JP2007326796A - 金コロイドを含有する美白剤およびチロシナーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

【課題】優れた効果を発揮する新規の美白剤およびチロシナーゼ阻害剤を提供することが、本発明の課題である。
【解決手段】従来、金コロイドは赤紫色の着色剤として利用されていた。本発明者らは、この金コロイドが色素沈着の原因となるメラニン合成におけるキー酵素であるチロシナーゼの活性を強く阻害し、強い美白作用をもたらすことを明らかにし、金コロイドを含有する美白剤およびチロシナーゼ阻害剤を提供することによって、上記課題を解決した。本発明に従って、この金コロイドを皮膚外用剤や、食品、医薬部外品、医薬品に配合することで、優れた効果を発揮する美白剤を提供することができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、金コロイドを有効成分として含有する美白剤およびチロシナーゼ阻害剤に関するものである。

美白剤としては、これまでにハイドロキノン誘導体、コウジ酸、アスコルビン酸、および、その誘導体、プラセンタエキス等が開発されてきた。これらの美白剤は、太陽光線による「しみ」、「そばかす」などの色素沈着の原因となるメラニンの生成の抑制、あるいは、既成メラニンの還元、表皮内のメラニンの排泄促進、メラノサイトへの選択毒性等の作用を有する事により表皮内のメラニン量を減少させる効果を示す。

しかしながら、上述の美白剤はいずれも美白作用が不十分であり、安定性、および、安全性にも問題がある美白剤も多い。例えば、アスコルビン酸、および、その誘導体は安定性が低く、その美白作用も不十分である。ハイドロキノン誘導体、および、コウジ酸は人体に対する安全性に問題があり、現在、我国ではその使用が制限されている。安定性、安全性に優れ、十分な効果を発揮する美白剤は未だ開発されていない。

金コロイドは、溶液中、若しくは、個体表面上にコロイドとして吸着することで、赤紫色に発色する。このような性質から、金コロイドは古くから、着色剤、若しくは、顔料として使用されてきた。この金コロイドの着色剤以外の利用方法については、特許文献１において抗酸化剤としての利用方法が開示されている。
特開２００４−２８５１６６号公報

本発明は、美白作用、チロシナーゼ阻害作用にすぐれた新規の美白剤およびチロシナーゼ阻害剤を提供することを目的とする。

このような状況を鑑み、本発明者らは、新規の美白剤の開発について着手してきた。鋭意、様々な素材の美白作用について調査したところ、金コロイドに強い美白作用およびチロシナーゼ阻害作用を見出し、本発明の完成に至った。

従って、本発明は以下を提供する。
（項目１） 金コロイドを含有する美白剤。
（項目２） 金コロイドを含有するチロシナーゼ阻害剤。
（項目３） 項目１に記載の美白剤、又は、項目２に記載のチロシナーゼ阻害剤を含有する皮膚外用剤。
（項目４） 項目２に記載のチロシナーゼ阻害剤を含有する食品。
（項目５） 項目２に記載のチロシナーゼ阻害剤を含有する医薬品、又は、医薬部外品。

チロシナーゼは色素沈着の原因となるメラニン合成の律速段階の反応であるチロシンとDOPAの酸化反応を触媒する。よって、このチロシナーゼ活性を阻害する物質はメラニン合成を阻害し、美白作用がもたらされる。したがって、本発明において、金コロイドの美白作用は、チロシナーゼ阻害試験により評価した。

本発明において、優れた効果を有する美白剤を提供することができる。

以下、本発明を説明する。本発明の全体にわたり、単数形表現は、特に言及されない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
（用語の定義）
本明細書において使用される用語「金コロイド」とは、液体、もしくは、半個体中、固体中に、金の微粒子がコロイドとして分散した状態の金の微粒子をいう。

