル処方物を含む。
の)からペプチド放出において10倍増加を提供した(当業者に予測される結果)。さらに、上記データは、上記HECマトリクスが、試験したHPMC処方物およびCMC処方物より生体適合性が高いことを示す。なおさらなる実施形態において、上記薬学的処方物は、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約2% HECを含む。別の実施形態において、上記処方物は、ヒドロゲル処方物を含む。
一実施形態において、上記処方物は、ヒドロゲル、クリーム剤、軟膏剤、パスタ剤、およびローション剤からなる群より選択される局所的ゲルベース処方物である。上記処方物は、乾かすことなく、上記潰瘍の全領域(縁を含む)を覆う連続フィルムを形成するように投与される。好ましい実施形態において、上記局所処方物は、厚み約0.25〜2mm;好ましくは、0.5〜1.5mm;好ましくは、約1mm厚で提供される。別の非限定的実施形態において、上記処方物は、約0.075mL/cm2 表面積で適用される。
本発明のすべての局面および実施形態において、上記ペプチドと塩を形成し得る適切な酸としては、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、リン酸など);および有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、アントラニル酸、桂皮酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸など)が挙げられるが、これらに限定されない。上記ペプチドと塩を形成し得る適切な塩基としては、無機塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウムなど);ならびに有機塩基(例えば、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、およびトリアルキルアミン、ならびにアリールアミン類(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、メチルアミン、ジメチルアミンなど)および必要に応じて置換されたエタノールアミン類(例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミンなど)が挙げられるが、これらに限定されない。
上記薬学的処方物は、(a)凍結保護剤;(b)界面活性剤;(c)増量剤;(d)張度調節剤;(e)安定化剤;(f)保存剤および/もしくは(g)緩衝剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、上記薬学的処方物における上記緩衝剤は、トリス緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤もしくは酢酸緩衝剤である。上記薬学的処方物はまた、凍結保護剤(例えば、スクロース、ソルビトールもしくはトレハロース)を含み得る。特定の実施形態において、上記薬学的処方物は、保存剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロロヘキシジン、フェノール、m−クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、o−クレゾール、p−クレゾール、クロロクレゾール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸、およびこれらの種々の混合物)を含む。他の実施形態において、上記薬学的処方物は、増量剤(例えば、グリシン)を含む。さらに他の実施形態において、上記薬学的処方物は、界面活性剤(例えば、ポリソルベート−20、ポリソルベート−40、ポリソルベート−60、ポリソルベート−65、ポリソルベート−80、ポリソルベート−85、ポロキサマー−188、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリラウレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタントリオレエート、もしくはこれらの組み合わせ)を含む。上記薬学的処方物はまた、張度調節剤(例えば、上記処方物をヒト血液と実質的に等張性もしくは等浸透圧性にする化合物)を含み得る。例示的な張度調節剤としては、スクロース、ソルビトール、グリシン、メチオニン、マンニトール、デキストロース、イノシトール、塩化ナトリウム、アルギニンおよびアルギニン塩酸塩が挙げられる。他の実施形態において、上記薬学的処方物は、安定化剤(例えば、目的のタンパク質と組み合わされる場合に、凍結乾燥形態もしくは液体形態において上記目的のタンパク質の化学的不安定性および/もしくは物理的不安定性を実質的に妨げるもしくは低下させる分子)をさらに含み得る。例示的安定化剤としては、スクロース、ソルビトール、グリシン、イノシトール、塩化ナトリウム、メチオニン、アルギニン、およびアルギニン塩酸塩が挙げられる。
