JPS6260370B2 - - Google Patents
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Description
本発明はインターフエロンを安定に配合した組
成物に関する。 インターフエロンは、ウイルスや二本鎖RNA
などの刺激によつて動物細胞から産生されるウイ
ルス増殖抑制作用を有するある種の蛋白質であ
り、その作用は動物種特異性を有することが知ら
れている。 近年、ヒト細胞由来およびヒトインターフエロ
ン遺伝子を組み込んだ微生物由来のインターフエ
ロンがヒトの各種疾病に対して治療効果を示すこ
とがしだいに明らかにされ、その臨床的応用が試
みられるようになつている。 かかるインターフエロンの治療効果から、イン
ターフエロンは医薬品、医薬部外品、化粧品を包
含する種々の組成物に配合する薬効剤として利用
できるものと期待される。しかし、インターフエ
ロンはきわめて不安定な物質であり、ことに、臨
床的に適用できる程度に精製されたものは温度
（高温）や物理的加圧によつてその活性が著しく
減少し、容易に失効する。したがつて、インター
フエロンの組成物中における安定化を図らないか
ぎり、その配合効果は期待できない。 そこで、本発明者らはヒト由来のインターフエ
ロンを安定に配合した組成物を得るべく鋭意研究
をつづけた結果、意外にも、ある種の糖アルコー
ルを共存させると、組成物中でのインターフエロ
ンの安定性が著しく向上することを見出し、本発
明を完成するにいたつた。 すなわち、本発明は、有効成分としてヒト由来
のインターフエロンを含み、その安定化剤として
３価以上の糖アルコールを配合してなるインター
フエロンを安定に配合した組成物を提供するもの
である。本発明によれば、インターフエロンを口
腔内適用、皮膚外用、直腸、膣または尿道内投
与、眼、耳または鼻内投与用などの種々の剤形の
組成物に配合しても、その活性が長期にわたつて
安定に保持される。 かくして、本発明の組成物に配合するインター
フエロンはヒト由来のものであればいずれでもよ
く、例えば、ヒト白血球や正常二倍体細胞由来あ
るいは組換えDNA技法を用いてヒトインターフ
エロン遺伝子を組み込んだ微生物由来のものが用
いられる。その配合量は特に限定するものではな
く、実際の剤形等に応じて適宜選択できるが、効
果上の観点から、一般に、１×105国際単位／mg
蛋白以上の力価を有するインターフエロンを組成
物100ｇ当り、１×104国際単位以上となるような
割合で配合することが好ましい。 安定化剤として用いる３価以上の糖アルコール
としては、グリセリン、エリスリトール、アラビ
トール、キシリトール、ソルビトール、マンニト
ールなどが挙げられ、これらは単独でも、２種以
上を併用してもよく、インターフエロンの安定化
効果の観点から、その配合量は糖アルコールとし
て組成物全量に基いて15％（重量％、以下同じ）
以上、好ましくは、35％以上とすることが望まし
い。 本発明の組成物は、前記のごとく、パスタ、練
歯磨、含嗽剤のごとき口腔内適用の剤形、ゲル、
軟膏のごとき皮膚外用の剤形、ゲル、坐剤のごと
き直腸、膣または尿道内投与用の剤形、液剤、ゲ
ル、軟膏、スプレー剤のごとき眼、耳または鼻内
投与用の剤形など、種々の剤形とすることができ
る。これらは通常の製剤化技術に従つて製造する
ことができ、製剤化の最終工程においてインター
フエロンを添加すればよい。他の配合成分はイン
ターフエロンの安定性に影響を及ぼさないかぎ
り、特に限定するものではなく、通常、この種の
製剤に使用されるものいずれでもよい。また、３
