JP2018529773A - トリファロテンを含有する濯がないケミカルフォーム、及び魚鱗癬の処置におけるその使用 - Google Patents
トリファロテンを含有する濯がないケミカルフォーム、及び魚鱗癬の処置におけるその使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、濯がない局所適用のための、トリファロテンを含有する自己発泡性組成物であって、ガス発生剤を含む少なくとも１つの中間組成物Ｂと；ガス発生剤を活性化させるための薬剤を含む少なくとも１つの中間組成物Ａと；前記中間組成物Ａ及びＢのうちの少なくとも１つに含有させたトリファロテン又はその薬学的に許容される塩の１つとを含む組成物に関する。本発明による組成物は特に魚鱗癬の処置向けである。本発明はまた、このような組成物を含有する、キット又は複数の区画を含む単一の容器にも関する。
Description
本発明は、皮膚の薬品治療又は美容処置のためのフォームの形態にある、トリファロテンを含むリーブオン外用剤に関する。トリファロテンは、新規なレチノイドであり、タザロテン（カロテノイド）と同一薬効群の3"-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4"-ピロリジン-1-イル[1,1':3',1"]テルフェニル-4-カルボン酸に該当する。
本発明は、魚鱗癬を処置（治療）するための本発明による製品の使用にも関する。
あらゆる進展が遂げられたにもかかわらず、消費者は局所適用向けの速やかで且つより実用的な組成物をなおも求めている。フォームを使用すると、その拡展性及びその低密度によって、用量がより良好に制御されることを介して忍容性に関する問題を克服することが可能となる。
魚鱗癬は、表皮の角質層の肥厚の結果である。これは、角質層の不十分な除去に、又は表皮の（皮膚の上層）及び角質層の（表皮の上層）形成促進に起因する。
クリーム及び軟膏の適用は、魚鱗癬において必須である。これらの局所ケア製品は、鱗屑を低減させ、皮膚快適性及び皮膚の外観を改善することに向けられている。こういった処置には、シンプルなモイスチャライジングクリーム及び／又は鱗屑のより良好な剥離を可能とし、角質溶解剤としても知られている薬剤が添加されているクリームが含まれる。すべての場合において、処置によって、皮膚を柔軟にする実質的な皮膚軟化作用が提供される必要がある。
それ故、これらの病変に関する薬品治療又は美容処置は、極めて広範な面積（時には全身をも）に、及び非常に敏感であるとともに脆弱でもあり、また肥厚化し浸透が困難でもある皮膚に適用される。
クリーム及び軟膏の適用は、魚鱗癬において必須である。これらの局所ケア製品は、鱗屑を低減させ、皮膚快適性及び皮膚の外観を改善することに向けられている。こういった処置には、シンプルなモイスチャライジングクリーム及び／又は鱗屑のより良好な剥離を可能とし、角質溶解剤としても知られている薬剤が添加されているクリームが含まれる。すべての場合において、処置によって、皮膚を柔軟にする実質的な皮膚軟化作用が提供される必要がある。
それ故、これらの病変に関する薬品治療又は美容処置は、極めて広範な面積（時には全身をも）に、及び非常に敏感であるとともに脆弱でもあり、また肥厚化し浸透が困難でもある皮膚に適用される。
また、既知の局所適用向けの組成物に使用されている一部の化合物は、その使用を、よってそれらの有効性を制限する可能性のある副作用を招く恐れがある。例えば、一部の有効成分は、製品に関して期待外れの忍容性を招く恐れのある刺激を誘発するという主な欠点を有する。したがって、このようなことによって、患者側で、処置に従わない行動や前記処置に関する不満が生じかねない。
したがって、忍容性、有効性、及びコンプライアンスの点において、上記欠点を克服する新規なガレヌス製剤の形態を開発する必要がある。
用量のより良好な制御を可能とし、トリファロテンが安定であり、忍容性良好であり、効果的であり、適用するのに快適である、特にフォームタイプ又は発泡性組成物タイプの新規なガレヌス製剤の形態が必要でもある。
本発明による組成物は、使用時に生成され且つ忍容性が極めて良好であるフォームの形態であるという利点を有する。
その適用の後、本発明による組成物はすすぎによって除去されない。
本発明の組成物の利点の1つは、以下に提示する忍容性を評価する方法の1つを例示する実施例によって示される通り、すすぎによって除去されないという事実にもかかわらず、特に忍容性が良好であるということである。
皮膚使用向けの医薬品又は化粧品の忍容性を評価するための種々の方法が存在し、その中でも、in vivo「使用中」又は「ヒトパッチテスト」試験を、またin vitro試験、例えば、OECD TG 439プロトコールに記載の再生ヒト表皮（RHE）に対する刺激の測定の試験も挙げることができる。後者の方法は、実施例３において詳細に説明されている。
更に、本組成物はまた、刺激などの有害作用を回避し、魚鱗癬の処置に適するフォームが得られるように、皮膚表面上（本質的に角質層及び表皮）に残存するという利点を有する。
有効成分の効能は、その放出と、皮膚を通しての活性剤の浸透動態に関連している。本発明の処方集の組成は有効成分のビヒクルとしてその基本的な役割を果たし、その結果、前記有効成分がその治療標的に到達し得る。ex-vivoヒト皮膚での実施例５に記載の放出-透過試験によって、トリファロテンを含有するケミカルフォームを適用することの利点が強調されている。したがって、本発明の製剤によって、特に若い皮膚で、有害作用を、特に刺激を低減させ得るフォームの形態の組成物を得ることが可能となる。皮膚の表面はまた、魚鱗癬の処置のためのトリファロテンの角質溶解作用の部位でもある。
現在、フォーム又は発泡性組成物は市場に出回っている。しかし、それらはいずれもいくつかの欠点を有する。
この欠点は、3種類のフォーム又は発泡性組成物が存在することに起因する：
- エアロゾル、フォームが噴射剤ガスによって生成されるが、エアロゾルであるという欠点が後者の良く知られたリスク（汚染及び特に吸入リスク）を有する。
- 発泡クリーム（Expanded cream）、気泡が特定の製造プロセスによって製品に導入される。このプロセスは、産業レベルで制約を受けるという欠点を有し、包装機器に関して大きな資本的支出を必要とする。
- 発泡性製剤、これは、発泡性界面活性剤の洗浄性に起因する刺激の問題を一般に引き起こす発泡性界面活性剤を含有する。
- エアロゾル、フォームが噴射剤ガスによって生成されるが、エアロゾルであるという欠点が後者の良く知られたリスク（汚染及び特に吸入リスク）を有する。
- 発泡クリーム（Expanded cream）、気泡が特定の製造プロセスによって製品に導入される。このプロセスは、産業レベルで制約を受けるという欠点を有し、包装機器に関して大きな資本的支出を必要とする。
- 発泡性製剤、これは、発泡性界面活性剤の洗浄性に起因する刺激の問題を一般に引き起こす発泡性界面活性剤を含有する。
このように、とりわけ、ヒトへの局所適用のための忍容性良好な組成物に、特にリーブオン組成物に、トリファロテンを含有する局所適用向けの組成物（すなわち、組成物が適用された後、すすぎによって除去されない組成物）を提供するために、そのガレヌス製剤の形態が既知のガレヌス製剤の形態とは異なる医薬組成物を開発することの必要が結果としてある。
それ故、本発明の目的はこれらのニーズを満たす組成物を提供することである。
したがって、本出願人は、有利なことに発泡性界面活性剤をまったく含有しないフォームの形態である、リーブオン局所適用のための新規な医薬組成物を開発した。用語「発泡性界面活性剤」とは、当業者周知の試験に従い水と混合された場合に、多量の、安定な且つクリーム状のフォーム（泡）を生成する界面活性剤を指す。
以下のもの：陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、並びにアルキルポリグルコシド及びグルカミドのファミリーの非イオン性界面活性剤が、発泡性界面活性剤を構成する。
本発明によるガレヌス製剤の形態は、トリファロテンの良好な安定性を確保するという利点を有する。更に、本製剤は、十分な忍容性を有し非刺激性であるマイルドなフォームの生成を有利にもたらし、これにより、処置すべき領域のより良好な被覆率が可能となるとともに、本フォームの拡展性及び低密度のおかげで用量がより良好に制御されることで忍容性に関する問題を克服することが可能となる。
最終的には、有利には、本ガレヌス製剤の形態は、その実装にあたって、噴射剤ガス又はエアロゾルの使用を必要としない。故に、「エアロゾル」フォーム又は「スプレー」フォームは本発明の範囲から除外される。同様に、発泡クリーム及び／又はフォームを発生させる機械システム（Pulvorexタイプ）を必要とする発泡性製剤タイプからなる先行技術のフォームもまた本発明から除外される。
最終的に、本発明の一主題は、本発明による組成物を皮膚に局所適用することによる、この組成物の化粧的使用であり、またそのような組成物を含む、皮膚への局所適用のための医薬でもある。
本発明の一主題は、魚鱗癬の処置に使用するための、本発明による組成物でもある。
以下の説明及び実施例において、並びに本特許出願に添付の図面に照らし合わせて、本発明について更に詳細に説明する。
本発明による組成物は、その組成物単独でフォームの形態を取ることが可能であるとともに、局所適用のための自己発泡性組成物と定義することもできる。