本発明の美白剤またはチロシナーゼ阻害剤中の金コロイドは、必要に応じて、キトサン、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシルビニルポリマー、キサンタンガム、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガムから選ばれる１種以上の金コロイド安定化物質により安定化されてもよい。安定化物質は、キトサン、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドンから選ばれる１種以上であることがより好ましい。安定化物質は、溶液の総量に対して、０．００１〜１０質量％添加することが好ましく、０．０５〜５質量％添加することがより好ましく、０．２〜３質量％がさらに好ましい。

本発明に使用する金コロイドの粒径は特に限定されないが、金コロイドの安定性を考慮すると、１ナノメートルから１００ナノメートルの金コロイドを使用することが好ましく、１ナノメートルから２０ナノメートルの金コロイドがより好ましい。

（金コロイドの調製）
本発明に使用する金コロイドを製造する方法についても、特に限定されることはない。一般に、塩化金酸のような金含有化合物を還元剤により還元することで、製造される。本発明に使用する金コロイドを製造する際の還元剤の種類は特に限定されないが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸などが用いられる。また、還元時の温度は、特に限定されない。還元時は必要に応じて加熱、若しくは、冷却することもできる。また、市販されている金コロイドを使用することもできる。例えば、均一に溶解した１ｍＭの塩化金酸水溶液１Ｌに、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを適量（５ｇ程度）加えて攪拌しながら加熱することで調製することができる。

また、本願発明の金コロイドは、例えば、大日本化成株式会社大日本化成株式会社（大阪市中央区道修町１−７−１１）において製造されている金コロイド液を購入することが可能である。

本発明の美白剤およびチロシナーゼ阻害剤は、化粧品などの皮膚外用剤、食品、医薬部外品、および、医薬品として使用することができる。皮膚外用剤の形状は特に問わない。その投与方法に応じて如何なる形状をも選択することができる。例えば、液状、ゲル状、クリーム状、顆粒状、個体、エアロゾルのような気体などの形態で使用することができる。本発明の美白剤およびチロシナーゼ阻害剤を皮膚外用剤として使用する場合、化粧水、クリーム、軟膏、乳液、美容液、パック、洗顔料、クレンジング剤、ヘアケア剤、石鹸、浴用剤、シャンプー、リンス、リップスティック、口紅、ファンデーション等の化粧品や医薬部外品、医薬品に配合することができる。

美白剤およびチロシナーゼ阻害剤としての機能性を考慮すると、本発明に使用する金コロイドは、皮膚外用剤、または、食品、医薬部外品、医薬品全体に対して、金の配合量として０．００００１〜５０重量％、好ましくは０．０００１〜５重量％、さらに好ましくは０．００１〜０．１重量％、配合するのが適当であるが、これらに限定されない。

本発明の美白剤およびチロシナーゼ阻害剤を配合した皮膚外用剤には、油脂類、ロウ類、炭化水素類、シリコーン類、脂肪酸類、アルコール類、エステル類、界面活性剤、増粘剤、粉末等の化粧品基材の他、医薬品、および、医薬部外品の有効成分、ｐＨ調整剤、防腐剤、色素、香料、酸化防止剤、天然由来エキス等も必要に応じて配合することができる。

本発明の美白剤、および、チロシナーゼ阻害剤を医薬品として用いられる場合、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、滅菌キャリア）と組み合わせて処方され得る。「薬学的に受容可能なキャリア」とは、非毒性の半固体、固体、または液体の充填剤、希釈液、被包剤、または、任意の型の処方補助剤をいう。

本発明の美白剤およびチロシナーゼ阻害剤を、治療剤として、個々の個体、投与方法、投与計画、および、当業者に公知の他の因子を考慮に入れ、医療実施基準（ＧＭＰ＝ｇｏｏｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ）を遵守する方式で処方および投薬することができる。従って、本明細書において目的とする「有効量」は、このような考慮を行って決定される。