上記ペプチドもしくはその塩は、さらに誘導体化されて、例えば、ポリエチレングリコールに連結することによって、増強された半減期を提供することができる。上記ペプチドもしくはその塩は、特別な特性を表すために、L−アミノ酸、D−アミノ酸(これらは、インビボでのL−アミノ酸特異的プロテアーゼに耐性である)、D−アミノ酸とL−アミノ酸との組み合わせ、ならびに種々の「デザイナー」アミノ酸(例えば、β−メチルアミノ酸、Cα−メチルアミノ酸、およびNα−メチルアミノ酸など)を含み得る。
上記ペプチドは、上記薬学的組成物において単独の活性薬剤であってもよいし、上記組成物は、糖尿病性潰瘍を処置するために適した1種以上の他の活性薬剤をさらに含んでいてもよい。
上記処方物は、以下の実施例において開示されるように、任意の他の実施形態を含み得る。このような実施形態は、文脈上明確に別段の記載がない限り、本発明の処方物において任意の組み合わせで使用され得る。
糖尿病性潰瘍を有する被験体を処置することにおけるNorLeu3−A(1−7)の安全性および有効性を評価するための、無作為化した、並行群の二重盲検プラセボ比較対照フェーズ2臨床試験
上記研究を、無作為化した、並行群の二重盲検プラセボ比較対照多施設治験として設計した。潰瘍治癒を評価し、上記創傷が慢性的であったことを確実にするための、14日間の最良のケア(best−of−care)の後に、4週間の積極的治療に続いて、8週間の観察および評価を行った。上記研究では、NorLeu3−A(1−7)およびプラセボの2つの濃度の効果を比較し、臨床効力および安全性の両方を評価した。持続する組織完全性を、完全創傷閉鎖後の12週間の追跡期間の間に、すべての被験体に関して評価した。
上記研究を、無作為化した、並行群の二重盲検プラセボ比較対照多施設治験として設計した。潰瘍治癒を評価し、上記創傷が慢性的であったことを確実にするための、14日間の最良のケア(best−of−care)の後に、4週間の積極的治療に続いて、8週間の観察および評価を行った。上記研究では、NorLeu3−A(1−7)およびプラセボの2つの濃度の効果を比較し、臨床効力および安全性の両方を評価した。持続する組織完全性を、完全創傷閉鎖後の12週間の追跡期間の間に、すべての被験体に関して評価した。
被験体を、1:1:1比で、3つの処置群のうちの1つに無作為化した:
群1:NorLeu3−A(1−7)(「DSC127」ともいわれる)なしのプラセボビヒクルコントロール(2% ヒドロキシエチルセルロース(HEC)と0.1% メチルパラベン、0.02% プロピルパラベン)
群2:ビヒクル中0.03% NorLeu3−A(1−7)
群3:ビヒクル中0.01% NorLeu3−A(1−7)。
群1:NorLeu3−A(1−7)(「DSC127」ともいわれる)なしのプラセボビヒクルコントロール(2% ヒドロキシエチルセルロース(HEC)と0.1% メチルパラベン、0.02% プロピルパラベン)
群2:ビヒクル中0.03% NorLeu3−A(1−7)
群3:ビヒクル中0.01% NorLeu3−A(1−7)。
上記4週間の処置期間は、上記創傷部位への処置の毎日の適用を必要とした。各週の第1の適用は、クリニックにおいて行い、その週の残りについては、患者自身が上記処置を施した。
創傷治癒が、処置期間もしくは評価期間の間に起こった場合、最終評価の来訪を行い、その完全性を、4週間後および12週間後に評価した(通常は、上記研究の16週間目および24週間目)。
(包含基準)
以下の患者を、上記研究への参加に適格であるとみなした:
1)スクリーニングのときに少なくとも18歳齢であった、男性もしくは女性の歩行可能な被験体
2)スクリーニング期間の開始のときおよび上記研究への登録の際に、少なくとも1つの慢性の治癒しないWagnerグレード1もしくはグレード2(部分的もしくは完全な厚みの、骨、腱もしくは被膜(capsule)に影響を及ぼさない(腱もしくは被膜に
対し精査)潰瘍であって、感染の徴候も脊髄炎の徴候も有さない潰瘍)の、足中間部もしくは足前部(趾は含むが、踵は除く)の1.0〜6.0cm2の糖尿病性ニューロパチー足底潰瘍を有した。非治癒は、上記スクリーニング期間の間に、処置(オフロード(off−loading)を含むことを除く、非研究処置)に応答した大きさの低下が30%未満の状態が、最短1ヶ月、長くて10ヶ月存在するものと定義される。包含基準を満たす、1つより多い潰瘍が存在する場合、大きい方を研究し、上記プロトコルに従って処置した。プロトコル適合オフロード(per protocol offloading)を使用して、非研究潰瘍を施設の最良の診療に従って処置した。