本発明の第１の主題は、結果として、リーブオン局所適用のための、トリファロテンを含有する組成物であるが、これは、有利には半固体の稠度をもつフォームの形態で提供され、有利なことに発泡性界面活性剤をまったく含有しない、特に皮膚及び外皮へのリーブオン局所適用に薬学的に適合する媒体を含む。
用語「フォームの形態の組成物」（以下、自己発泡性組成物ともいう）とは、フォームに匹敵する気泡化形態を有する、半固体の稠度を持つ組成物を意味する。
本発明による自己発泡性組成物は、可変割合で2つの中間組成物又は製剤、特に以下の成分を含む：
- 下に記載のガス発生剤を活性化させるための薬剤を含む少なくとも1つの中間組成物又は製剤Aと、
- ガス発生剤を含む少なくとも1つの中間組成物又は製剤Bと、
- 前記中間製剤A及びBのうちの少なくとも1つに含有されたトリファロテン又はその薬学的に許容される塩。
- 下に記載のガス発生剤を活性化させるための薬剤を含む少なくとも1つの中間組成物又は製剤Aと、
- ガス発生剤を含む少なくとも1つの中間組成物又は製剤Bと、
- 前記中間製剤A及びBのうちの少なくとも1つに含有されたトリファロテン又はその薬学的に許容される塩。
本発明によれば、組成物は自己発泡性であり、すなわち、組成物は中間組成物A及びBの単純混合によって発泡する。本発明の一主題は、中間組成物A及びBの混合から生じるフォームの形態の組成物でもある。
本発明によれば、各中間組成物（又は製剤）は、Brookfield社RV DV-IIタイプ：スピンドル6、スピード2の従来の方法で測定して、1cPから500000cPの間、有利には500cPから350000cPの間の粘度（25℃で及び大気圧で測定して）を有することができる。
本発明によれば、ガス発生剤によって発生したガスは、フォームの生成を可能とする任意の生理学的に適合性のガス、例えば二酸化炭素（CO2）又は酸素（O2）であることができる。好ましくは、ガス発生剤によって発生するガスは二酸化炭素（CO2）である。
本発明によれば、ガス濃度を変えることができるので、組成物中における泡の量を変えることができ、したがって、あまり気泡化されていない状態から非常に強く気泡化されている状態までの範囲に及ぶことができる組成物を得ることができる。
本発明によれば、用語「ガス発生剤を活性化させるための薬剤」とは、ガス発生剤との化学反応によって、ガスを放出する成分を意味する。優先的には、酸／塩基反応が関与する。
したがって、本発明によれば、自己発泡性組成物は、優先的には、気泡化されている状態から高度に膨張したフォームにまで及ぶ任意の形態であることができる。
本発明による組成物は局所適用に適し、また、生理学的に許容される媒体、すなわち、皮膚及び外皮に適合する媒体を含むことができる。これは薬学的に許容される媒体であることが好ましい。
加えて、本組成物は、活性を、任意選択により治療活性を有することができる、任意の活性剤を含むことができる。これらの活性剤は、とりわけ、皮膚軟化剤、湿潤剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗炎症剤、ビタミン、脱色素剤、抗ニキビ剤、抗脂漏剤、抗真菌剤、角質溶解剤、サンスクリーン剤、痩身剤、及び皮膚着色剤から選択することができる。
本発明によれば、フォームの形態の組成物（すなわち、すぐに適用可能）は、2から8の間、優先的には4から8の間のpHを有することができる。
中間組成物（１又は複数）（又は製剤（１又は複数））が、成分の安定性を理由として少なくとも2つの区画に貯蔵されることを必要とする限りにおいて、本発明は、好ましくは2つ若しくは3つの区画を備える単一の区画化された容器（各区画は1つの中間製剤を収容している）、又は、互いに独立して貯蔵され、物理的に分離された各中間製剤を含むキットのいずれかに関する。
中間製剤の充分なその場での混合（直接皮膚上で又は他の任意の支持体上で）により、本発明によるフォームの形態の組成物を得ることが可能になる。
より具体的には、中間組成物（又は製剤）Aは、溶液、エマルジョン（ローション、クリーム、乳化剤非含有のクリーム、ミルク、流体クリーム）又はゲルの形態であることができる。この組成物は、有利には、ガス発生剤を活性化させるための薬剤を、優先的には酸を、十分な量で含有し（これは、酸性pHの酸／塩基緩衝剤の形態とすることができるが）、これは、非限定的な例として、クエン酸/クエン酸ナトリウムの対であることができる。
製剤Bは、溶液、ゲル、又はエマルジョン（ローション、クリーム、乳化剤非含有のクリーム、ミルク、又は流体クリーム）の形態であることができる。本組成物は、有利には、特に重炭酸ナトリウムであってよいガス発生剤を十分な量で含有する。
したがって、本発明の一主題は、本発明によるフォームの形態の組成物のその場での調製のための、以下の少なくとも2つの中間製剤（すなわち中間組成物）：
- ガス発生剤を活性化させるための少なくとも1つの薬剤を含む中間製剤A；及び
- 少なくとも1つのガス発生剤を含む中間製剤B
を別々に含み、
- トリファロテン又はその薬学的に許容される塩が、前記中間製剤A及びBのうちの少なくとも1つに含有されている、
先に規定のキット又は単一の多区画容器でもある。
- ガス発生剤を活性化させるための少なくとも1つの薬剤を含む中間製剤A；及び
- 少なくとも1つのガス発生剤を含む中間製剤B
を別々に含み、
- トリファロテン又はその薬学的に許容される塩が、前記中間製剤A及びBのうちの少なくとも1つに含有されている、
先に規定のキット又は単一の多区画容器でもある。
トリファロテンは、中間組成物Aに含有されているのが好ましい。
ガス活性化剤：
ガス発生剤を活性化させるための薬剤 (「ガス活性化剤」ともいう) は、ガスを放出する化学反応（好ましくは酸／塩基反応）によってガス発生剤と反応する化合物である。
ガス発生剤を活性化させるための薬剤 (「ガス活性化剤」ともいう) は、ガスを放出する化学反応（好ましくは酸／塩基反応）によってガス発生剤と反応する化合物である。
それは、有利には、酸、部分的に塩化したポリ酸塩、若しくは弱酸及びその共役塩基の緩衝液、又はそのような化合物の混合物である。
本発明によれば、前記酸の酸／塩基緩衝剤は、弱酸の任意の酸／塩基緩衝剤、例えば、クエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝剤、又は酒石酸／酒石酸ナトリウム緩衝剤であることができる。好ましくは、優先的に2から6の間のpKaを有する弱酸である、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸又は乳酸などのα-ヒドロキシ酸、またリン酸及びピロリン酸も、及び任意選択でそれらの部分的に塩化した塩、例えばピロリン酸二ナトリウム又はリン酸一ナトリウムとしても知られているリン酸二水素ナトリウムが挙げられる。
優先的には、本発明によれば、ガス活性化剤は、酒石酸／酒石酸塩（例えば酒石酸ナトリウム）緩衝剤；クエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝剤単独；単独での又はクエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤との混合物としての、リン酸、リン酸一ナトリウム、ピロリン酸二ナトリウムから選択される。
非常に好ましい一実施形態によれば、ガス活性化剤は、単独で、あるいはリン酸一ナトリウム及び／若しくはピロリン酸二ナトリウムとの混合物としての、クエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝剤である。
敏感な皮膚のため又はニキビ皮膚などの傷んだ皮膚のための組成物では、クエン酸／クエン酸ナトリウムの含量は、刺すような痛みのあらゆるリスクを限定するように、中間組成物Aの総質量に対して2.4%以下であることが好ましい。忍容性を改善し、刺すような痛みの感覚を避けるために、好ましくは、クエン酸/クエン酸ナトリウム緩衝剤を、ピロリン酸二ナトリウム又はリン酸二水素ナトリウムとの混合物として使用する。
本発明によれば、前記ガス活性化剤は、中間組成物Aの総質量に対して0.001質量%から95質量%までの範囲であってよい量で、中間製剤A中に存在することができる。
ガス発生剤：
用語「ガス発生剤」は、化学反応を介してガスを発生させる性質を有する任意の薬剤を意味する。これに関連して、弱酸と混合すると、以下の化学反応：
NaHCO3 + RCOOH → RCOONa + H2O + CO2
と同等の化学反応によってガスを形成することができる任意の化合物が挙げられる。
用語「ガス発生剤」は、化学反応を介してガスを発生させる性質を有する任意の薬剤を意味する。これに関連して、弱酸と混合すると、以下の化学反応：
NaHCO3 + RCOOH → RCOONa + H2O + CO2
と同等の化学反応によってガスを形成することができる任意の化合物が挙げられる。
本発明によれば、中間組成物B中に存在するガス発生剤から生成するガスは、二酸化炭素（CO2）であることが好ましい。
本発明によれば、ガス発生剤は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウム、並びにそれらの混合物から選択されることが好ましい。
優先的には、本発明によれば、中間製剤Bは二酸化炭素を生成する薬剤を含み、この薬剤は重炭酸ナトリウムであることが特に好ましい。
前記ガス発生剤は、中間組成物Bの質量に対して、1質量%から10質量%までの、優先的には2質量%から8質量%までの範囲の量で中間製剤B中に存在することができる。
本発明によれば、中間製剤Aは、有利には1.0から6.0の間の酸性pHを有することができ、中間製剤Bは、有利には7から12の間の塩基性pHを有することができる。
