KR20180057713A - 트리파로텐을 함유하는 비-헹굼 화학 발포체, 및 어린선의 치료에 있어서의 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 비-헹굼 (no-rinse) 국소 적용을 위한, 트리파로텐을 함유하는 자가-발포성 조성물로서, 가스 발생제를 포함하는 적어도 하나의 중간 조성물 B; 가스 발생제 활성화제를 포함하는 적어도 하나의 중간 조성물 A; 및 상기 중간 조성물 A 및 B 중 적어도 하나에 함유된 트리파로텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 특히 어린선의 치료를 위해 의도된다. 본 발명은 또한 이러한 조성물을 함유하는, 복수의 구획을 포함하는 키트 또는 단일 컨테이너에 관한 것이다.
Description
본 발명은 트리파로텐 (trifarotene) 을 포함하는 피부의 약학적 또는 미용적 처리를 위한 발포체 형태의 리브-온 (leave-on) 국소 제품에 관한 것이다. 트리파로텐은 신규한 레티노이드이고, 타자로텐 (아로테노이드) 과 동일한 약리학적 클래스의 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복시산에 해당한다.
본 발명은 또한 어린선을 치료하기 위한 본 발명에 따른 제품의 용도에 관한 것이다.
이루어진 모든 진전에도 불구하고, 소비자는 여전히 국소 적용을 위해 의도되는 신속하고 더욱 실용적인 조성물을 찾는다. 발포체는 그것의 분산 특성 및 그것의 저밀도에 의해, 용량의 더 나은 제어를 통해 관용 (tolerance) 의 문제를 극복하는 것을 가능하게 만든다.
어린선은 표피의 각질층의 두꺼워짐의 결과이다. 그것은 각질층의 불충분한 제거, 또는 표피 (피부의 표재층) 및 각질층 (표피의 표재층) 의 형성의 가속으로 인한 것이다.
크림 및 고약 (salve) 의 도포는 어린선에서 필수적이다. 이러한 국소 케어 제품은 인편 (squamae) 을 감소시키고, 피부 편안함 및 피부의 외관을 개선시키는 방향으로 향하고 있다. 이러한 치료제는 단순 보습 크림 및/또는 인편의 보다 용이한 떼어냄을 허용하는 작용제 (또한 각질용해제로서 공지됨) 가 첨가된 크림을 포함한다. 모든 경우에 있어서, 치료제는 피부를 유연하게 만들기 위한 상당한 연화성 (emollience) 을 제공해야 한다.
이러한 병리학의 약학적 또는 미용적 처리는 따라서 매우 넓은 영역 (때때로 심지어는 전신) 및 매우 민감하고 무를 뿐만 아니라 두꺼워지고 침투 (penetration) 하기 어려운 피부에 적용된다.
또한, 알려진 국소 적용을 위해 의도되는 조성물에서 사용되는 일부 화합물은 부작용을 초래할 수 있고, 이는 사용 및 그에 따른 그의 효과성을 제한할 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분은 자극을 유도하는 중대한 결점을 가지며, 이러한 자극은 제품의 썩 좋지는 않은 관용을 초래할 수 있다. 이는 따라서, 환자의 일부에서, 처리에 대한 비-순응의 거동 및 상기 처리에 관한 불만을 야기할 수 있다.
따라서 관용, 효과성 및 순응도의 면에서 위에서 언급된 결점을 극복하는 신규한 생약 형태를 개발할 필요가 있다.
또한 용량의 더 나은 제어를 가능하게 만들고, 함유된 트리파로텐이 안정적이고, 잘 관용되고, 효과적이고, 적용하기에 쾌적한 신규한 생약 형태 및 특히 발포체 또는 발포성 조성물 유형에 대한 필요가 있다.
본 발명에 따른 조성물은 사용 시에 생성되고 매우 잘 관용되는 발포체 형태인 이점을 갖는다.
그것의 적용 후에, 본 발명에 따른 조성물은 헹굼에 의해 제거되지 않는다.