価以上の糖アルコールと共に、イズロン酸、ガラ
クツロン酸、グルクロン酸、グルロン酸、マンヌ
ロン酸、ケトグルコン酸、ケトガラクトン酸、ケ
トグロン酸、アスコルビン酸のような酸性糖およ
びその塩、クエン酸塩緩衝剤、コハク酸塩緩衝
剤、酒石酸塩緩衝剤、フマル酸塩緩衝剤、グルコ
ン酸塩緩衝剤、シユウ酸塩緩衝剤、乳酸塩緩衝
剤、酢酸塩緩衝剤のような有機酸緩衝剤、チオク
ト酸、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−アセチルホ
モシステイン、グルタチオン、チオジグリコー
ル、チオエタノールアミン、モノチオグリセロー
ル、ジチオトレイトール、炭素数１〜７のチオア
ルカン酸のようなスルフヒドリル基選択性の温和
な含硫還元剤およびヒト血清アルブミンからなる
群から選ばれる１種または２種以上の物質を配合
するとインターフエロンの安定性がさらに向上す
るので、これらを適宜配合してもよい。 つぎに実験例および実施例を挙げて本発明をさ
らに詳しく説明する。なお、これらの実験例およ
び実施例において用いたインターフエロンは、ヒ
ト包皮由来の線維芽細胞から得られたものであ
り、その活性の測定は、シンドビスウイルス
（Sindbisvirus）およびヒト羊膜由来の株化細胞
（FL細胞）を用い、細胞変性効果（CPE）法によ
り測定した（Havell.E.A.and Vilcek、Ｊ
（1972）、Antimicrob.Agents Chemother、２、
476；Oie、H.K.（1977）、Texas Rep.Biol.Med.
、35 154）。また、インターフエロン力価は同時
に測定した標準インターフエロンの活性と比較し
て国際単位（以下、IUと略す）に換算した。 実験例 １ インターフエロン凍結乾燥品１×106IUを生理
食塩水１mlで復元し、さらに生理食塩水で稀釈し
て１×105IU／mlの濃度のインターフエロン溶液
を調製した。この溶液0.1mlを、種々の糖アルコ
ールを含有する生理食塩水溶液0.9mlと混合し、
45℃で24時間放置した。24時間後、各混合液のイ
ンターフエロン活性を測定し、初期活性（１×
104IU／ml）を100％としてインターフエロン活
性調存率を算出した。 第１表に、用いた糖アルコールの種類および濃
度と活性残存率の関係を示す。
成物に関する。 インターフエロンは、ウイルスや二本鎖RNA
などの刺激によつて動物細胞から産生されるウイ
ルス増殖抑制作用を有するある種の蛋白質であ
り、その作用は動物種特異性を有することが知ら
れている。 近年、ヒト細胞由来およびヒトインターフエロ
ン遺伝子を組み込んだ微生物由来のインターフエ
ロンがヒトの各種疾病に対して治療効果を示すこ
とがしだいに明らかにされ、その臨床的応用が試
みられるようになつている。 かかるインターフエロンの治療効果から、イン
ターフエロンは医薬品、医薬部外品、化粧品を包
含する種々の組成物に配合する薬効剤として利用
できるものと期待される。しかし、インターフエ
ロンはきわめて不安定な物質であり、ことに、臨
床的に適用できる程度に精製されたものは温度
（高温）や物理的加圧によつてその活性が著しく
減少し、容易に失効する。したがつて、インター
フエロンの組成物中における安定化を図らないか
ぎり、その配合効果は期待できない。 そこで、本発明者らはヒト由来のインターフエ
ロンを安定に配合した組成物を得るべく鋭意研究
をつづけた結果、意外にも、ある種の糖アルコー
ルを共存させると、組成物中でのインターフエロ
ンの安定性が著しく向上することを見出し、本発
明を完成するにいたつた。 すなわち、本発明は、有効成分としてヒト由来