本発明によれば、2つの中間製剤のうち1つ又は両方は、全組成物の総質量に対して、酸形態のトリファロテン（すなわち3"-tert-ブチル-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-4"-ピロリジン-1-イル[1,1':3',1"]テルフェニル-4-カルボン酸）0.00001質量%〜20質量%に相当する量で、無修飾形態の又は塩形態のトリファロテンを含む。好ましくは、全組成物（中間製剤Aと中間製剤Bとの混合物）は、全組成物の質量に対して、酸形態のトリファロテン0.00001質量%〜1質量%、優先的には0.0001質量%から0.1質量%まで、より優先的には0.001質量%から0.1質量%までに相当する量で、無修飾形態の又は塩形態のトリファロテンを含有する。
本明細書では、用語「全組成物」又は「全製剤」は、上記中間組成物が混合された後のフォームの形態の生成物からなる組成物を意味する。トリファロテンは、活性剤とより適合性の中間組成物Aに含有されているのが好ましい。
具体的には、本出願人は、ある特定の場合、トリファロテンは、製剤Bの構成成分との、とりわけ重炭酸ナトリウムとのより低い相容性を示しうることを発見している。
中間製剤Aは、製剤Aを製剤Bと混合することによって得られる最終組成物に所望されるガレヌス製剤の形態に適合する任意のガレヌス製剤の形態とすることができる。
中間製剤Bは、製剤Bを製剤Aと混合することによって得られる最終組成物に所望されるガレヌス製剤の形態に適合する任意のガレヌス製剤の形態とすることができる。有利には、製剤Bは、ゲル、溶液、懸濁液、又はエマルジョン（クリーム、界面活性剤非含有のクリーム、ローション、ミルク、又は流体クリーム）、好ましくはエマルジョンであってよい。
本発明の一つの態様によれば、2つの中間製剤のうちの1つ（すなわち、中間製剤A又は中間製剤B）は、ゲルの形態である。この態様では、他方の中間製剤はゲルの形態ではないことが好ましい。
本発明によって先に規定したキット又は多区画容器の各中間製剤は、上記化合物を運ぶ生理学的に許容される媒体を含むが、媒体は少なくとも中間製剤A及びBの混合中に上記化合物が互いに反応して自己発泡性組成物を形成することができるように選択される。
したがって、少なくとも2つの製剤、例えば製剤A及び製剤Bのその場での混合によって、本発明によるフォームの形態の組成物が作り出される。
2つの製剤A及びBの混合時に、重炭酸ナトリウムなどのガス発生剤は、酸などのガス活性化剤と反応し、それにより、特に、上記酸に対応する塩、水、及びCO2ガスを与える。本発明の自己発泡性組成物を特徴づけるフォームを作り出すのは、組成物の泡中に捕捉されたこのガスである。
したがって、少なくとも中間製剤A及び中間製剤Bの混合により、本発明による、全組成物というフォーム組成物が得られる。
未反応のガス活性化剤及び／又はガス発生剤は、もちろん、少なくとも製剤A及びBを混合した後に得られる組成物に残存しうる。
有利には、本発明による組成物の調製中に、中間製剤A及びBは、0.5から2までの、優先的には0.5から1.5までの範囲のA／B質量比で、より優先的には1に近い（すなわち、0.9から1.1までの）、更により優先的には1のA／B質量比で混合し得るように、本発明によるキット又は単一の多区画容器を設計することができる。これは、Aの1用量につきBの2用量からBの1用量につきAの2用量までの、好ましくはAの1用量につきBの2用量からBの2用量につきAの3用量までの範囲の質量比であることができる、中間組成物A及びBの用量（質量で）を同時に放出するようにキットを設計することができることを意味する。本発明の好ましい一態様によれば、キットは、質量で1用量のA及び質量で1用量のBを同時に放出するように設計されている。
本発明によれば、キットは、一方では、中間製剤A及びBの別々の貯蔵に、他方では、A及びBのその場での混合を行うための能力に適合する任意の形態であることができる。
例えば、中間製剤A及びBは、A又はBをそれぞれ含有する少なくとも2つの別々の区画を備えるケース内にパッケージングすることができる。
別の側面によれば、キットは、ピストンをそれぞれ備えた少なくとも2つの別々の筐体を有するシリンジの形態であることができ、前記2つの筐体は、それぞれの製剤A及びBを含有し、ピストンに力を加えることよって所望の用量の製剤A及びBを同時に放出するように設計されている。
本発明はまた、フォームの形態の組成物を得るために、上で規定した、キットの中間製剤A及び中間製剤Bが、0.5から2まで、優先的には0.5から1.5までの範囲であってよい相対的質量割合A／Bで、より優先的には1の相対的質量割合A／Bでその場で混合されることを特徴とする、本発明による組成物の調製方法にも関する。
最適なフォーム（最終組成物）を得るために、本発明者らは、ガス発生剤（好ましくは重炭酸ナトリウム）の及びガス活性化剤（好ましくは、クエン酸及び／又はピロリン酸二ナトリウム及び／又はリン酸二水素ナトリウム又はリン酸一ナトリウム）の最適含量を実験的に探索した。
したがって、ガス活性化剤がクエン酸である場合、クエン酸／重炭酸ナトリウム質量比は、有利には0.1から2の間、優先的には0.5から1の間、非常に好ましくは0.7に等しいことが実験的に決定された。
同様に、ガス活性化剤がピロリン酸二ナトリウムである場合、ピロリン酸二ナトリウム／重炭酸ナトリウム質量比は、0.5から5の間、優先的には1から3の間、非常に好ましくは2.4に等しいことが実験的に決定された。
同様に、ガス活性化剤がリン酸二水素ナトリウムである場合、リン酸二水素ナトリウム一水和物／重炭酸ナトリウム質量比は、0.5から5の間、優先的には1から3の間、非常に好ましくは2に等しいことが実験的に決定された。
重炭酸ナトリウム／クエン酸比、重炭酸ナトリウム／ピロリン酸ナトリウム比、及び重炭酸ナトリウム／リン酸水素ナトリウム比が、実施例４において説明されている。
驚くべきことに、クエン酸／クエン酸ナトリウム、ピロリン酸二ナトリウム又はリン酸二水素ナトリウムの組合せ、及びガレヌス製剤の形態に適合するゲル化システムが、非常に安定な物理化学的特性をもつとともに、トリファロテンが特に安定であり、皮膚で不快な感覚を生じることなく、ガスの放出を可能にし、したがってフォームが作り出されることを可能にする製剤を得ることを可能にした。
下の実施例２Ｂは、本発明による組成物が、卓越した物理的及び化学的な安定性の両方を有することを示している。
組成物は、その官能特性、そのpH、その粘度、及びトリファロテンの均質性が、種々の温度条件：室温(RT)及び40℃下で経時的に変化しない場合に、物理的に安定であると認められる。
本発明によれば、室温とは、15℃から25℃までの範囲の温度に相当する。
組成物は、それが含有する有効成分の含量が、種々の温度条件（室温及び40℃）下で経時的に変化しない場合に、化学的に安定であると認められる。
本発明によれば、組成物は、任意の既知の技術により特にHPLCによって測定されるトリファロテンの含量（中間製剤の質量に対する質量によって表される）が、90%から110%までの範囲の仕様で含まれる場合に安定であると認められる。
本発明による組成物はまた、分散剤、安定化剤、保存剤、脂肪性物質、増粘剤、染料、香料、界面活性剤、ゲル化剤、錯化剤、中和剤、非発泡性乳化剤、充填剤、金属イオン封鎖剤、還元剤、消臭剤、可塑剤、柔軟剤、保湿剤、顔料、クレイ、無機充填剤、無機コロイド、ポリマー、タンパク質、真珠光沢剤、ワックス、油剤、例えば、パラフィン若しくはシリコーン、脂肪酸、脂肪アルコール若しくは脂肪酸の固体エステル、ガム状物、又は湿潤剤から選択される1つ又は複数の薬剤を含んでもよい。
水溶性染料、例えば、（実験式C37H34N2Na2O9S3の）FD&C青色1号、及び脂溶性染料、例えば、スーダンレッドIII又はナイルレッドは、製剤中間体のうち1つを着色するという利点を有する。このような着色は、2つの製剤中間体の満足な混合をモニターし、フォームの形成を強調することを可能にする。この着色は、特に実施例に及び図１に示されている。
ガス活性剤を含む中間製剤向けのゲル化剤
有利には少なくとも1つのガス活性化剤を含有する中間組成物Aは、少なくとも1つのゲル化剤及び／又は懸濁化剤を含有することが好ましい。
有利には少なくとも1つのガス活性化剤を含有する中間組成物Aは、少なくとも1つのゲル化剤及び／又は懸濁化剤を含有することが好ましい。
製剤Aは大量の酸及び電解質を含有してもよい。これらの製剤の粘度及び懸濁力は、しばしば経時的に確保することが困難である。