チロシナーゼ阻害剤を、治療剤として、経口的、直腸内、非経口的、槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌｌｙ）、膣内、腹腔内、局所的（粉剤、軟膏、ゲル、点滴剤、または、経皮パッチによるなど）、口内、あるいは、経口、または、鼻腔スプレーとして投与し得る。本明細書で用いる用語「非経口的」とは、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、および、関節内の注射および注入を含む投与の様式をいう。

本発明の治療剤はまた、徐放性システムにより適切に投与される。徐放性治療剤の適切な例は、経口的、直腸内、非経口的、槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌｌｙ）、膣内、腹腔内、局所的（粉剤、軟膏、ゲル、点滴剤、または経皮パッチによるなど）、口内あるいは経口または鼻腔スプレーとして投与され得る。「薬学的に受容可能なキャリア」とは、非毒性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、被包材または任意の型の処方補助剤をいう。本明細書で用いる用語「非経口的」とは、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与の様式をいう。徐放性治療剤の適切な例は、適切なポリマー物質（例えば、成形品（例えば、フィルムまたはマイクロカプセル）の形態の半透過性ポリマーマトリックス）、適切な疎水性物質（例えば、許容品質油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂、および貧可溶性誘導体（例えば、貧可溶性塩）を包含する。

非経口投与のために、１つの実施態様において、一般に、治療剤は、それを所望の程度の純度で、薬学的に受容可能なキャリア、すなわち用いる投薬量および濃度でレシピエントに対して毒性がなく、かつ処方物の他の成分と適合するものと、単位投薬量の注射可能な形態（溶液、懸濁液または乳濁液）で混合することにより処方される。例えば、この治療剤は、好ましくは、酸化、および治療剤に対して有害であることが知られている他の化合物を含まない。

一般に、治療剤を液体キャリアまたは微細分割固体キャリアあるいはその両方と均一および緊密に接触させて処方物を調製する。次に、必要であれば、生成物を所望の処方物に成形する。好ましくは、キャリアは、非経口的キャリア、より好ましくはレシピエントの血液と等張である溶液である。このようなキャリアビヒクルの例としては、水、生理食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液が挙げられる。不揮発性油およびオレイン酸エチルのような非水性ビヒクルもまた、リポソームと同様に本明細書において有用である。

キャリアは、等張性および化学安定性を高める物質のような微量の添加剤を適切に含有する。このような物質は、用いる投薬量および濃度でレシピエントに対して毒性がなく、このような物質としては、リン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸および他の有機酸またはその塩類のような緩衝剤；アスコルビン酸のような抗酸化剤；低分子量（約１０残基より少ない）ポリペプチド（例えば、ポリアルギニンまたはトリペプチド）；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはアルギニンのようなアミノ酸；セルロースまたはその誘導体、ブドウ糖、マンノースまたはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、および他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；マンニトールまたはソルビトールのような糖アルコール；ナトリウムのような対イオン；および／またはポリソルベート、ポロキサマーもしくはＰＥＧのような非イオン性界面活性剤が挙げられる。

治療剤は、代表的には約０．１ｍｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度で、約３〜８のｐＨで、このようなビヒクル中に処方される。前記の特定の賦形剤、キャリアまたは安定化剤を使用することにより、塩が形成されることが理解される。

治療的投与に用いられるべき任意の薬剤は、生物・ウイルスを含まない状態、すなわち、無菌状態であり得る。滅菌濾過膜（例えば０．２ミクロンメンブレン）で濾過することにより無菌状態は容易に達成される。一般に、治療剤は、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下用注射針で穿刺可能なストッパー付の静脈内用溶液バッグまたはバイアルに配置される。

治療剤は、通常、単位用量または複数用量容器、例えば、密封アンプルまたはバイアルに、水溶液または再構成するための凍結乾燥処方物として貯蔵される。凍結乾燥処方物の例として、１０ｍｌのバイアルに、滅菌濾過した１％（ｗ／ｖ）治療剤水溶液５ｍｌを充填し、そして得られる混合物を凍結乾燥する。凍結乾燥した治療剤を、注射用静菌水を用いて再構成して注入溶液を調製する。