のインターフエロンを含み、その安定化剤として
３価以上の糖アルコールを配合してなるインター
フエロンを安定に配合した組成物を提供するもの
である。本発明によれば、インターフエロンを口
腔内適用、皮膚外用、直腸、膣または尿道内投
与、眼、耳または鼻内投与用などの種々の剤形の
組成物に配合しても、その活性が長期にわたつて
安定に保持される。 かくして、本発明の組成物に配合するインター
フエロンはヒト由来のものであればいずれでもよ
く、例えば、ヒト白血球や正常二倍体細胞由来あ
るいは組換えDNA技法を用いてヒトインターフ
エロン遺伝子を組み込んだ微生物由来のものが用
いられる。その配合量は特に限定するものではな
く、実際の剤形等に応じて適宜選択できるが、効
果上の観点から、一般に、１×105国際単位／mg
蛋白以上の力価を有するインターフエロンを組成
物100ｇ当り、１×104国際単位以上となるような
割合で配合することが好ましい。 安定化剤として用いる３価以上の糖アルコール
としては、グリセリン、エリスリトール、アラビ
トール、キシリトール、ソルビトール、マンニト
ールなどが挙げられ、これらは単独でも、２種以
上を併用してもよく、インターフエロンの安定化
効果の観点から、その配合量は糖アルコールとし
て組成物全量に基いて15％（重量％、以下同じ）
以上、好ましくは、35％以上とすることが望まし
い。 本発明の組成物は、前記のごとく、パスタ、練
歯磨、含嗽剤のごとき口腔内適用の剤形、ゲル、
軟膏のごとき皮膚外用の剤形、ゲル、坐剤のごと
き直腸、膣または尿道内投与用の剤形、液剤、ゲ
ル、軟膏、スプレー剤のごとき眼、耳または鼻内
投与用の剤形など、種々の剤形とすることができ
る。これらは通常の製剤化技術に従つて製造する
ことができ、製剤化の最終工程においてインター
フエロンを添加すればよい。他の配合成分はイン
ターフエロンの安定性に影響を及ぼさないかぎ
り、特に限定するものではなく、通常、この種の
製剤に使用されるものいずれでもよい。また、３
価以上の糖アルコールと共に、イズロン酸、ガラ
クツロン酸、グルクロン酸、グルロン酸、マンヌ
ロン酸、ケトグルコン酸、ケトガラクトン酸、ケ
トグロン酸、アスコルビン酸のような酸性糖およ
びその塩、クエン酸塩緩衝剤、コハク酸塩緩衝
剤、酒石酸塩緩衝剤、フマル酸塩緩衝剤、グルコ
ン酸塩緩衝剤、シユウ酸塩緩衝剤、乳酸塩緩衝
剤、酢酸塩緩衝剤のような有機酸緩衝剤、チオク
ト酸、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−アセチルホ
モシステイン、グルタチオン、チオジグリコー
ル、チオエタノールアミン、モノチオグリセロー
ル、ジチオトレイトール、炭素数１〜７のチオア
ルカン酸のようなスルフヒドリル基選択性の温和
な含硫還元剤およびヒト血清アルブミンからなる
群から選ばれる１種または２種以上の物質を配合
するとインターフエロンの安定性がさらに向上す
るので、これらを適宜配合してもよい。 つぎに実験例および実施例を挙げて本発明をさ
らに詳しく説明する。なお、これらの実験例およ
び実施例において用いたインターフエロンは、ヒ
ト包皮由来の線維芽細胞から得られたものであ
り、その活性の測定は、シンドビスウイルス
（Sindbisvirus）およびヒト羊膜由来の株化細胞
（FL細胞）を用い、細胞変性効果（CPE）法によ
り測定した（Havell.E.A.and Vilcek、Ｊ
（1972）、Antimicrob.Agents Chemother、２、
476；Oie、H.K.（1977）、Texas Rep.Biol.Med.