電解質に対して及び酸性pH値に対して同時に抵抗性であるとともに、本発明による組成物Aに含めてもよいゲル化剤及び/又は懸濁化剤の非限定的な例としては、SEPPIC社によってSepiplus 265(登録商標)の名称で販売されているアクリル酸アンモニウム／アクリルアミドコポリマー&ポリイソブテン&ポリソルベート20混合物、SEPPIC社によってSimulgel 600 PHA(登録商標)の名称で販売されているアクリルアミド／アクリロイルジメチルタウリンナトリウムコポリマー&イソヘキサデカン&ポリソルベート80混合物、SEPPIC社によってSepiplus 400(登録商標)の名称で販売されているポリアクリレート-13&ポリイソブテン&ポリソルベート20混合物、Lubrizol社によってPemulen(商標)TR-1 Polymeric Emulsifier及びPemulen(商標)TR-2 Polymeric Emulsifierの名称で販売されているアクリレート/C10〜30アルキルアクリレートクロスポリマーなどのすぐに使用できる混合物、非限定的な例として、Kelco社によって販売されているXantural 180(登録商標)などのキサンタンガム、Kelco社によってKelcogel(登録商標)の名称で販売されているジェランガム、Alban Muller Industrie社によってAmigel(登録商標)の名称で販売されているスクレロチウムガム、Rhodia社によってJaguar HP-105(登録商標)の名称で販売されているヒドロキシプロピルグァーなどのグァーガム及びその誘導体、Hercules社によってBlanose CMC 7H4XF(登録商標)の名称で販売されている微結晶性セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に、Dow Chemical社によってMethocel E4M(登録商標) Premiumの名称で販売されている製品、又はヒドロキシエチルセルロース、特に、Aqualon社によってNatrosol HHX 250(登録商標)の名称で販売されている製品などのセルロース及びその誘導体、Vanderbilt社によって販売されているVeegum K(登録商標)、Veegum Plus(登録商標)又はVeegum Ultra(登録商標)、Polargel HV(登録商標)の名称で販売されているベントナイトなどのケイ酸マグネシウムアルミニウムのファミリー、Structure Solanace(登録商標)の名称で販売されている変性バレイショデンプンなどの変性デンプンのファミリー、IMCD社によって販売されている、Viscarin(登録商標)及びGelcarin(登録商標)製品などの、特に主要な4つのファミリー：κ、λ、β、及びωに分けられるカラギーナンのファミリーを含む多糖類を挙げることができる。或いは、Merck社によってPolyvinyl Alcohol 40-88(登録商標)の名称で販売されている、PVAの略語でも知られているポリビニルアルコールも挙げることができる。Vegum K(登録商標)、Simulgel 600 PHA(登録商標)及びXantural 180(登録商標)が単独で又は2つ1組の組合せで又は3つすべてが一緒に使用される。
上に記載したゲル化剤を、中間製剤Aの質量に対して、0.001質量%から15質量%までの範囲の優先的濃度で、より優先的には0.15質量%から5質量%までの範囲の優先的濃度で使用することができる。
ガス発生剤を含有する中間製剤のためのゲル化剤
電解質及び2つの塩基性pH値に対して同時に抵抗性であるとともに、本発明による中間組成物Bに含めてもよいゲル化剤及び／又は懸濁化剤及び／又はゲル化剤の非限定的な例としては、Lubrizol社によって販売されているUltrez 20(登録商標)、Ultrez 10(登録商標)、Carbopol 1382(登録商標)又はCarbopol ETD2020NF(登録商標)、Aqua SF1(登録商標)の名称で販売されている「電解質非感受性」のカルボマーなどのアクリレート/C10〜30アクリル酸アルキルクロスポリマー、SEPPIC社によってSepiplus 265(登録商標)の名称で販売されているアクリル酸アンモニウム/アクリルアミドコポリマー&ポリイソブテン&ポリソルベート20混合物、SEPPIC社によってSimulgel 600 PHA(登録商標)の名称で販売されているアクリルアミド/アクリロイルジメチルタウリンナトリウムコポリマー&イソヘキサデカン&ポリソルベート80混合物、SEPPIC社によってSepiplus 400(登録商標)の名称で販売されているポリアクリレート-13&ポリイソブテン&ポリソルベート20混合物、Lubrizol社によってPemulen(商標)TR-1 Polymeric Emulsifier及びPemulen(商標)TR-2 Polymeric Emulsifierの名称で販売されているアクリレート/C10〜30アルキルアクリレートクロスポリマー、などのアクリル酸ポリマー、非限定的な例として、Kelco社によって販売されているXantural 180(登録商標)などのキサンタンガム、Kelco社によってKelcogel(登録商標)の名称で販売されているジェランガム、Alban Muller Industrie社によってAmigel(登録商標)の名称で販売されているスクレロチウムガム、Rhodia社によってJaguar HP-105(登録商標)の名称で販売されているヒドロキシプロピルグァーなどのグァーガム及びその誘導体、Hercules社によってBlanose CMC 7H4XF(登録商標)の名称で販売されている微結晶性セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に、Dow Chemical社によってMethocel E4M(登録商標) Premiumの名称で販売されている製品、又はヒドロキシエチルセルロース、特に、Aqualon社によってNatrosol HHX 250(登録商標)の名称で販売されている製品などのセルロース及びその誘導体、Vanderbilt社によって販売されているVeegum K(登録商標)、Veegum Plus(登録商標)又はVeegum Ultra(登録商標)などのケイ酸マグネシウムアルミニウムのファミリー、Polargel HV(登録商標)の名称で販売されているベントナイト、Structure Solanace(登録商標)の名称で販売されている変性バレイショデンプン若しくはAkzoNobel社によって販売されているNaviance Tapioca P(登録商標)の名称で知られているタピオカ粉などの変性デンプンのファミリー、又は、IMCD社によって販売されている、Viscarin(登録商標)及びGelcarin(登録商標)製品などの、特に主要な4つのファミリー：κ、λ、β、及びωに分けられるカラギーナンのファミリーを含む多糖類を挙げることができる。好ましくは、Vegum K(登録商標)、Simulgel 600 PHA(登録商標)及びXantural 180(登録商標)が単独で又は2つ1組の組合せで又は3つすべてが一緒に使用される。
電解質及び2つの塩基性pH値に対して同時に抵抗性であるとともに、本発明による中間組成物Bに含めてもよいゲル化剤及び／又は懸濁化剤及び／又はゲル化剤の非限定的な例としては、Lubrizol社によって販売されているUltrez 20(登録商標)、Ultrez 10(登録商標)、Carbopol 1382(登録商標)又はCarbopol ETD2020NF(登録商標)、Aqua SF1(登録商標)の名称で販売されている「電解質非感受性」のカルボマーなどのアクリレート/C10〜30アクリル酸アルキルクロスポリマー、SEPPIC社によってSepiplus 265(登録商標)の名称で販売されているアクリル酸アンモニウム/アクリルアミドコポリマー&ポリイソブテン&ポリソルベート20混合物、SEPPIC社によってSimulgel 600 PHA(登録商標)の名称で販売されているアクリルアミド/アクリロイルジメチルタウリンナトリウムコポリマー&イソヘキサデカン&ポリソルベート80混合物、SEPPIC社によってSepiplus 400(登録商標)の名称で販売されているポリアクリレート-13&ポリイソブテン&ポリソルベート20混合物、Lubrizol社によってPemulen(商標)TR-1 Polymeric Emulsifier及びPemulen(商標)TR-2 Polymeric Emulsifierの名称で販売されているアクリレート/C10〜30アルキルアクリレートクロスポリマー、などのアクリル酸ポリマー、非限定的な例として、Kelco社によって販売されているXantural 180(登録商標)などのキサンタンガム、Kelco社によってKelcogel(登録商標)の名称で販売されているジェランガム、Alban Muller Industrie社によってAmigel(登録商標)の名称で販売されているスクレロチウムガム、Rhodia社によってJaguar HP-105(登録商標)の名称で販売されているヒドロキシプロピルグァーなどのグァーガム及びその誘導体、Hercules社によってBlanose CMC 7H4XF(登録商標)の名称で販売されている微結晶性セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に、Dow Chemical社によってMethocel E4M(登録商標) Premiumの名称で販売されている製品、又はヒドロキシエチルセルロース、特に、Aqualon社によってNatrosol HHX 250(登録商標)の名称で販売されている製品などのセルロース及びその誘導体、Vanderbilt社によって販売されているVeegum K(登録商標)、Veegum Plus(登録商標)又はVeegum Ultra(登録商標)などのケイ酸マグネシウムアルミニウムのファミリー、Polargel HV(登録商標)の名称で販売されているベントナイト、Structure Solanace(登録商標)の名称で販売されている変性バレイショデンプン若しくはAkzoNobel社によって販売されているNaviance Tapioca P(登録商標)の名称で知られているタピオカ粉などの変性デンプンのファミリー、又は、IMCD社によって販売されている、Viscarin(登録商標)及びGelcarin(登録商標)製品などの、特に主要な4つのファミリー：κ、λ、β、及びωに分けられるカラギーナンのファミリーを含む多糖類を挙げることができる。好ましくは、Vegum K(登録商標)、Simulgel 600 PHA(登録商標)及びXantural 180(登録商標)が単独で又は2つ1組の組合せで又は3つすべてが一緒に使用される。