以下の患者を、上記研究への参加に適格であるとみなした:
1)スクリーニングのときに少なくとも18歳齢であった、男性もしくは女性の歩行可能な被験体
2)スクリーニング期間の開始のときおよび上記研究への登録の際に、少なくとも1つの慢性の治癒しないWagnerグレード1もしくはグレード2(部分的もしくは完全な厚みの、骨、腱もしくは被膜(capsule)に影響を及ぼさない(腱もしくは被膜に
対し精査)潰瘍であって、感染の徴候も脊髄炎の徴候も有さない潰瘍)の、足中間部もしくは足前部(趾は含むが、踵は除く)の1.0〜6.0cm2の糖尿病性ニューロパチー足底潰瘍を有した。非治癒は、上記スクリーニング期間の間に、処置(オフロード(off−loading)を含むことを除く、非研究処置)に応答した大きさの低下が30%未満の状態が、最短1ヶ月、長くて10ヶ月存在するものと定義される。包含基準を満たす、1つより多い潰瘍が存在する場合、大きい方を研究し、上記プロトコルに従って処置した。プロトコル適合オフロード(per protocol offloading)を使用して、非研究潰瘍を施設の最良の診療に従って処置した。
3)神経虚血(neuroischemic)に関しては、0.7より大きいか、もしくはニューロパチーDFUに関して0.8より大きい足関節上腕血圧比(Ankle Brachial Index)(ABI)を有する
4)治癒能力を保証するための、40mmHgより大きい組織酸素圧(TcPO2)もしくは50mmHgより大きい母趾収縮期血圧を有する
5)研究登録の3ヶ月内に得られる糖化ヘモグロビン(HbA1c)12%以下および血清クレアチニンレベル3mg/dL以下によって確認されるように、代謝制御下のI型糖尿病もしくはII型糖尿病を有する
6)Semmes−Weinsteinフィラメントを使用して足部のニューロパシーのベースラインレベルを評価する。患者が、上記研究足部に以下の7部位(28)のうちの少なくとも5部位に適用された#5.07 モノフィラメントを感じることができない場合に、患者を、防御知覚(LOPS)の喪失に十分な部位特異的ニューロパシーを有するとみなした:
○足底から趾および中足骨1、3および5まで(3部位)
○足底から足中間部の中央および側方(2部位)
○足底踵(1部位)
○背側遠位の第1の関腔(interspace)(1部位)
7)妊娠している可能性のある女性被験体は、研究治療の開始時点に、妊娠テストで陰性を有さなければならない
8)妊娠している可能性のある女性被験体は、研究参加の処置および評価期間の間に、医学的に受容可能なバースコントロール法(例えば、Essure(登録商標))、ホルモン的避妊法(経口避妊薬、埋め込み型デバイスもしくは皮膚パッチ)、子宮内デバイス、卵管結紮術もしくは二重バリア(double barrier))を使用する意思がなければならない
9)研究手順を理解しかつこれに従い、上記研究への登録もしくは研究手順の開始の前に、書面にされたインフォームド・コンセントを提出する能力および自発性。
4)治癒能力を保証するための、40mmHgより大きい組織酸素圧(TcPO2)もしくは50mmHgより大きい母趾収縮期血圧を有する
5)研究登録の3ヶ月内に得られる糖化ヘモグロビン(HbA1c)12%以下および血清クレアチニンレベル3mg/dL以下によって確認されるように、代謝制御下のI型糖尿病もしくはII型糖尿病を有する
6)Semmes−Weinsteinフィラメントを使用して足部のニューロパシーのベースラインレベルを評価する。患者が、上記研究足部に以下の7部位(28)のうちの少なくとも5部位に適用された#5.07 モノフィラメントを感じることができない場合に、患者を、防御知覚(LOPS)の喪失に十分な部位特異的ニューロパシーを有するとみなした:
○足底から趾および中足骨1、3および5まで(3部位)
○足底から足中間部の中央および側方(2部位)
○足底踵(1部位)
○背側遠位の第1の関腔(interspace)(1部位)
7)妊娠している可能性のある女性被験体は、研究治療の開始時点に、妊娠テストで陰性を有さなければならない
8)妊娠している可能性のある女性被験体は、研究参加の処置および評価期間の間に、医学的に受容可能なバースコントロール法(例えば、Essure(登録商標))、ホルモン的避妊法(経口避妊薬、埋め込み型デバイスもしくは皮膚パッチ)、子宮内デバイス、卵管結紮術もしくは二重バリア(double barrier))を使用する意思がなければならない
9)研究手順を理解しかつこれに従い、上記研究への登録もしくは研究手順の開始の前に、書面にされたインフォームド・コンセントを提出する能力および自発性。