、35 154）。また、インターフエロン力価は同時
に測定した標準インターフエロンの活性と比較し
て国際単位（以下、IUと略す）に換算した。 実験例 １ インターフエロン凍結乾燥品１×106IUを生理
食塩水１mlで復元し、さらに生理食塩水で稀釈し
て１×105IU／mlの濃度のインターフエロン溶液
を調製した。この溶液0.1mlを、種々の糖アルコ
ールを含有する生理食塩水溶液0.9mlと混合し、
45℃で24時間放置した。24時間後、各混合液のイ
ンターフエロン活性を測定し、初期活性（１×
104IU／ml）を100％としてインターフエロン活
性調存率を算出した。 第１表に、用いた糖アルコールの種類および濃
度と活性残存率の関係を示す。
【表】
実験例 ２
実験例１と同様にして、37℃、１ケ月放置およ
び４℃で６ケ月放置を行なつた。その結果を第２
表に示す。
び４℃で６ケ月放置を行なつた。その結果を第２
表に示す。
【表】
第１表および第２表の結果から明らかなごと
く、糖アルコールはいずれもインターフエロン安
定化効果を有し、特に、グリセリン、キシリトー
ル、エリスリトールがすぐれた効果を示してい
る。 実施例 １ つぎの処方により、常法に従つてパスタを調製
した。 パスタ処方 成 分 ％ セタノール 2.0 グリセリルモノステアレート 9.27 ツイーン80 2.0 ヒドロキシエチルセルロース 5.5 サツカリン 0.09 糖アルコール（第３表に示す） 40 精製水 残部 各成分を混合し、インターフエロンを１×
107IU／100ｇパスタの割合で添加し、よく混合
して、インターフエロン配合パスタを得た。 得られたパスタを37℃、１ケ月および４℃で６
ケ月保存後、そのインターフエロン活性を測定
し、製造直後の活性を100％としてインターフエ
ロンの活性残存率を算出した。結果を第３表に示
す。
く、糖アルコールはいずれもインターフエロン安
定化効果を有し、特に、グリセリン、キシリトー
ル、エリスリトールがすぐれた効果を示してい
る。 実施例 １ つぎの処方により、常法に従つてパスタを調製
した。 パスタ処方 成 分 ％ セタノール 2.0 グリセリルモノステアレート 9.27 ツイーン80 2.0 ヒドロキシエチルセルロース 5.5 サツカリン 0.09 糖アルコール（第３表に示す） 40 精製水 残部 各成分を混合し、インターフエロンを１×
107IU／100ｇパスタの割合で添加し、よく混合
して、インターフエロン配合パスタを得た。 得られたパスタを37℃、１ケ月および４℃で６
ケ月保存後、そのインターフエロン活性を測定
し、製造直後の活性を100％としてインターフエ
ロンの活性残存率を算出した。結果を第３表に示
す。
【表】
実施例 ２
第４表に示す処方により、常法に従つて練歯磨
を調製した。各成分を混合後、最後にインターフ
エロンを１×105IU／100ｇ練歯磨の割合で添加
し、よく混合して、インターフエロン配合練歯磨
を得た。 これを実施例１のパスタにおけると同様に、37
℃、１ケ月および４℃、６ケ月保存後、そのイン
ターフエロンの活性残存率を算出した。結果を第
４表に示す。
を調製した。各成分を混合後、最後にインターフ
エロンを１×105IU／100ｇ練歯磨の割合で添加
し、よく混合して、インターフエロン配合練歯磨
を得た。 これを実施例１のパスタにおけると同様に、37
℃、１ケ月および４℃、６ケ月保存後、そのイン
ターフエロンの活性残存率を算出した。結果を第
４表に示す。
【表】
実施例 ３
つぎの処方により、常法に従つて皮膚外用のゲ
ル剤を調製した。 ゲル剤処方 成 分 ％ 糖アルコール（第５表に示す） 45 ツイーン80 0.2 カーボポール940 ２ 精製水 残部 各成分を混合し、最後にインターフエロンを１
×107IU／100ｇゲルの割合で添加し、混合し、
インターフエロン配合皮膚外用ゲル剤を得た。 これを実施例１のパスタにおけると同様に、37
℃、１ケ月および４℃、６ケ月保存後、そのイン
ターフエロンの活性残存率を算出した。結果を第
５表に示す。
ル剤を調製した。 ゲル剤処方 成 分 ％ 糖アルコール（第５表に示す） 45 ツイーン80 0.2 カーボポール940 ２ 精製水 残部 各成分を混合し、最後にインターフエロンを１
×107IU／100ｇゲルの割合で添加し、混合し、
インターフエロン配合皮膚外用ゲル剤を得た。 これを実施例１のパスタにおけると同様に、37
℃、１ケ月および４℃、６ケ月保存後、そのイン
ターフエロンの活性残存率を算出した。結果を第
５表に示す。
【表】
実施例 ４
つぎの処方により、常法に従つて皮膚外用のゲ
ル剤を調製した。 ゲル剤処方 成 分 ％ エリスリトール 45 カーボポール940 ２ 精製水 残部 各成分を混合し、最後に、インターフエロンを
１×106IU／100ｇの割合で添加、混合し、イン
ターフエロン配合皮膚外用ゲル剤を得た。このゲ
ル剤を37℃で１ケ月および４℃で６ケ月保存した
場合のインターフエロンの活性残存率は、各々、
30％および45％であつた。なお、対照として、エ
リスリトールを精製水に代えて得られたゲル剤を
同様に保存試験した場合の活性残存率は、各々、
０％および１％であつた。
ル剤を調製した。 ゲル剤処方 成 分 ％ エリスリトール 45 カーボポール940 ２ 精製水 残部 各成分を混合し、最後に、インターフエロンを