上に記載したゲル化剤を、中間製剤Bの質量に対して、0.001質量%から15質量%までの範囲の優先的濃度で、より優先的には0.15質量%から5質量%までの範囲の優先的濃度で使用することができる。
湿潤剤
皮膚の保湿剤として働き、製剤の適用を円滑化し得る湿潤剤及び／又は皮膚軟化剤の中でも、この一覧で限定されないが、特に2から20個の炭素原子を含有する、好ましくは2から10個の炭素原子を含有する、優先的には2から6個の炭素原子を含有するポリオール類から特に選択される、室温(25℃)で水と混和性のポリオールなどの化合物が任意選択で使用されるが、例えば、グリセロール、グリコール誘導体、例えばプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、及びそれらの混合物であり、また糖類（例えばグルコース又はラクトース）、ポリエチレングリコール(PEG)（例えばLutrol E400(登録商標)）、尿素、及びアミノ酸（例えば、セリン、シトルリン、アルギニン、アスパラギン、又はアラニン）である。
皮膚の保湿剤として働き、製剤の適用を円滑化し得る湿潤剤及び／又は皮膚軟化剤の中でも、この一覧で限定されないが、特に2から20個の炭素原子を含有する、好ましくは2から10個の炭素原子を含有する、優先的には2から6個の炭素原子を含有するポリオール類から特に選択される、室温(25℃)で水と混和性のポリオールなどの化合物が任意選択で使用されるが、例えば、グリセロール、グリコール誘導体、例えばプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、及びそれらの混合物であり、また糖類（例えばグルコース又はラクトース）、ポリエチレングリコール(PEG)（例えばLutrol E400(登録商標)）、尿素、及びアミノ酸（例えば、セリン、シトルリン、アルギニン、アスパラギン、又はアラニン）である。
好ましい湿潤剤及び／又は皮膚軟化剤としては、グリセロール及びプロピレングリコールを挙げることができる。
湿潤剤を、単独で又は組み合わせて、全製剤の質量に対して、0.001%から30%までの範囲の優先的濃度で、より優先的には0.01質量%から10質量%までの範囲の優先的濃度で使用することができる。
キレート剤
キレート剤の中では、非限定的な例として、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、エチレンジアミンビス(O-ヒドロキシフェニル酢酸)(EDDHA)、ヒドロキシ-2-エチレンジアミン三酢酸(HEDTA)、エチレンジアミンビス(O-ヒドロキシ-p-メチルフェニル)酢酸(EDDHMA)、及びエチレンジアミンビス(5-カルボキシ-2-ヒドロキシフェニル)酢酸(EDDCHA)を挙げることができる。
キレート剤の中では、非限定的な例として、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、エチレンジアミンビス(O-ヒドロキシフェニル酢酸)(EDDHA)、ヒドロキシ-2-エチレンジアミン三酢酸(HEDTA)、エチレンジアミンビス(O-ヒドロキシ-p-メチルフェニル)酢酸(EDDHMA)、及びエチレンジアミンビス(5-カルボキシ-2-ヒドロキシフェニル)酢酸(EDDCHA)を挙げることができる。
好ましいキレート剤としては、特にTitriplex III(登録商標)の名称で販売されている、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)を挙げることができる。これを、全製剤の質量に対して、0.001%から1%までの範囲の優先的濃度で、より優先的には0.05質量%から0.1質量%までの範囲の優先的濃度で使用することができる。
相補的特性を有する賦形剤
本発明による組成物は、1つ又は複数の化粧料活性剤、例えば、限定するものではないが、抗刺激特性をもつアラントイン、その抗炎症性の特性のためにグリチルリチン酸二カリウム、又はその浸透促進特性のためにジメチルイソソルビド、或いは、はん痕形成治療剤α-ビサボロール、尿素、乳酸、サリチル酸、ろう膏若しくはコールドクリームの構成要素、そのモイスチャライジング特性のためにグリセロール-デンプン調製物の構成要素を含有することができる。
本発明による組成物は、1つ又は複数の化粧料活性剤、例えば、限定するものではないが、抗刺激特性をもつアラントイン、その抗炎症性の特性のためにグリチルリチン酸二カリウム、又はその浸透促進特性のためにジメチルイソソルビド、或いは、はん痕形成治療剤α-ビサボロール、尿素、乳酸、サリチル酸、ろう膏若しくはコールドクリームの構成要素、そのモイスチャライジング特性のためにグリセロール-デンプン調製物の構成要素を含有することができる。
充填剤及び粒子
充填剤及び／又は粒子を使用して、フォームを安定させ増強することができる。それらのいくつかは、水／空気界面に配置され、それ故、この界面を安定させるという特異的な特性を有する。挙げることのできる充填剤には、タルク、酸化亜鉛、Merck社によってEusolex(登録商標) T-2000の名称で販売されている二酸化チタンTiO2 T2000などの金属酸化物、ラポナイト、ベントン、又はベントナイトなどのクレイ、またDow社によって販売されているMethocel(登録商標)K100 LVなどのセルロースエーテルも、Evonik社によって販売されているAerosil(登録商標)R972又はWacker社によって販売されているSilica HDK(登録商標)H13Lなどのシリカも、含まれる。これらは、全製剤の質量に対して、0.01質量%から10質量%までの範囲の濃度で使用することができる。
充填剤及び／又は粒子を使用して、フォームを安定させ増強することができる。それらのいくつかは、水／空気界面に配置され、それ故、この界面を安定させるという特異的な特性を有する。挙げることのできる充填剤には、タルク、酸化亜鉛、Merck社によってEusolex(登録商標) T-2000の名称で販売されている二酸化チタンTiO2 T2000などの金属酸化物、ラポナイト、ベントン、又はベントナイトなどのクレイ、またDow社によって販売されているMethocel(登録商標)K100 LVなどのセルロースエーテルも、Evonik社によって販売されているAerosil(登録商標)R972又はWacker社によって販売されているSilica HDK(登録商標)H13Lなどのシリカも、含まれる。これらは、全製剤の質量に対して、0.01質量%から10質量%までの範囲の濃度で使用することができる。
脂肪相の油剤
本発明による組成物はまた、脂肪相を含んでもよい。この脂肪相は、中間組成物A及びBの一方及び／又は他方中に存在してもよい。中間製剤のガレヌス製剤の形態に応じて、脂肪相は、各中間製剤の質量に対して、0質量%から95質量%までを占めることができる。
本発明による組成物はまた、脂肪相を含んでもよい。この脂肪相は、中間組成物A及びBの一方及び／又は他方中に存在してもよい。中間製剤のガレヌス製剤の形態に応じて、脂肪相は、各中間製剤の質量に対して、0質量%から95質量%までを占めることができる。
本発明による組成物の脂肪相には、例えば、植物、鉱物、動物又は合成油、シリコーン油、及びそれらの混合物が含まれ得る。
鉱油の例として、例えば、Esso社によって販売されている、Primol 352(登録商標)、Marcol 82(登録商標)、及びMarcol 152(登録商標)などの、種々の粘度の流動パラフィンを挙げることができる。
植物油又はそれらの誘導体としては、アーモンド油（甘扁桃油）、例えばSictia社によって供給されているアーモンド油（甘扁桃油）、パーム油、大豆油、ゴマ油、ヒマワリ油、オリーブ油、並びにアンズ核油及びApricot Kernel Oil PEG-6エステル(Labrafil M1944CS)などのそのエステルを挙げることができる。
動物油又は植物起源のその代用品として、ラノリン、スクアレン、魚油、それらともに誘導体として、Sophim社によってSophiderm(登録商標)の名称で販売されているペルヒドロスクアレンを挙げることができる。
合成油としては、イソノナン酸セテアリル、例えば、Cognis France社によってCetiol SN PH(登録商標)の名称で販売されている製品、イソノナン酸イソノニル、例えばStearinerie Dubois社によって販売されているDub ININ(登録商標)、アジピン酸ジイソプロピル、例えばCroda社によってCrodamol DA(登録商標)の名称で販売されている製品、パルミチン酸イソプロピル、例えば、Croda社によってCrodamol IPP(登録商標)の名称で販売されている製品、又はカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、例えば、Univar社によって販売されているMiglyol 812(登録商標)などのエステルを挙げることができる。水添ポリイソブテンとして、Rossow社によって販売されているParleam(登録商標)製品、Croda社によって供給されているPPG-15ステアリルエーテル(Arlamol PS15 E)、Gattefosse社によって供給されているPPG-11ステアリルエーテル(AMamol PS11E-LQ)を挙げることができる。