본 발명의 조성물의 이점 중 하나는, 하기 제시되는 관용 평가 방법 중 하나를 예시하는 실시예에 나타난 바와 같이, 헹굼에 의해 제거되지 않는다는 사실에도 불구하고, 특히 잘 관용된다는 점이다.
피부에의 사용을 위한 약학적 또는 미용 제품의 관용을 평가하는 각종 방법이 존재하며, 그 중에서, 생체내 "안에 사용되는 (in used)" 또는 "인간 패치 시험" 시험 뿐 아니라, 시험관내 시험, 예컨대 OECD TG 439 프로토콜에 기재된 재구성된 인간 표피 (Reconstructed Human Epidermis) (RHE) 상에서의 자극 측정 시험이 언급될 수 있다. 후자의 방법은 실시예 3 에 상세하게 기재되어 있다.
게다가, 본 발명의 조성물은 또한 피부의 표면 (본질적으로 각질층 및 표피) 에서 유지되어 유해 효과 예컨대 자극을 회피하고 어린선 치료에 적합한 발포체를 얻는 이점을 갖는다.
활성 성분의 효능은 피부를 통한 활성제의 방출 및 침투 동역학과 연관된다. 제형 조성물은 활성 성분을 위한 비히클로서의 그것의 근본적 역할을 수행하여 상기 활성 성분은 그것의 치료적 표적에 도달할 수 있다. 생체외 인간 피부에 대한 실시예 5 에 기재된 방출-투과 (permeation) 시험은 트리파로텐을 함유하는 화학 발포체를 적용하는 것의 이점을 강조한다. 따라서, 본 발명의 제형은, 특히 어린 피부에 대한, 유해 효과 및 특히 자극을 감소시킬 수 있는 발포체 형태의 조성물을 얻는 것을 가능하게 만든다. 피부의 표면은 또한 어린선의 치료를 위한 트리파로텐의 각질용해 작용의 자리이다.
발포체 또는 발포성 조성물들은 현재 시판되고 있다. 하지만, 이들은 모두 어느 정도의 단점을 가지고 있다.
이는 3 가지 유형의 발포체 또는 발포성 조성물이 존재하기 때문이다:
- 에어로졸, 이는 발포체가 추진제 가스에 의해 생성되지만, 에어로졸이 추진제 가스의 널리 공지된 위험 (특히 오염 및 호흡 위험) 을 갖는 단점이 있음.
- 팽창된 (expanded) 크림, 이는 기포가 특정 제조 공정을 통해 제품 내에 도입된 것임. 이러한 공정은 산업 수준에서 제한되는 단점을 가지며, 포장 장비와 관련하여 큰 자본의 지출이 요구됨.
- 발포성 계면활성제를 함유하는 발포성 제형, 이는 일반적으로 이러한 발포성 계면활성제의 세제 특성으로부터 발생되는 자극 문제를 야기함.
따라서, 특히, 인간에의 국소 적용을 위해 의도되는 잘 관용되는 조성물에 트리파로텐을 함유하는 국소 적용을 위해 의도되는 조성물, 특히 리브-온 조성물 (즉, 조성물이 적용된 후 헹굼에 의해 제거되지 않음) 을 제공하기 위해, 생약 형태가 공지된 생약 형태와 상이한 약학적 조성물을 개발할 필요가 여전히 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 이러한 요구를 충족시키는 조성물을 제공하는 것이다.
이에, 본 출원인은 유리하게는 어떠한 발포성 계면활성제도 함유하지 않는, 발포체 형태의, 리브-온 국소 적용을 위해 의도되는 신규한 약학적 조성물을 개발하였다. 용어 "발포성 계면활성제" 는, 당업자에게 널리 공지된 시험에 따라 물과 혼합될 때, 부피가 크고, 안정하며, 크리미한 (creamy) 발포체를 생성하는 계면활성제를 정의한다.