１×106IU／100ｇの割合で添加、混合し、イン
ターフエロン配合皮膚外用ゲル剤を得た。このゲ
ル剤を37℃で１ケ月および４℃で６ケ月保存した
場合のインターフエロンの活性残存率は、各々、
30％および45％であつた。なお、対照として、エ
リスリトールを精製水に代えて得られたゲル剤を
同様に保存試験した場合の活性残存率は、各々、
０％および１％であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 有効成分としてインターフエロンを含み、そ
の安定化剤として３価以上の糖アルコールを配合
したことを特徴とするインターフエロンを安定に
配合した組成物。 ２ 該糖アルコールが、グリセリン、エリスリト
ール、アラビトール、キシリトール、ソルビトー
ルおよびマンニトールからなる群から選ばれる１
種または２種以上の糖アルコールである前記第１
項の組成物。 ３ 糖アルコールを組成物全量に基いて15重量％
以上配合した前記第１項の組成物。 ４ さらに安定化剤として、酸性糖、有機酸緩衝
剤、スルフヒドリル基選択性の温和な含硫還元剤
およびヒト血清アルブミンからなる群から選ばれ
る１種または２種以上の物質を配合した前記第１
項〜第３項いずれか１つの組成物。 ５ 口腔内適用の剤形である前記第１項〜第４項
いずれか１つの組成物。 ６ 皮膚外用剤の剤形である前記第１項〜第４項
いずれか１つの組成物。 ７ 直腸内投与用の剤形である前記第１項〜第４
項いずれか１つの組成物。 ８ 膣内投与用の剤形である前記第１項〜第４項
いずれか１つの組成物。 ９ 尿道内投与用の剤形である前記第１項〜第４
項いずれか１つの組成物。 １０ 眼投与用の剤形である前記第１項〜第４項
いずれか１つの組成物。 １１ 耳投与用の剤形である前記第１項〜第４項
いずれか１つの組成物。 １２ 鼻投与用の剤形である前記第１項〜第４項
いずれか１つの組成物。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19125081A JPS5892619A (ja) | 1981-11-28 | 1981-11-28 | インタ−フエロンを安定に配合した組成物 |
| EP82306319A EP0080879B1 (en) | 1981-11-28 | 1982-11-26 | Pharmaceutical composition containing interferon in stable state |
| DE8282306319T DE3273597D1 (en) | 1981-11-28 | 1982-11-26 | Pharmaceutical composition containing interferon in stable state |
| US06/568,033 US4675184A (en) | 1981-11-28 | 1984-01-04 | Pharmaceutical composition containing interferon in stable state |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19125081A JPS5892619A (ja) | 1981-11-28 | 1981-11-28 | インタ−フエロンを安定に配合した組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5892619A JPS5892619A (ja) | 1983-06-02 |
| JPS6260370B2 true JPS6260370B2 (ja) | 1987-12-16 |
Family
ID=16271398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19125081A Granted JPS5892619A (ja) | 1981-11-28 | 1981-11-28 | インタ−フエロンを安定に配合した組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5892619A (ja) |
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| JPH04115687U (ja) * | 1991-03-27 | 1992-10-14 | 大日本印刷株式会社 | メールフオーム |
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- 1981-11-28 JP JP19125081A patent/JPS5892619A/ja active Granted
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| Publication number | Publication date |
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| JPS5892619A (ja) | 1983-06-02 |
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