本発明はまた、本発明の治療剤の１つ以上の成分を満たした一つ以上の容器を備える薬学的パックまたはキットを提供する。医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関が定めた形式の通知が、このような容器に付属し得、この通知は、ヒトへの投与に対する製造、使用または販売に関する政府機関による承認を表す。さらに、治療剤を他の治療用化合物と組み合わせて使用し得る。

以下に実施例等により本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（実施例１：金コロイドのチロシナーゼ阻害試験）
金コロイドの美白作用について調べるため、チロシナーゼ阻害試験を実施した。チロシナーゼ阻害試験は以下の方法により実施した。チロシナーゼ阻害試験には、常法により最終的な金の含有量が０．１（重量％）になるように調整された金コロイド溶液を使用した。金コロイド溶液としては、大日本化成株式会社製の金コロイド液を使用した。金コロイドのチロシナーゼ阻害活性を、強いチロシナーゼ阻害作用を示すことが公知の事実として知られている市販の美白剤であるアルブチンのチロシナーゼ阻害活性と比較した。
（試験方法）
１．リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）に、最終添加量が、チロシナーゼ４０Ｕ／ｍｌ、Ｌ−チロシン１ｍＭになるように溶解し、試験物質は規定の濃度になるように水で溶解し、混合した。試験物質として金コロイドを選択した場合は、金のそのものの最終的な含有量が規定の濃度になるように調製した。
２．３７℃で６０分間インキュベートした。
３．４７５ｎｍの吸光度の値を次式に代入して、チロシナーゼ活性阻害率を算出した。
４．チロシナーゼ阻害＝１００×｛（Ａ−Ｂ）−（Ｃ−Ｄ）｝／（Ａ−Ｂ）
この式において、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは以下を意味する。
Ａ：コントロール（試験物質無添加）の反応６０分後の吸光度の値
Ｂ：コントロール（試験物質無添加）の反応前の吸光度の値
Ｃ：試験物質添加試料の反応６０分後の吸光度の値
Ｄ：試験物質添加試料の反応前の吸光度の値
次に金コロイドとアルブチンのチロシナーゼ阻害活性を示す。

表１において、金コロイドは、金そのものの含有量が０．００３％の添加濃度で９４％、０．００１５％の添加濃度で４６％のチロシナーゼ阻害作用を示す。このチロシナーゼ阻害作用はアルブチンと比較しても強力であることから、金コロイドの美白作用も強力であるといえる。

次に、汎用されている剤型で、本発明の美白剤の汎用性について調べた。
（実施例２：金コロイドを含む美白クリームの調製）
金コロイドを美白剤として含有する美白クリームの調製方法を示す。
（処方）
（Ａ）親油型モノステアリン酸グリセリル：１．０（重量％）
（Ｂ）セタノール：８．５（重量％）
（Ｃ）モノステアリン酸ソルビタン：１．５（重量％）
（Ｄ）ポリオキシエチレン（１５）セチルエーテル：１．５（重量％）
（Ｅ）流動パラフィン：６．５（重量％）
（Ｆ）スクワラン：１．０（重量％）
（Ｇ）メチルポリシロキサン：１．０（重量％）
（Ｈ）１，３−ブチレングリコール：１０（重量％）
（Ｉ）防腐剤（パラオキシ安息香酸エステル）：０．２（重量％）
（Ｊ）金コロイド溶液（金の含有量０．１％）：２．０％
（Ｋ）上記の残部として、全量１００％になるように精製水を添加した。
（製造方法）
１．（Ａ）〜（Ｇ）と、（Ｈ）、（Ｉ）、（Ｋ）を別々に加熱調製し、８０℃で混合しホモミキサーで攪拌した。
２．冷却を開始し、５０℃で（Ｊ）を添加した。
３．３０℃まで冷却した。