하기는 발포성 계면활성제를 구성한다: 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 및 알킬폴리글루코시드 및 글루카미드 계열의 비이온성 계면활성제.
본 발명에 따른 생약 형태는 트리파로텐의 양호한 안정성을 보장하는 이점을 갖는다. 나아가, 이러한 제형은 유리하게는, 완전히 관용되고 비자극적이고, 치료하고자 하는 영역의 더 나은 커버리지를 허용하고, 발포체의 분산 특성 및 저밀도에 의해 용량의 더 나은 제어에 의해 관용 문제를 극복하는 것을 가능하게 만드는 순한 (mild) 발포체의 생산을 초래한다.
마지막으로, 유리하게는, 이러한 생약 형태는, 이의 구현을 위해, 추진제 가스 또는 에어로졸의 사용을 필요로 하지 않는다. 따라서, "에어로졸" 또는 "스프레이" 발포체는 본 발명의 범위에서 제외된다. 마찬가지로, 기계적 발포체 생성 시스템 (Pulvorex 유형) 을 필요로 하는 팽창된 크림 및/또는 발포성 제형 유형의 선행 기술의 발포체도 또한 본 발명에서 제외된다.
마지막으로, 본 발명의 주제는, 본 발명에 따른 조성물의 피부에의 국소 적용에 의한 본 발명에 따른 조성물의 미용적 용도, 및 또한 상기와 같은 조성물을 포함하는 피부에의 국소 적용을 위해 의도되는 약제이다.
본 발명의 주제는 또한 어린선의 치료에서의 사용을 위한 본 발명에 따른 조성물이다.
본 발명은 이하의 상세한 설명 및 실시예에서 그리고 본 출원에 첨부된 도면을 참조하여 보다 상세하게 기재될 것이다.
도 1 은 본 발명에 따른 발포체 형태의 조성물의 생산을 예시한다. 왼쪽 사진은 혼합의 순간 (T0) 을 나타내고, 오른쪽 사진은 산/염기 화학 반응이 완료될 때 얻어지는 발포체를 나타낸다.
도 2 는 실시예 5 를 예시하고, 실시예 1 에 기재된 중간 조성물 A4 및 B7 의 혼합물 (50/50 중량비) 로 구성되는 0.04 중량% 의 트리파로텐을 함유하는 본 발명에 따른 발포체 조성물 및 0.04 중량% 의 트리파로텐을 함유하는 크림 형태의 참조물의 각질층, 표피 및 진피 내로의 침투-투과의 비교 결과를 나타낸다.
도 3 은 실시예 5 를 예시하고, 확대된 규모의 도 2 의 진피 내로의 침투-투과의 비교 결과를 나타낸다.
도 2 는 실시예 5 를 예시하고, 실시예 1 에 기재된 중간 조성물 A4 및 B7 의 혼합물 (50/50 중량비) 로 구성되는 0.04 중량% 의 트리파로텐을 함유하는 본 발명에 따른 발포체 조성물 및 0.04 중량% 의 트리파로텐을 함유하는 크림 형태의 참조물의 각질층, 표피 및 진피 내로의 침투-투과의 비교 결과를 나타낸다.
도 3 은 실시예 5 를 예시하고, 확대된 규모의 도 2 의 진피 내로의 침투-투과의 비교 결과를 나타낸다.
본 발명에 따른 조성물은 이의 조성에 의해 오로지 발포체 형태만 취할 수 있으며, 따라서 또한 국소 적용을 위한 자가-발포성 조성물로서 정의될 수 있다.
따라서, 본 발명의 제 1 주제는, 리브-온 국소 적용을 위해 의도되는 트리파로텐을 함유하는 조성물로서, 유리하게는 반고체 컨시스턴시 (consistency) 를 갖는 발포체 형태로 제공되고, 유리하게는 어떠한 발포성 계면활성제도 함유하지 않으며, 특히 피부 및 외피에 대한 리브-온 국소 적용과 약학적으로 양립 가능한 매질을 포함하는 조성물이다.