(排除基準)
被験体が以下の基準のうちのいずれかを満たした場合、彼もしくは彼女を、上記研究から排除した:
1)上記研究医薬成分のうちのいずれかに対する既知の過敏症を有する
2)研究への登録の30日間以内に任意の調査中の薬剤への曝露
3)妊娠中もしくは授乳中の女性
4)研究参加の処置および評価期間の間に、医学的に受容可能なバースコントロール法(例えば、Essure(登録商標)、ホルモン的避妊法(経口避妊薬、埋め込み型デバイスもしくは皮膚パッチ)、子宮内デバイス、卵管結紮術もしくは二重バリアを使用する意思がない女性
5)任意の種類の活動的な悪性疾患。過去に悪性疾患を有したことがあり、処置され、現在では疾患のない被験体は、研究登録に関して考慮され得る。
被験体が以下の基準のうちのいずれかを満たした場合、彼もしくは彼女を、上記研究から排除した:
1)上記研究医薬成分のうちのいずれかに対する既知の過敏症を有する
2)研究への登録の30日間以内に任意の調査中の薬剤への曝露
3)妊娠中もしくは授乳中の女性
4)研究参加の処置および評価期間の間に、医学的に受容可能なバースコントロール法(例えば、Essure(登録商標)、ホルモン的避妊法(経口避妊薬、埋め込み型デバイスもしくは皮膚パッチ)、子宮内デバイス、卵管結紮術もしくは二重バリアを使用する意思がない女性
5)任意の種類の活動的な悪性疾患。過去に悪性疾患を有したことがあり、処置され、現在では疾患のない被験体は、研究登録に関して考慮され得る。
6)慢性腎不全(スクリーニングの間の血清クレアチニンは、研究登録の3ヶ月以内に
得られた3.0g/dLより大きい)
7)正常の2倍より高いトランスアミナーゼレベルによって実証される慢性化肝不全
8)Receiving 血液透析もしくは長期間の外来腹膜透析(CAPD)治療を受けている
9)少なくとも15分間の間隔を空けて3回連続して読み取ったときに、収縮期160mmHgおよび/もしくは拡張期90mmHgを超える、安静時血圧(スクリーニング期間の初回の来訪時のもの)
10)研究中の潰瘍を有する足部への、事前の放射線療法
11)コルチコステロイド(過去8週間以内)、免疫抑制剤(過去8週間以内)を現在使用している
12)HIV陽性であることが既知
13)0.7を超えるABI、または44Cに設定した電極で足前部を測定して、母趾収縮期血圧<40mmHgもしくは背臥位においてTcPO2<40mmHgおよび坐位で<40mmHgによって診断されるような、潰瘍の病因が主に虚血であった患者
14)鎌状赤血球貧血、レイノー病もしくは他の末梢血管疾患
15)現在の薬物乱用歴
16)過去30日間に、増殖因子および皮膚等価物(RegranexTM、ApligraftTM、もしくはDermagraftTM)を含むように、生物製剤(biologic agent)を受けた被験体
17)少なくとも3週間間隔を空けて2回の別個の機会に決定された、研究登録の3ヶ月以内に得られた糖化ヘモグロビン(HbA1c)>12%、もしくは血清クレアチニンレベル>3g/dLとして明らかにされた、抑制されない(uncontrolled)糖尿病を有する被験体
18)臨床的に感染していることが決定される潰瘍を有し、創傷治癒に影響を与えることが公知である局所抗菌剤もしくは薬剤を必要とするか、または何らかの理由で7日間より長く全身的に抗生物質を摂取していた、被験体
19)Wagnerグレード3以上のDFU、深部膿瘍、または関節もしくは腱の感染症、または壊疽もしくは骨髄炎を有する被験体
20)QT/QTc間隔の顕著なベースライン延長(例えば、QTc間隔>450ミリ秒(ms)を反復して示す)を伴うEKG。
得られた3.0g/dLより大きい)
7)正常の2倍より高いトランスアミナーゼレベルによって実証される慢性化肝不全
8)Receiving 血液透析もしくは長期間の外来腹膜透析(CAPD)治療を受けている
9)少なくとも15分間の間隔を空けて3回連続して読み取ったときに、収縮期160mmHgおよび/もしくは拡張期90mmHgを超える、安静時血圧(スクリーニング期間の初回の来訪時のもの)
10)研究中の潰瘍を有する足部への、事前の放射線療法
11)コルチコステロイド(過去8週間以内)、免疫抑制剤(過去8週間以内)を現在使用している
12)HIV陽性であることが既知
13)0.7を超えるABI、または44Cに設定した電極で足前部を測定して、母趾収縮期血圧<40mmHgもしくは背臥位においてTcPO2<40mmHgおよび坐位で<40mmHgによって診断されるような、潰瘍の病因が主に虚血であった患者
14)鎌状赤血球貧血、レイノー病もしくは他の末梢血管疾患
15)現在の薬物乱用歴