シリコーン油としては、ジメチコン、例えば、20cStから12500cStまでの粘度を持つ、Dow Corning社によってQ7-9120 Silicone Fluid(登録商標)の名称で販売されている製品、又はシクロメチコン、例えば、同じくDow Corning社によってST-Cyclomethicone 5NF(登録商標)の名称で販売されている製品を挙げることができる。
これらの油剤は、単独で又は組み合わせて、全組成物の質量に対して0.5質量%から50質量%、優先的には2質量%から30質量%までの範囲の含量で存在することができる。
非液体脂肪性物質
本発明による組成物はまた、天然又は合成ワックス、ステアリン酸などの脂肪酸、脂肪アルコール、例えば、Cognis社によって販売されているSpeziol C18(登録商標) Pharma又はSpeziol C16(登録商標)などの固体脂肪性物質、及びトリベヘネートタイプのテクスチャリング剤、例えば、Gattefosse社によって販売されているCompritol 888(登録商標)、又は水添ヒマシ油、例えば、Cognis社によって販売されているCutina HR(登録商標)、又はステアリン酸グリセリル、例えば、Gattefosse社によって販売されているGeleol(登録商標)若しくはDow Corning社によって販売されているDC 9045 Elastomer Blend(登録商標)を含んでもよい。
本発明による組成物はまた、天然又は合成ワックス、ステアリン酸などの脂肪酸、脂肪アルコール、例えば、Cognis社によって販売されているSpeziol C18(登録商標) Pharma又はSpeziol C16(登録商標)などの固体脂肪性物質、及びトリベヘネートタイプのテクスチャリング剤、例えば、Gattefosse社によって販売されているCompritol 888(登録商標)、又は水添ヒマシ油、例えば、Cognis社によって販売されているCutina HR(登録商標)、又はステアリン酸グリセリル、例えば、Gattefosse社によって販売されているGeleol(登録商標)若しくはDow Corning社によって販売されているDC 9045 Elastomer Blend(登録商標)を含んでもよい。
これらの非液体脂肪性物質を、全製剤の質量に対して0質量%から30質量%まで、単独で又は混合物として使用することができる。しかし、式CH3(CH2)nOH（nは、11から23の間である）の脂肪アルコールが全製剤の質量に対して1質量%より大きい含量で存在する場合に、優れたフォーム品質が観察された。
非イオン性乳化剤
本発明による組成物はまた、1つ又は複数の非イオン性乳化剤を含んでもよい。
本発明による組成物はまた、1つ又は複数の非イオン性乳化剤を含んでもよい。
挙げることができる好ましい乳化剤には、Uniquema社によってArlacel 165FL(登録商標)の名称で販売されているステアリン酸グリセリル(及び)ステアリン酸PEG-100などの親水性乳化剤、Gattefosse社によって供給されているプロピレングリコールモノカプリレート(Capryol 90)、Gattefosse社によって供給されているプロピレングリコールラウレート(Lauroglycol FCC)、Croda社によって供給されているソルビタンセスキオレエート(Arlacel 83VPharma)、Glucate SS(登録商標)及びGlucamate SSE(登録商標)などの親油性乳化剤、Uniquema社によってBrij 721(登録商標)の名称で販売されているポリオキシエチレン(21)ステアリルエーテル、又は同じファミリー内のBrij S2(登録商標)及びBrij S20(登録商標)が含まれる。Croda社によってPolawax NF(登録商標)の名称で販売されている自己乳化性ワックス又はラウレス-4が挙げられる。高いHLBを有する非イオン性非発泡性乳化剤、Tween 80(登録商標)(HLB=15)の名称で販売されているPOE(20)モノオレイン酸ソルビタン、Tween 60(登録商標)(HLB=14.9)の名称で販売されているPOE(20)モノステアリン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル、POE (21)ステアリルエーテル(HLB=15.5)、若しくはCognis社によってEumulgin B2 PH(登録商標)の名称で販売されているセテアレス-20(15.5のHLB)などの脂肪アルコールエーテル、或いは、低いHLBを持つ非イオン性乳化剤、モノステアリン酸ソルビタン(Uniquema社によってSpan 60(登録商標)の名称で販売されている)などのソルビタンエステル、モノステアリン酸グリセリル(Cognis社製のCutina GMS(登録商標))などのグリセロールエステル、ジステアリン酸スクロースなどの低いHLBを持つスクロースエステルも挙げることができる。本発明による別の形態では、使用し得る乳化剤は、ポリグリセロールエステルである。これらは、グリセロールの縮合によって得られる、ポリグリセロール化された脂肪酸のエステルである。SEPPIC社によって販売されているMontanov 202(登録商標)などの糖脂質乳化剤。一部の乳化剤は、Gattefosse社によって販売されているEmulium Kappa(登録商標)及びEmulium Delta(登録商標)などの、混合物の形態で販売されている場合もある。これらの乳化剤を、系のHLBは12より大きいように、優先的には15より大きいように、単独で又は混合物として使用することができる。
そのような乳化剤を、全組成物の質量に対して、0.01質量%から30質量%の間、優先的には0.1%から15%の間、より優先的には0.5%から7%の間で使用することができる。
保存剤
挙げることのできる保存剤の例には、塩化ベンザルコニウム、ブロノポール、クロルヘキシジン、クロロクレゾール及びその誘導体、エチルアルコール、フェノキシエタノール、ソルビン酸カリウム、ジアゾリジニル尿素、ベンジルアルコール、パラベン、並びに安息香酸ナトリウム、又はそれらの混合物が含まれる。
挙げることのできる保存剤の例には、塩化ベンザルコニウム、ブロノポール、クロルヘキシジン、クロロクレゾール及びその誘導体、エチルアルコール、フェノキシエタノール、ソルビン酸カリウム、ジアゾリジニル尿素、ベンジルアルコール、パラベン、並びに安息香酸ナトリウム、又はそれらの混合物が含まれる。
好ましい保存剤系として、フェノキシエタノールとペンチレングリコールとを組み合わせることが挙げられる。
下記の実施例は、本発明を、その範囲を制限することなく例示するものである。
（実施例１）
製剤の例
製剤の例A：ガス活性化剤を含有する中間組成物A：
中間製剤Aを、下記のプロセスに従って調製した:
工程1：60℃超の温度で、ゲル化剤を撹拌しながら主水相に添加する。
工程2：撹拌しながら、追加の相にトリファロテンを導入する。
工程3(任意選択である)：並行して、脂肪相を60℃超の温度で溶融させる。この脂肪相は乳化剤、ワックス及び皮膚軟化油から構成される。
工程4(任意選択である)：60℃超の温度で、脂肪相を主相に添加することによってエマルジョンを調製する。
工程4：トリファロテンを含有する追加の相を主相に添加する。
工程5：冷却し、着色剤、化粧料活性剤及び湿潤剤などの添加剤を添加する。
製剤の例
製剤の例A：ガス活性化剤を含有する中間組成物A：
中間製剤Aを、下記のプロセスに従って調製した:
工程1：60℃超の温度で、ゲル化剤を撹拌しながら主水相に添加する。
工程2：撹拌しながら、追加の相にトリファロテンを導入する。
工程3(任意選択である)：並行して、脂肪相を60℃超の温度で溶融させる。この脂肪相は乳化剤、ワックス及び皮膚軟化油から構成される。
工程4(任意選択である)：60℃超の温度で、脂肪相を主相に添加することによってエマルジョンを調製する。
工程4：トリファロテンを含有する追加の相を主相に添加する。
工程5：冷却し、着色剤、化粧料活性剤及び湿潤剤などの添加剤を添加する。
下の製剤の例では、量については、全製剤の質量に対してではなく、中間製剤の質量に対して表される。
製剤B：ガス発生剤を含む中間組成物B：
中間製剤Bを以下のプロセスに従って調製した:
工程1'：60℃超の温度で、ゲル化剤を、撹拌しながら、主水相に添加する。
任意選択の工程2'：並行して、脂肪相（油剤、ワックス及び界面活性剤を含有する）を60℃超の温度に加熱する。
任意選択の工程3'：60℃超の温度で、脂肪相を主相に添加することによりエマルジョンを調製する。
工程4'：保存剤又はエタノールなどの添加剤を添加剤に適する温度で添加する。
工程5'：混合物を中和する。
工程6'：40℃未満の温度で重炭酸ナトリウムを添加する。
中間製剤Bを以下のプロセスに従って調製した:
工程1'：60℃超の温度で、ゲル化剤を、撹拌しながら、主水相に添加する。
任意選択の工程2'：並行して、脂肪相（油剤、ワックス及び界面活性剤を含有する）を60℃超の温度に加熱する。
任意選択の工程3'：60℃超の温度で、脂肪相を主相に添加することによりエマルジョンを調製する。
工程4'：保存剤又はエタノールなどの添加剤を添加剤に適する温度で添加する。
工程5'：混合物を中和する。
工程6'：40℃未満の温度で重炭酸ナトリウムを添加する。
上に記載の中間組成物A及びBの1：1質量比での混合物を下の表に表す。2つの製剤中間体の交点にあるX印は、混合物が試験され、所望の特性を有するフォームを生じたことを示す。
（実施例２Ａ）
フォームの密度測定
実施例１に記載の製剤の例から、2つの中間製剤A及びBを接触させる時点で(T0)、次いで2つの組成物を接触させることにより生じる化学反応の完了時に、フォーム密度測定を行った。