용어 "발포체 형태의 조성물" (또한 이하, 자가-발포성 조성물로서 언급됨) 은, 발포체에 필적한 에어레이션된 (aerated) 형태를 갖는 반고체 컨시스턴시의 조성물을 의미한다.
본 발명에 따른 자가-발포성 조성물은 2 가지 중간 조성물 또는 제형을 다양한 비율로 포함하며, 특히 하기 성분을 포함한다:
- 하기 기재되는 가스 발생제 활성화제를 포함하는, 적어도 하나의 중간 조성물 또는 제형 A,
- 가스 발생제를 포함하는, 적어도 하나의 중간 조성물 또는 제형 B,
- 상기 중간 제형 A 및 B 중 적어도 하나에 함유된 트리파로텐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명에 있어서, 조성물은 자가-발포성으로, 즉 이는 중간 조성물 A 및 B 를 단순 혼합에 의해 발포한다. 본 발명의 주제는 또한 상기 중간 조성물 A 및 B 의 혼합으로부터 수득된 발포체 형태의 조성물이다.
본 발명에 있어서, 각각의 중간 조성물 (또는 제형) 은, 통상의 방법 (Brookfield RV DV-II 유형: 스핀들 (spindle) 6, 속도 2) 으로 측정 시 1 cP 내지 500 000 cP, 유리하게는 500 cP 내지 350 000 cP 의 점도 (25℃ 및 대기압에서 측정 시) 를 가질 수 있다.
본 발명에 있어서, 가스 발생제에 의해 생성되는 가스는 발포체의 생성을 가능하게 하는 생리학적으로 양립 가능한 임의의 가스, 예를 들어 이산화탄소 (CO2) 또는 산소 (O2) 일 수 있다. 바람직하게는, 가스 발생제로부터 생성되는 가스는 이산화탄소 (CO2) 이다.
본 발명에 있어서, 가스 농도를 변화시킬 수 있고, 조성물 중 기포의 양을 변화시킬 수 있기 때문에, 불량하게 에어레이션된 것에서부터 매우 강하게 에어레이션된 것일 수 있는 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 "가스 발생제 활성화제" 는, 가스 발생제와의 화학 반응에 의해, 가스를 방출하는 성분을 의미한다. 바람직하게는, 산/염기 반응이 포함된다.
따라서, 본 발명에 있어서, 자가-발포성 조성물은 바람직하게는 에어레이션된 것에서부터 고도로 팽창된 발포체에 이르는 임의의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 국소 적용에 적합하고, 또한 생리학적으로 허용 가능한 매질, 즉 피부 및 외피와 양립 가능한 매질을 포함할 수 있다. 그것은 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 매질이다.
또한, 상기 조성물은 활성, 임의로 치료적 활성을 가질 수 있는 임의의 활성제를 포함할 수 있다. 이러한 활성제는, 특히, 연화제 (emollient), 보수제 (humectant), 자유-라디칼 스캐빈저 (free-radical scavenger), 항염증제, 비타민, 탈색제, 항여드름제, 항지루성제, 항진균제, 각질용해제, 선스크린 (sunscreen), 슬리밍제 (slimming agent) 및 피부-착색제로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 발포체 형태의 (즉, 즉시 적용 가능한 (ready to be applied)) 조성물은 2 내지 8, 바람직하게는 4 내지 8 의 pH 를 가질 수 있다.
중간 조성물(들) (또는 제형(들)) 이 성분의 안정성을 이유로 적어도 2 개의 구획 내 보관이 요구되는 한, 본 발명은 바람직하게는 2 또는 3 개의 구획을 포함하는 단일 구획화 컨테이너 (각각의 구획은 하나의 중간 제형을 받음), 또는 서로 독립적으로 보관되어 있고 물리적으로 분리되어 있는 각각의 중간 제형을 포함하는 키트 (kit) 에 관한 것이다.