16)過去30日間に、増殖因子および皮膚等価物(RegranexTM、ApligraftTM、もしくはDermagraftTM)を含むように、生物製剤(biologic agent)を受けた被験体
17)少なくとも3週間間隔を空けて2回の別個の機会に決定された、研究登録の3ヶ月以内に得られた糖化ヘモグロビン(HbA1c)>12%、もしくは血清クレアチニンレベル>3g/dLとして明らかにされた、抑制されない(uncontrolled)糖尿病を有する被験体
18)臨床的に感染していることが決定される潰瘍を有し、創傷治癒に影響を与えることが公知である局所抗菌剤もしくは薬剤を必要とするか、または何らかの理由で7日間より長く全身的に抗生物質を摂取していた、被験体
19)Wagnerグレード3以上のDFU、深部膿瘍、または関節もしくは腱の感染症、または壊疽もしくは骨髄炎を有する被験体
20)QT/QTc間隔の顕著なベースライン延長(例えば、QTc間隔>450ミリ秒(ms)を反復して示す)を伴うEKG。
合計80名の被験体を、上記研究に登録した;27名を、0.03%用量のNorLeu3−A(1−7)に無作為化し、25名を、プラセボへと無作為化し、28名を、0.01%用量へと無作為化した。すべての被験体にまた、最良の標準医療を受けさせた。この治療は、デブリドマン、創傷洗浄、密封包帯の適用および標準化適性オフロード(standardized proper off−loading)を含んだ。
(結果)
糖尿病性足部潰瘍を有する患者におけるNorLeu3−A(1−7)でのフェーズ2臨床試験の近年の結果から、研究潰瘍の割合は、ドレナージなしで100%上皮化したこと、ならびに第2のエンドポイントの全てによって定義される場合に12週間までに治癒することが示された。上記二重盲検のプラセボ比較対照他施設臨床試験は、80名の被験体を無作為化して、最良の標準医療(デブリドマンを含んだ)に加えて、2つの用量のNorLeu3−A(1−7)(0.03%および0.01%)もしくはビヒクルプラセボ(0.1% メチルパラベンおよび0.02% プロピルパラベンを含むリン酸緩衝剤中、2% ヒドロキシエチルセルロース)コントロールのうちの1つを受けた。上記薬物は十分許容され、NorLeu3−A(1−7)処置に関連した顕著な有害事象はなかった。
糖尿病性足部潰瘍を有する患者におけるNorLeu3−A(1−7)でのフェーズ2臨床試験の近年の結果から、研究潰瘍の割合は、ドレナージなしで100%上皮化したこと、ならびに第2のエンドポイントの全てによって定義される場合に12週間までに治癒することが示された。上記二重盲検のプラセボ比較対照他施設臨床試験は、80名の被験体を無作為化して、最良の標準医療(デブリドマンを含んだ)に加えて、2つの用量のNorLeu3−A(1−7)(0.03%および0.01%)もしくはビヒクルプラセボ(0.1% メチルパラベンおよび0.02% プロピルパラベンを含むリン酸緩衝剤中、2% ヒドロキシエチルセルロース)コントロールのうちの1つを受けた。上記薬物は十分許容され、NorLeu3−A(1−7)処置に関連した顕著な有害事象はなかった。
処置企図(ITT)集団(任意の研究医薬を受けており、任意の過去のベースラインデ
ータが利用可能であるすべての被験体)において: 結果から、0.03%(高用量)のNorLeu3−A(1−7)で処置された上記糖尿病性創傷のうちの54%が、プラセボコントロールを受けている患者のうちの33%、および0.01%用量(低用量)のNorLeu3−A(1−7)を受けている患者のうちの30%と比較して、12週間以内に100%閉鎖を達成したことが示される。オッズ比分析に基づくと、NorLeu3−A(1−7) 0.03%で処置された患者は、プラセボ/標準医療で処置された患者と比較して、彼らの創傷が完全に治癒した可能性が2.3倍高かった。
ータが利用可能であるすべての被験体)において: 結果から、0.03%(高用量)のNorLeu3−A(1−7)で処置された上記糖尿病性創傷のうちの54%が、プラセボコントロールを受けている患者のうちの33%、および0.01%用量(低用量)のNorLeu3−A(1−7)を受けている患者のうちの30%と比較して、12週間以内に100%閉鎖を達成したことが示される。オッズ比分析に基づくと、NorLeu3−A(1−7) 0.03%で処置された患者は、プラセボ/標準医療で処置された患者と比較して、彼らの創傷が完全に治癒した可能性が2.3倍高かった。
プロトコル適合(PP)集団(効力に影響を与える大きなプロトコル侵害を有しなかったすべての患者)において: 結果から、0.03%用量のNorLeu3−A(1−7)で処置した上記糖尿病性創傷のうちの65%は、プラセボコントロールを受けた患者のうちの38%、および0.01%用量のNorLeu3−A(1−7)を受けた患者のうちの28%と比較して、12週間以内で100%閉鎖を達成したことが示される。図1〜3を参照のこと。オッズ比分析に基づくと、NorLeu3−A(1−7) 0.03%で処置した患者は、プラセボ/標準医療で処置した患者と比較して、彼らの創傷が完全に治癒した可能性が3.0倍より高かった。