プラセボ製剤A5、すなわちトリファロテン無し（しかし青色着色剤有り）の密度 = 1.108
製剤B7の密度 = 1.021
プラセボフォームA5/B7（50/50）の密度 = 0.290
フォームの密度測定
実施例１に記載の製剤の例から、2つの中間製剤A及びBを接触させる時点で(T0)、次いで2つの組成物を接触させることにより生じる化学反応の完了時に、フォーム密度測定を行った。
プラセボ製剤A5、すなわちトリファロテン無し（しかし青色着色剤有り）の密度 = 1.108
製剤B7の密度 = 1.021
プラセボフォームA5/B7（50/50）の密度 = 0.290
フォームの密度の測定は、体積が4倍増大したことを示し、図１の写真によって確認された。左側の写真は、混合の瞬間(T0)を表し、右側の写真は、酸／塩基化学反応が完了した際に得られるフォームを示す。
（実施例２Ｂ）
安定性
下のTable Ia（表１２）及びTable Ib（表１３）は、トリファロテンを含有する、実施例1に記載の中間製剤A3及びA4の物理的安定性データをまとめたものである。
安定性
下のTable Ia（表１２）及びTable Ib（表１３）は、トリファロテンを含有する、実施例1に記載の中間製剤A3及びA4の物理的安定性データをまとめたものである。
下のTable II（表１４）に中間製剤A3中のトリファロテンに関する化学的安定性データが詳述されている。
（実施例３）
刺激性に関する測定の比較研究
研究プロトコール。
本研究は、短い適用時間（RHE／15分の製品接触時間）向けに現在実施されているOECD TG 439プロトコールに従って行われる。このプロトコールは、長い適用時間（RHE／18時間の製品接触時間）に対して適している。
刺激性に関する測定の比較研究
研究プロトコール。
本研究は、短い適用時間（RHE／15分の製品接触時間）向けに現在実施されているOECD TG 439プロトコールに従って行われる。このプロトコールは、長い適用時間（RHE／18時間の製品接触時間）に対して適している。
この研究の目的は、
- MTTの還元（細胞の生存率）の評価
- IL-1アルファの放出（刺激性マーカー）の測定
を通して、再構成ヒト表皮（RHE、Episkinモデル）上で完全製剤及び中間製剤の支持体の忍容性を評価することである。
- MTTの還元（細胞の生存率）の評価
- IL-1アルファの放出（刺激性マーカー）の測定
を通して、再構成ヒト表皮（RHE、Episkinモデル）上で完全製剤及び中間製剤の支持体の忍容性を評価することである。
試験される製剤は：
- 酸性製剤の中間組成物：プラセボ例A7（すなわち、トリファロテンを含有していない）、
- 塩基性製剤の中間組成物：例B7、
- 混合物：A7プラセボ + B7（50/50質量比で）から構成される完全製剤、
- クリーム形態の市販の参照品
である。
- 酸性製剤の中間組成物：プラセボ例A7（すなわち、トリファロテンを含有していない）、
- 塩基性製剤の中間組成物：例B7、
- 混合物：A7プラセボ + B7（50/50質量比で）から構成される完全製剤、
- クリーム形態の市販の参照品
である。
研究結果：
現在実施されているOECDプロトコールに従うMTTの測定値は、試験されたすべての製剤が非刺激性であることを示している。
短い曝露時間及び長い曝露時間後の本発明による完全製剤のIL-1aのアッセイは、市販参照品の適用後よりも低い刺激性マーカーの量を示している。
（実施例４）
5%の重炭酸ナトリウムと反応させるための、クエン酸、ピロリン酸ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウム一水和物の理想的な含量を実験的に確立した。その値は、2つの中間製剤のそれぞれの質量に対する質量／質量百分率として表される。
5%の重炭酸ナトリウムと反応させるための、クエン酸、ピロリン酸ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウム一水和物の理想的な含量を実験的に確立した。その値は、2つの中間製剤のそれぞれの質量に対する質量／質量百分率として表される。
ガス活性化剤を含有する製剤のpHが皮膚に最適の適合性を有するために、クエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝剤が作り出されるようにクエン酸ナトリウムを添加した。
クエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝剤の一部を、有利には、下のTableIIIにおいて例として引用されている含量のようにピロリン酸二ナトリウムで置きかえてもよく、逆も同様である：
Table III: 値は、2つの中間製剤のそれぞれの質量に対する質量／質量百分率として表現されている。
クエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝剤の一部を、有利には、下のTable IV（表１９）において例として引用されている含量のように、リン酸二水素ナトリウム一水和物で置きかえてよく、逆も同様である：
Table IV: 値は、2つの中間製剤のそれぞれの質量に対する質量/質量百分率として表現されている。
一つの具体的態様では、クエン酸の量が1.4以上である場合、フォームの量は、ピロリン酸二ナトリウムが下記の式：
- [C] = 2.4[B]-2.4[A]/0.7
（式中：
[C] = 中間組成物A中のピロリン酸二ナトリウムの質量含量
[A] = 中間組成物A中のクエン酸一水和物の質量含量
[B] = 中間組成物B中の重炭酸ナトリウムの質量含量）
に従って組成物中に存在するときに最適であることが決定された。
- [C] = 2.4[B]-2.4[A]/0.7
（式中：
[C] = 中間組成物A中のピロリン酸二ナトリウムの質量含量
[A] = 中間組成物A中のクエン酸一水和物の質量含量
[B] = 中間組成物B中の重炭酸ナトリウムの質量含量）
に従って組成物中に存在するときに最適であることが決定された。
したがって、上の式は、重炭酸ナトリウム、クエン酸、及びピロリン酸ナトリウムの間の最適含量を算出することを可能にする。
（実施例５）
放出プロファイル-透過の比較研究
本研究の目的は、本発明による種々の製剤のヒト皮膚における浸透及び分布を評価することである。
放出プロファイル-透過の比較研究
本研究の目的は、本発明による種々の製剤のヒト皮膚における浸透及び分布を評価することである。
研究プロトコール：
ヒト全皮膚から切除された試料に、本研究で試験される製剤を5mg/cm2の比率で32℃にて適用する。
ヒト全皮膚から切除された試料に、本研究で試験される製剤を5mg/cm2の比率で32℃にて適用する。
適用の16時間後、非吸収画分、角質層、表皮、真皮、及びレシーバー液（receiver fluid）についてトリファロテンのアッセイを行う。
本研究は、有効成分の放出及び皮膚を通してのその透過性に対する製剤の影響について研究することを可能にする。参考製剤の適用及びケミカルフォームの形態の組成物を適用した場合の、種々の皮膚層におけるトリファロテンの分布を比較することが目的である。
試験される製剤は：
- トリファロテン0.04質量%を含有するクリーム形態の参照品
- 実施例１の中間製剤A4とB7（50/50質量比で）の混合物から構成される、トリファロテン0.04質量%を含有する完全ケミカルフォーム製剤。
- トリファロテン0.04質量%を含有するクリーム形態の参照品
- 実施例１の中間製剤A4とB7（50/50質量比で）の混合物から構成される、トリファロテン0.04質量%を含有する完全ケミカルフォーム製剤。
拡散セル：
使用した拡散セルは、フランツモデル拡散セルに基づいた、静置型拡散セルであり、以下の特徴を備える：
- 適用面積 = 2cm2
- レシーバー液区画の容積 = 3ml
レシーバー区画は、皮膚表面での温度32℃±1℃を確保するように37℃±1℃に加熱したウオータージャケットによって取り囲まれている。レシーバー区画は皮膚膜によってドナー区画から区別されており、表皮表面はドナー側の上にある。磁気撹拌棒を有するレシーバー区画を、気泡が形成しないようにレシーバー液で満たした。拡散時間中、均質化を確保するようにレシーバー液を連続的に撹拌した。
使用した拡散セルは、フランツモデル拡散セルに基づいた、静置型拡散セルであり、以下の特徴を備える：
- 適用面積 = 2cm2
- レシーバー液区画の容積 = 3ml
レシーバー区画は、皮膚表面での温度32℃±1℃を確保するように37℃±1℃に加熱したウオータージャケットによって取り囲まれている。レシーバー区画は皮膚膜によってドナー区画から区別されており、表皮表面はドナー側の上にある。磁気撹拌棒を有するレシーバー区画を、気泡が形成しないようにレシーバー液で満たした。拡散時間中、均質化を確保するようにレシーバー液を連続的に撹拌した。
皮膚試料の調製：
本研究では美容外科に由来する腹部皮膚試料を使用した。試料が到着してすぐに、皮下組織を、ピンセットを使用して集合体から分離し、残る材料を穏やかに洗浄し、-20℃での貯蔵のためにアルミニウム箔に平らにして保存した。実験当日、皮膚試料を解凍し、次いで拡散セルの形状に適合するように小片へと切断した。
本研究では美容外科に由来する腹部皮膚試料を使用した。試料が到着してすぐに、皮下組織を、ピンセットを使用して集合体から分離し、残る材料を穏やかに洗浄し、-20℃での貯蔵のためにアルミニウム箔に平らにして保存した。実験当日、皮膚試料を解凍し、次いで拡散セルの形状に適合するように小片へと切断した。
