JPS58167520A - インタ−フエロン安定配合製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はインターフェロン安定配合製剤に関する。

インターフェロンは、ウィルスや二本鎖ＲＮＡなどの刺
激によって動物細胞から産生されるウィルス増殖抑制作
用を有するある種の蛋白質であυ、その作用は動物種特
異性を有することが知られている。

近年、ヒト細胞や、ヒトインターフェロン遺伝子を組み
込んだ微生物由来のインターフェロンがヒトの各種疾病
に対して治療効果を示すことがしだいに明らかにされ、
その臨床的応用が試みられるようになっている。

かかるインターフェロンの治療効果から、インターフェ
ロンは医薬品、医薬部外品、化粧品を包含する種々の製
剤に配合する薬効剤として利用できるものと期待される
。しかし、インターフェロンはきわめて不安定な物質で
あり、ことに、臨圧的に適用できる程度に精製されたも
のは温度（高ｈ 温）や物理的加圧によってその活性が著しく減少し、容
易に失効する。したがって、インターフェロンの製剤中
における安定化を図らないかぎり、その配合効果は期待
できない。

そこで、本発明者らはヒト由来のインターフェロンを安
定に配合した製剤を得るべく鋭意研究をつづけた結果、
意外にも、種々の界面活性剤中、陰イオン性界面活性剤
がインターフェロンの製剤中における安定性を著しく向
上させることを見出し、本発明を完成するにいたった。

すなわち、本発明は、有効成分としてヒト由来のインタ
ーフェロンを含み、その安定化剤として陰イオン性界面
活性剤を配合してなるインターフェロン安定配合製剤を
提供するものである。本発明によれば、インターフェロ
ンを口腔内適用、皮膚外用、直腸、腟または尿道内投与
用、眼、耳または鼻内投与用などの種々の剤形の製剤に
配合しても、その活性が長期にわたって安定に保持され
る。

かくして、本発明の製剤に配合するインターフェロンは
ヒト由来のものであればいずれでもよく、例えば、ヒト
白血球や正常二倍体細胞由来のインターフェロンあるい
は絹換えＤＮＡ技法を用イテヒトインターフェロン遺伝
子を組み込んだ微生物由来のインターフェロンを使用で
きる。その配合量は特に限定するものではなく、実際の
剤形等に応じて適宜選択できるが、効果上の観点から、
一般に、ｌ　Ｘ　１０５国際単位／■蛋白以上の力価を
有するインターフェロンを製剤１００ｇ当り、１×１０
４国際単位以上となるような割合で配合することが好ま
しい。

安定化剤として用いる陰イオン性界面活性剤としては、
アルキル基の炭素数が８〜１８のアルキル硫酸ナトリウ
ム〔例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナ
トリウムなど）、エチレンオキサイドの平均付加モル数
２〜４で、アルキル基の炭素数が８〜１８のポリオキシ
エチレンアルキルエーテル硫酸ナトリウム（例えば、ポ
リオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ポ
リオキシエチレンオレイルエーテル硫酸ナトリウムナト
）、アルキル基の炭素数が８〜１８のアルキルスルホコ
ハク酸エステルナトリウム（例えば、ラウリルスルホコ
ハク酸エステルナトリウム、オレイルスルホコハク酸エ
ステルナトリウムなど）などが挙げられ、これらは単独
でも、２種以上を併用してもよい。インターフェロンの
安定化効果の観点から、陰イオン性界面活性剤の配合量
は製剤全量に基いて０．０（１８％（重量％、以下同じ
）以上、好ましくは、０．０５％以上、通常、０．１〜
１　％程度配合することが望ましい。

前記のごとく、本発明の製剤は、パスタ、練歯磨、含晰
剤のごとき口腔内適用の剤形、ゲル、軟膏のごとき皮膚
外用の剤形、ゲル、半開のごとき直腸、′腟または尿道
内投与の剤形、液剤、ゲル、軟膏、スプレー剤のごとき
眼、耳または鼻内投与用の剤形など、種々の剤形とする
ことができる。

これらは通常の製剤化技術に従って製造することができ
、製剤化の最終工程においてインターフェロンを添加す
ればよい。他の配合成分はインターフェロンの安定性に
影響を及ぼさないかぎり、特に限定するものではなく、
通常、この種の製剤に使用されるものいずれでもよい。