上記高用量のNorLeu3−A(1−7)は、プラセボと比較して、上記ITT集団(21%増大)およびPP集団(27%増大)の両方に関して、上記研究の12週間の継続期間以内での完全な創傷治癒において15パーセンテージ点の改善という上記臨床試験のプライマリーエンドポイント測定目標を十分に超えた。
上記治験は、統計的有意性については提供しなかったが、共分散分析(covariate analysis)を使用して、潰瘍の深さによって評価した場合、コントロールアームと比較して、12週間の処置全体を通じてPP高用量集団の治癒速度において統計的に有意な(p=0.049) 50%改善があった。
NorLeu3−A(1−7)に関する患者の創傷治癒速度は顕著であり、プラセボアームよりも、上記ITT分析は21%増大を示し、上記PP分析は27%増大を示す。
(参考文献)
(参考文献)
(付記)
次に、好ましい実施形態として、上記実施形態から把握できる技術的思想について、記載する。
(項目1)
糖尿病性足部潰瘍を処置するための方法であって、糖尿病性足部潰瘍に罹患しているヒト患者に、該糖尿病性足部潰瘍を処置するのに有効な量の、Nle3 A(1−7)の少な
くとも5個連続したアミノ酸のペプチドを投与する工程を包含する、方法。
(項目2)
前記ペプチドは、Asp−Arg−Nle−Tyr−Ile−His−Pro(配列番号1)を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記ペプチドは、Asp−Arg−Nle−Tyr−Ile−His−Pro(配列番号1)からなる、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記糖尿病性足部潰瘍は、少なくとも一部は、ニューロパシーおよび生じた圧力によって引き起こされるものである、項目1〜3のいずれか1項に記載の方法。
(項目5)
前記糖尿病性足部潰瘍は、1つ以上の胼胝を含む、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
前記糖尿病性足部潰瘍は、慢性潰瘍である、項目1〜5のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
前記慢性足部潰瘍は、いかなる他の処置にも応答したことがない、項目6に記載の方法。(項目8)
前記ペプチドは、局所投与される、項目1〜7のいずれか1項に記載の方法。
(項目9)
前記ペプチドは、前記糖尿病性潰瘍の全領域を覆う連続フィルムを形成する局所処方物として投与される、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記ペプチドは、ヒドロゲル処方物で投与される、項目8または9に記載の方法。
(項目11)
前記ペプチドは、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.03%〜約1%の濃度で投与される、項目1〜10のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
前記ペプチドは、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.5%〜約4%のヒドロキシエチルセルロース(HEC)を含むゲル処方物で投与される、項目8〜11のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
薬学的処方物であって、該薬学的処方物は、
(a)重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.5%〜約4%のHEC;および
(b)Nle3 A(1−7)の少なくとも5個連続したアミノ酸のペプチド;
を含み、
ここで該ペプチドは、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.03%〜約1%の濃度で存在する、
薬学的処方物。
(項目14)
前記ペプチドは、Asp−Arg−Nle−Tyr−Ile−His−Pro(配列番号1)を含む、項目13に記載の薬学的処方物。
(項目15)
前記ペプチドは、Asp−Arg−Nle−Tyr−Ile−His−Pro(配列番号1)からなる、項目13に記載の薬学的処方物。
(項目16)
重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約1%〜約3%のHECを含む、項目13〜15のいずれか1項に記載の薬学的処方物。