중간 제형의 친밀한 즉석 혼합 (피부 또는 임의의 다른 지지체 상에 직접) 은, 본 발명에 따른 발포체 형태의 조성물의 수득을 가능하게 한다.
더욱 특히, 중간 조성물 (또는 제형) A 는 용액, 에멀젼 (로션, 크림, 유화제-미함유 크림, 밀크 또는 유체 크림) 또는 겔 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 유리하게는 가스 발생제 활성화제, 바람직하게는 산을 충분한 양으로 함유하며 (산성 pH 에서 산/염기 완충액 형태로 존재할 수 있음), 이는 비제한적 예로서, 시트르산/소듐 시트레이트 쌍일 수 있다.
제형 B 는 용액, 겔 또는 에멀젼 (로션, 크림, 유화제-미함유 크림, 밀크 또는 유체 크림) 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 유리하게는 특히 소듐 바이카르보네이트일 수 있는 가스 발생제를 충분한 양으로 함유한다.
따라서, 본 발명의 주제는 또한, 하기와 같은 적어도 2 개의 중간 제형 (또는 중간 조성물) 을 개별적으로 포함하는, 본 발명에 따른 발포체 형태의 조성물의 즉석 제조 (extemporaneous preparation) 를 위한, 상기 정의된 바와 같은 키트 또는 단일 다구획 컨테이너이다:
- 적어도 하나의 가스 발생제 활성화제를 포함하는 중간 제형 A; 및
- 적어도 하나의 가스 발생제를 포함하는 중간 제형 B;
- 상기 중간 제형 A 및 B 중 적어도 하나에 함유된 트리파로텐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
트리파로텐은 바람직하게는 중간 조성물 A 에 함유된다.
가스 활성화제 (GAS-ACTIVATING AGENT):
가스 발생제 활성화제 (또한 "가스 활성화제" 로서 언급됨) 는, 가스를 방출하는 화학 반응 (바람직하게는 산/염기 반응) 을 통해 가스 발생제와 반응하는 화합물이다.
이는 유리하게는 산, 부분 염화된 폴리산 염, 또는 약산 및 이의 짝염기의 완충액, 또는 상기와 같은 화합물의 혼합물이다.
본 발명에 있어서, 상기 산의 산/염기 완충액은 임의의 약산의 산/염기 완충액, 예를 들어 시트르산/소듐 시트레이트 완충액 또는 타르타르산/소듐 타르트레이트 완충액일 수 있다. 바람직하게는 α-히드록시산이 언급될 수 있으며, 이는 바람직하게는 pKa 2 내지 6 의 약산, 예컨대 시트르산, 타르타르산, 말산 또는 락트산 뿐 아니라, 인산 및 피로인산, 및 임의로 이의 부분 염화된 염, 예컨대 디소듐 피로포스페이트 또는 소듐 디히드로겐 포스페이트 (또한 모노소듐 포스페이트로서 공지됨) 이다.
바람직하게는, 본 발명에 있어서, 가스-활성화제는 타르타르산/타르트레이트 염 (예를 들어 소듐 타르트레이트) 완충액; 시트르산/소듐 시트레이트 완충액 단독; 인산, 모노소듐 포스페이트, 디소듐 피로포스페이트 단독 또는 시트르산/소듐 시트레이트 완충액과의 혼합물로부터 선택된다.
매우 바람직한 구현예에 있어서, 가스-활성화제는 시트르산/소듐 시트레이트 완충액 단독, 또는 모노소듐 포스페이트 및/또는 디소듐 피로포스페이트와의 혼합물이다.
민감한 피부 또는 손상된 피부, 예컨대 여드름 피부를 위한 조성물에서, 시트르산/소듐 시트레이트의 함량은 임의의 아린감 (stinging) 의 위험을 제한하기 위하여, 바람직하게는 중간 조성물 A 의 총 중량에 대하여, 2.4% 이하이다. 관용을 개선하고, 아린감의 감각을 회피하기 위하여, 바람직하게는, 시트르산/소듐 시트레이트 완충액은 디소듐 피로포스페이트 또는 소듐 디히드로겐 포스페이트와의 혼합물로서 사용된다.