また、陰イオン性界面活性剤と共に、グリセリン、エリ
スリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトー
ル、マンニトールのような３価以上の糖アルコール、イ
ズロン酸、ガラクツロン酸、グルクロン酸、グルロン酸
、マンヌロン酸、ケトクルコン酸、ケトクルコン酸、ケ
トグロン酸、アスコルビン酸のような酸性糖およびその
塩、クエン酸塩緩衝剤、コハク酸塩緩衝剤、酒石酸塩緩
衝剤、フマル酸塩緩衝剤、グルコン酸塩緩衝剤、シュウ
酸塩緩衝剤、乳酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤のような有機
酸緩衝剤、チオクト酸、Ｎ−アセチルシスティン、Ｎ−
アセチルホモシスティン、グルタチオン、チオジグリコ
ール、チオエタノールアミン、モノチオグリセロール、
ジチオトレイトール、炭素数１〜７のチオアルカン酸の
ようなスルフヒドリル基選択性の温和な含硫還元剤およ
びヒト血清アルブミンからなる群から選ばれる１種また
は２種以上の物質を配合するとインターフェロンの安定
性がさらに向上するので、これらを適宜配合してもよい
。

つぎに実験例および実施例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明する。なお、これらの実験例および実施例におい
て用いたインターフェロンは、ヒト包皮由来の線維芽細
胞から得られたものであシその活性の測定は、シンドビ
スウイルス（Ｓ　１ｎｄｂｉ　５ｖｉｒｕｓ）およびヒ
ト羊膜由来の株化細胞（ＦＬ細胞）を用い、細胞変性効
果（ＣＰＥ）法により測定しｆ４　（ｌ１ａｖｅｌｌ、
　Ｅ、Ａ、　ａｎｄ　Ｖｉ１２ｅｋ、　Ｊ、　ｌ　（１
９７２）、　　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ａｇｅｎｔｓ
　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　。

２＋　　４７６　ＨＯｉｅ、　　Ｈ，に、＋　　（１９
７７）、ＴｅｘａｓＲｅｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　
、　３５＊　　１５４　’）。また、インターフェロン
力価は同時に測定し次標準インターフェロンの活性と比
較して国際単位Ｃ以下、ＩＵと略す）に換算した。

実験例１ インターフェロン凍結乾燥品ｌＸｌ０ＩＵを生理食塩水
１　ｍｌで復元し、さらに生理食塩水で稀釈してｌＸｌ
０ＩＵ／胃／の濃度のインターフェロン溶液を調製した
。この溶液０．１　ｗｒｔを、種々の濃度のラウリル硫
酸ナトリウム（陰イオン性界面活性剤）、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル（アトラス社製Ｔｗｅ
ｅｎ　　８０、非イオン性界面活性剤）またはポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油誘導体（日光ケミカル社製二パ
ツコールＨＣＯ−６０、非イオン性界面活性剤）を含有
する水溶液０．９＋＋／と混合し、４５℃で２４時間放
置した。２４時間後、各混合液のインターフェロン活性
を測定し、初期活性（ＩＸＩＯＩＵ／耐）を１００％と
してインターフェロンの活性残存率を算出した。

第１表に、用いた界面活性剤の種類および濃度と活性残
存率の関係を示す。

第１表 実験例２ 種々の陰イオン性界面活性剤を用い、実験例１と同様に
して、４５℃で２４時間放置を行なった。

その結果を第２表に示す 第２表 第１表および第２表の結果から明らかなごとく、陰イオ
ン性界面活性剤はいずれもすぐれたインターフェロン安
定化効果を示すのに対し、非イオン性界面活性剤にはそ
れが見られず、インターフェロン安定化効果が陰イオン
性界面活性剤に特有のものと考えられる。

実施例１ つぎの処方により、常法に従って含囃剤を調製した。

成分　　　　　　　係 陰イオン性界面活性剤（第３表に示す）０．２サツカリ
ン　　　　　　　　　　　　　　０．０２香料　　　　
　　　　　　　　　　　　　　０．０２精製水　　　　
　　　　　　　　　　　　残部各成分を混合し、インタ
ーフェロンｅｌＸ１０６ＩＵ／］ＯＯｇ含噺剤の割合で
添加し、よく混合してインターフェロン配合金囃剤を得
た。

得られた含素剤を３７℃、１ケ月および４℃で６ケ月保
存後、そのインターフェロン活性を測定し、製造直後の
活性を１００％としてインターフェロンの活性残存率を
算出した。結果を第３表に示す。