(項目17)
重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約2%のHECを含む、項目13〜15のいずれか1項に記載の薬学的処方物。
(項目18)
ヒドロゲル処方物を含む、項目13〜17のいずれか1項に記載の薬学的処方物。
次に、好ましい実施形態として、上記実施形態から把握できる技術的思想について、記載する。
(項目1)
糖尿病性足部潰瘍を処置するための方法であって、糖尿病性足部潰瘍に罹患しているヒト患者に、該糖尿病性足部潰瘍を処置するのに有効な量の、Nle3 A(1−7)の少な
くとも5個連続したアミノ酸のペプチドを投与する工程を包含する、方法。
(項目2)
前記ペプチドは、Asp−Arg−Nle−Tyr−Ile−His−Pro(配列番号1)を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記ペプチドは、Asp−Arg−Nle−Tyr−Ile−His−Pro(配列番号1)からなる、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記糖尿病性足部潰瘍は、少なくとも一部は、ニューロパシーおよび生じた圧力によって引き起こされるものである、項目1〜3のいずれか1項に記載の方法。
(項目5)
前記糖尿病性足部潰瘍は、1つ以上の胼胝を含む、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
前記糖尿病性足部潰瘍は、慢性潰瘍である、項目1〜5のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
前記慢性足部潰瘍は、いかなる他の処置にも応答したことがない、項目6に記載の方法。(項目8)
前記ペプチドは、局所投与される、項目1〜7のいずれか1項に記載の方法。
(項目9)
前記ペプチドは、前記糖尿病性潰瘍の全領域を覆う連続フィルムを形成する局所処方物として投与される、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記ペプチドは、ヒドロゲル処方物で投与される、項目8または9に記載の方法。
(項目11)
前記ペプチドは、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.03%〜約1%の濃度で投与される、項目1〜10のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
前記ペプチドは、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.5%〜約4%のヒドロキシエチルセルロース(HEC)を含むゲル処方物で投与される、項目8〜11のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
薬学的処方物であって、該薬学的処方物は、
(a)重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.5%〜約4%のHEC;および
(b)Nle3 A(1−7)の少なくとも5個連続したアミノ酸のペプチド;
を含み、
ここで該ペプチドは、重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約0.03%〜約1%の濃度で存在する、
薬学的処方物。
(項目14)
前記ペプチドは、Asp−Arg−Nle−Tyr−Ile−His−Pro(配列番号1)を含む、項目13に記載の薬学的処方物。
(項目15)
前記ペプチドは、Asp−Arg−Nle−Tyr−Ile−His−Pro(配列番号1)からなる、項目13に記載の薬学的処方物。
(項目16)
重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約1%〜約3%のHECを含む、項目13〜15のいずれか1項に記載の薬学的処方物。
(項目17)
重量(mg)/容積(ml)ベースで、もしくは重量/重量(mg)ベースで、約2%のHECを含む、項目13〜15のいずれか1項に記載の薬学的処方物。
(項目18)
ヒドロゲル処方物を含む、項目13〜17のいずれか1項に記載の薬学的処方物。
Claims (1)
- 糖尿病性足部潰瘍を処置するための方法であって、糖尿病性足部潰瘍に罹患しているヒト患者に、該糖尿病性足部潰瘍を処置するのに有効な量の、Nle3 A(1−7)の少なくとも5個連続したアミノ酸のペプチドを投与する工程を包含する、方法。
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