42歳、44歳、及び69歳のドナーに由来する皮膚試料を、レシーバー液としてのPBSとともに拡散セル上に装着した。平均皮膚厚みは0.89±0.07mmで、最大で1.39mm及び最小で0.45mmであった。全検体の厚さ。
レシーバー液との平衡状態で少なくとも45分後、皮膚の完全性を経表皮水分喪失（TEWL）を測定することにより評価した。そのTEWL測定値が許容基準外であった全細胞を注意深く清浄化し、長時間平衡状態に放置した後、TEWLを再測定した。平均TEWL値は5.51±1.63g/m2/hであった。
研究パラメーター：
室温: 21.7℃
相対湿度 45.6%
室温: 21.7℃
相対湿度 45.6%
研究結果：
角質層では、図２に図示するように、製剤（本発明によるフォームとクリーム）間での皮膚浸透に有意差は無かった。
角質層では、図２に図示するように、製剤（本発明によるフォームとクリーム）間での皮膚浸透に有意差は無かった。
表皮では、図２に図示するように、ケミカルフォーム製剤の浸透は、クリーム参照品と有意に異なる（50：50混合物として例A4+B7による）。
真皮では、図３に図示するように、ケミカルフォーム製剤は、クリーム参照品より浸透が小さい（50：50混合物として例A4+B7による）。
試験製剤に関わらず、レシーバー液試料は定量可能ではなかったが、これは浸透移行性の曝露が低いことを示唆している。
本研究は、皮膚表面上に残存するフォームの生成を確認しており、それによって特に若い皮膚での刺激などの有害作用を回避し、かつトリファロテンの角質溶解効果を可能にし、したがって魚鱗癬を処置するのに適したフォームを得る。
Claims (24)
- リーブオン局所適用のための、トリファロテンを含有する自己発泡性組成物であって、
ガス発生剤を含む少なくとも１つの中間組成物Ｂと、
前記ガス発生剤を活性化させるための薬剤を含む少なくとも１つの中間組成物Ａと、
前記組成物Ａ及びＢのうちの少なくとも１つに含有されているトリファロテン又はその薬学的に許容される塩と
を含む、組成物。 - トリファロテンが前記中間組成物Ａに含有されていることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
- 発泡性界面活性剤をまったく含まないことを特徴とする、特に、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、並びにアルキルポリグルコシド及びグルカミドのファミリーの非イオン性界面活性剤から選択される界面活性剤を含まないことを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
- 前記ガス発生剤から発生したガスが二酸化炭素（CO2）であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ガス発生剤が、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウム、並びにそれらの混合物から選択され、好ましくは、前記ガス発生剤が、重炭酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ガス発生剤が、前記中間組成物Bの質量に対して、１質量%から１０質量%までの、優先的には２質量%から８質量%までの範囲の量で前記中間組成物Ｂ中に存在することを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記中間組成物Ｂが、有利には７から１２の間の塩基性ｐＨを有することを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ガス発生剤を活性化させるための薬剤が、酸、部分的に塩化したポリ酸塩、弱酸及びその共役塩基の緩衝液、並びにこれらの化合物の混合物から選択されることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ガス発生剤を活性化させるための薬剤が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、リン酸、及びピロリン酸、並びにこれらの酸の塩から選択され、より優先的には、前記活性化剤が、
- クエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝剤単独、
- 単独での又はクエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝剤との混合物としての、リン酸、リン酸ナトリウム、ピロリン酸二ナトリウム
から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。 - 前記ガス発生剤を活性化させるための薬剤が、単独での、あるいはリン酸ナトリウム及び／又はピロリン酸二ナトリウムとの混合物としての、クエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝剤であることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
- 前記ガス発生剤を活性化させるための薬剤が、前記中間組成物Ａの質量に対して、０．００１質量%から９５質量%までの範囲の量で前記中間組成物Ａ中に存在することを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記中間組成物Ａが、有利には１．０から６．０の間の酸性ｐＨを有することを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
- 中間組成物Ａが、溶液、ゲル、又はエマルジョンの形態であり、好ましくはゲルの形態であることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
- 中間組成物Ｂが、溶液、ゲル、又はエマルジョンの形態であり、好ましくはエマルジョンの形態であることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項１から１４のいずれか一項に規定される前記中間組成物Ａ及びＢの混合により生じることを特徴とする、フォームの形態の組成物。
- 皮膚軟化剤、湿潤剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗炎症剤、ビタミン、脱色素剤、抗ニキビ剤、抗脂漏剤、抗真菌剤、角質溶解剤、サンスクリーン剤、痩身剤、又は皮膚着色剤から選択される１つ又は複数の活性剤をさらに含有することを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
- 分散剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤、脂肪性物質、増粘剤、染料、香料、ゲル化剤、錯化剤、中和剤、非発泡性乳化剤、充填剤、金属イオン封鎖剤、還元剤、脱臭剤、可塑剤、柔軟剤、保湿剤、顔料、クレイ、無機充填剤、無機コロイド、ポリマー、タンパク質、真珠光沢剤、噴射剤、ワックス、油剤、例えばパラフィン、脂肪酸、脂肪アルコールの若しくは脂肪酸の固体エステル、ガム状物、及び湿潤剤から選択される１つ又は複数の薬剤をも含有することを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物を皮膚に局所適用することによる、前記組成物の化粧的使用。
- 請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物を含む、皮膚への局所適用のための医薬。
- 魚鱗癬の処置に使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
- 以下の少なくとも２つの中間組成物：
- 請求項１から１７のいずれか一項に規定された、ガス発生剤を活性化させるための少なくとも１つの薬剤を含む中間組成物Ａ、及び
- 請求項１から１７のいずれか一項に規定された、少なくとも１つのガス発生剤を含む中間組成物Ｂ
を別々に含み、
- トリファロテン又はその薬学的に許容される塩が、前記中間組成物Ａ及びＢのうちの少なくとも１つに含有されている、
キット又は単一の多区画容器。 - Ａの１用量につきＢの２用量からＢの１用量につきＡの２用量までの、好ましくはＡの１用量につきＢの２用量からＢの２用量につきＡの３用量までの範囲の質量比で、より優先的にはＢの１用量につきＡの１用量の質量比で、前記中間組成物Ａ及びＢの用量を同時に放出するように設計されていることを特徴とする、請求項２１に記載のキット又は単一の多区画容器。
- ０．５から２までの、優先的には０．５から１．５までの、より優先的には０．９から１．１までの範囲のＡ／Ｂ質量比で、更により優先的には１のＡ／Ｂ質量比で、前記中間組成物Ａ及びＢを混合するように設計されていることを特徴とする、請求項２１又は２２に記載のキット又は単一の多区画容器。
- 請求項１から１７のいずれか一項に規定される中間組成物Ａを、請求項１から１７のいずれか一項に既定される中間組成物Ｂと、０．５から２までの範囲の、優先的には０．５から１．５までの範囲の相対的質量割合Ａ／Ｂで、より優先的には１の相対的質量割合Ａ／Ｂで混合する、リーブオン局所適用のためのフォームの形態の、トリファロテンを含有する組成物の調製方法。
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