第３表 実施例２ つぎの処方により、常法に従ってパスタを調製した。

パスタ処方 成分　　　　　　　係 セタノール　　　　　　　　　　　　　　２．０グリセ
リルモノステアレート　　　　　　　９２７ツイーン８
０　　　　　　　　　　　　　　１．８陰イオン性界面
活性剤（第４表に示す）　０．２ヒドロキシエチルセル
ロース　　　　　　５．５サツカリン　　　　　　　　
　　　　　　０．０９グリセリン　　　　　　　　　　
　　１５精製水　　　　　　　　　　　　　　　　残部
各成分を混合し、インターフェロンをＩ　Ｘ　１０７Ｉ
Ｕ／１００ｇパスタの割合で添加し、よく混合してイン
ターフェロン配合パスタを得た。これを実施例１におけ
ると同様に、３７℃、１ケ月および４℃、６ケ月保存後
、そのインターフェロンの活性残存率を算出した。結果
？第４表に示す。

第４表 陰イオン性界面活性剤　　　活性残存率＠）３７℃、１
ケ月　４°Ｃ１６ケ月 ワウリル硫酸ナトリウム　　　９０　　　１００ワウリ
ルスルホコハク酸 ９０　　　１００ ステルナトリウム ポリオキシエチレンラウリ ８６　　　９８ ルエーテル硫酸ナトリウ 対照（陰イオン性界面活 ５　　　１８ 剤に代乏て精製水使用） 実施例３ つぎの処方により、常法に従って皮膚外用ゲル剤を調製
した。

皮膚外用ゲル剤処方 成分　　　　　　　チ 陰イオン性界面活性剤（第５表に示す）０．２グリセリ
ン　　　　　　　　　　　　１５精製水　　　　　　　
　　　　　　　　　残部各成分を混合し、インターフェ
ロンｋ　Ｉ　Ｘ　１０７ＩＵ／１００ｇゲルの割合で添
加、混合してインターフェロン配合皮膚外用ゲル剤を得
た。このゲル剤を３７℃で１ケ月および４℃で６ケ月保
存後、その活性残存率を算出した。結果を第５表に示す
。

第５表 実施例４ 実施例３と同様に、第６表、に示す処方により皮膚外用
ゲル剤を調製し、３７℃で１ケ月および４℃で６ケ月保
存後、その活性残存率を算出した。

結果を第６表に示す。

第６表 実施例５ マクロゴール４００　１００ＰＫ第７表に示す陰イオン
性界面活性剤ｔ　Ｏ”、　２％の割合で混合し、これに
インターフェロンを２×１０１Ｕ／ｇ混合物の割合で添
加し、よく混合した。この混合物をコンテナーに注入、
冷却し、成形して１ｇづつカプセルに充填し、インター
フェロン配合半開を得た。との半割ｆ３７℃で１ケ月お
よび４℃で６ケ月保存後、その活性残存率を算出した。

結果を第７表に示す。

第７表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）有効成分としてインターフェロンを含み、その安
   定化剤として陰イオン性界面活性剤を配合したことを特
   徴とするインターフェロン安定配合製剤。 （２）該陰身オン性界面活性剤が、アルキル硫酸ナトリ
   ウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸ナトリ
   ウムおよびアルキルスルホコハク酸エステルナトリウム
   からなる群から選ばれる１種または２種以上の界面活性
   剤である前記第（］）項の製剤。 （３）陰イオン性界面活性剤を製剤全量に基いて０゜０
   ０８重量％以上以上上た前記第（１）項の製剤。 （４）さらに、安定化剤として、３価以上の糖アルコー
   ル、酸性糖、有機酸緩衝剤、スルフヒドリル基選択性の
   温和な含硫還元剤およびヒト血清アルブミンからなる群
   から選ばれる１種または２種以」−の物質を配合した前
   記第（１）項〜第（３）項いずれか１つの製剤。 （９０腔内適用の剤形である前記第（１）項〜第（４）
   項いずれか１つの製剤。 （６）皮膚外用剤の剤形である前記第（１）項〜第（４
   ）項いずれか１つの製剤。 （７）直腸内投与用の剤形である前記第（υ項〜第（４
   ）項いずれか１つの製剤。 （８）膣内投与用の剤形である前記第（１）項〜第（４
   ）項いずれか１つの製剤。 （９）尿道内投与用の剤形である前記第（１）項〜第（
   ４）項いずれか１つの製剤。 （１０）眠投与用の剤形である前記第（１）項〜第（４
   ）項いずれか１つの製剤。 （１１）耳投与用の剤形である前記第（１）項〜第（４
   ）項いずれか１つの製剤。 （１２）鼻投与用の剤形である前記第（１）項〜第（４
   項いずれ力）１つの製剤。