このようにして本発明の美白剤を配合したクリームを調製することができる。
（実施例３：金コロイドを含む美白乳液の調製）
金コロイドを美白剤として含有する美白乳液の調製方法を示す。
（処方）
（Ａ）ステアリン酸：２．０（重量％）
（Ｂ）セチルアルコール：１．５（重量％）
（Ｃ）ワセリン：４．０（重量％）
（Ｄ）スクワラン：５．０（重量％）
（Ｅ）グリセロールトリ−２−エチルヘキサン酸エステル：２．０（重量％）
（Ｆ）ソルビタンモノオレイン酸エステル：２．０（重量％）
（Ｇ）グリセリン：９．０（重量％）
（Ｈ）水酸化カリウム：０．１（重量％）
（Ｉ）防腐剤（パラオキシ安息香酸エステル）：０．２（重量％）
（Ｊ）金コロイド溶液（金の含有量０．１％）：３．０％
（Ｋ）上記の残部として、全量１００％になるように精製水を添加した。
（製造方法）
１．（Ａ）〜（Ｆ）と、（Ｋ）に溶解した（Ｈ）、（Ｋ）に溶解した（Ｇ）と（Ｉ）を、別々に加熱調製し、８０℃で混合しホモミキサーで攪拌した。
２．冷却を開始し、５０℃で（Ｊ）を添加した。
３．３０℃まで冷却した。

このようにして本発明の美白剤を配合したクリームを調製することができる。
（実施例４：金コロイドを含む美白化粧水の調製）
金コロイドを美白剤として含有する美白化粧水の調製方法を示す。
（処方）
（Ａ）ＰＯＥ（２０）オレイルアルコール：０．５（重量％）
（Ｂ）グリセリン：１０（重量％）
（Ｃ）メチルセルロース：０．２（重量％）
（Ｄ）防腐剤（パラオキシ安息香酸エステル）：０．１〜０．５（重量％）
（Ｅ）香料：０．００１〜０．１（重量％）
（Ｆ）酸化防止剤（ジブチルヒドロキシトルエン）：０．０５〜０．１５（重量％）
（Ｇ）エタノール：５．０（重量％）
（Ｈ）金コロイド溶液（金の含有量０．１％）：３．０％
（Ｉ）上記の残部として、全量１００％になるように精製水を添加した。
（製造方法）
（Ａ）〜（Ｉ）まで均一に攪拌し、加熱溶解した。

このようにして本発明の美白剤を配合した化粧水を調製することができる。
（実施例５：金コロイドを含む美白パック剤の調製）
（Ａ）グリセリン：１２（重量％）
（Ｂ）モンモリロナイト：１０（重量％）
（Ｃ）酸化チタン：８．０（重量％）
（Ｄ）エタノール：５．０（重量％）
（Ｅ）金コロイド溶液（金の含有量０．１％）：２．０（重量％）
（Ｆ）上記の残部として、全量１００％になるように精製水を添加した。
（製造方法）
（Ａ）〜（Ｆ）まで均一に攪拌し、加熱溶解した。

このようにして本発明の美白剤を配合したパック剤を調製することができる。

このように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明はこの実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求の範囲によってその範囲が解釈されるべきことが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載および技術常識に基づいて等価な範囲を実施することが理解できる。

金コロイドを美白剤として皮膚外用剤、食品、医薬部外品、医薬品などに配合することで、優れた美白剤を提供することができる。

Claims (5)

1. 金コロイドを含有する美白剤。
2. 金コロイドを含有するチロシナーゼ阻害剤。
3. 請求項１に記載の美白剤、又は、請求項２に記載のチロシナーゼ阻害剤を含有する皮膚外用剤。
4. 請求項２に記載のチロシナーゼ阻害剤を含有する食品。
5. 請求項２に記載のチロシナーゼ阻害剤を含有する医薬品、又は、医薬部外品。