본 발명에 있어서, 상기 가스-활성화제는 중간 조성물 A 의 총 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 95 중량% 범위일 수 있는 양으로, 중간 제형 A 중에 존재할 수 있다.
가스 발생제:
용어 "가스 발생제" 는, 화학 반응을 통해 가스를 생성하는 특성을 갖는 임의의 작용제를 의미한다. 이러한 점에서, 약산과의 혼합 시, 하기와 같은 화학 반응을 통해 가스를 형성할 수 있는 임의의 화합물이 언급될 수 있다:
NaHCO3 + RCOOH → RCOONa + H2O + CO2
본 발명에 있어서, 중간 조성물 B 중에 존재하는 가스 발생제로부터 생성된 가스는, 바람직하게는 이산화탄소 (CO2) 이다.
본 발명에 있어서, 가스 발생제는 바람직하게는 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트, 소듐 카르보네이트 및 포타슘 카르보네이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명에 있어서, 중간 제형 B 는 이산화탄소를 생성하는 작용제를 포함하며, 이러한 작용제는 특히 바람직하게는 소듐 바이카르보네이트이다.
상기 가스 발생제는 중간 제형 B 의 중량에 대하여, 1 중량% 내지 10 중량% 및 바람직하게는 2 중량% 내지 8 중량% 범위의 양으로, 중간 제형 B 중에 존재할 수 있다.
본 발명에 있어서, 중간 제형 A 는 산성 pH, 유리하게는 1.0 내지 6.0 의 pH 를 가질 수 있고, 중간 제형 B 는 염기성 pH, 유리하게는 7 내지 12 의 pH 를 가질 수 있다.
본 발명에 있어서, 중간 제형 중 하나 또는 둘 모두는 트리파로텐을 비개질된 형태 또는 염 형태로 총 조성물의 총 중량에 대하여 0.00001 중량% 내지 20 중량% 의 산 형태의 트리파로텐 (즉, 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시에톡시)-4"-피롤리딘-1-일[1,1';3',1"]테르페닐-4-카르복시산) 에 상응하는 양으로 포함한다.
바람직하게는, 총 조성물 (중간 제형 A 와 중간 제형 B 의 혼합물) 은 트리파로텐을 비개질된 형태 또는 염 형태로 총 조성물의 중량에 대하여 0.00001 중량% 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.0001 중량% 내지 0.1 중량%, 더욱 바람직하게는 0.001 중량% 내지 0.1 중량% 의 산 형태의 트리파로텐에 상응하는 양으로 함유한다.
본 명세서에서, 용어 "총 조성물" 또는 "총 제형" 은, 상기 중간 조성물이 혼합된 후 발포체 형태의 생성물의 조성물을 의미한다. 바람직하게는, 트리파로텐은, 활성제와 더욱 양립성인 중간 조성물 A 에 함유된다.
구체적으로, 출원인은 트리파로텐이, 특정 경우에, 제형 B 의 구성 성분과, 가장 특히 소듐 바이카르보네이트와 더 불량한 양립성을 보일 수 있다는 것을 발견했다.
중간 제형 A 는, 제형 A 와 제형 B 의 혼합에 의해 수득되는 최종 조성물에 대하여 목적하는 생약 형태와 양립 가능한 임의의 생약 형태일 수 있다.
중간 제형 B 는 제형 B 와 제형 A 의 혼합에 의해 수득되는 최종 조성물에 대하여 목적하는 생약 형태와 양립 가능한 임의의 생약 형태일 수 있다. 유리하게는, 제형 B 는 겔, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 (크림, 계면활성제-미함유 크림, 로션, 밀크 또는 유체 크림), 바람직하게는 에멀젼일 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 2 개의 중간 제형 중 하나 (즉 중간 제형 A 또는 중간 제형 B) 는 겔 형태이다. 이러한 구현예에서, 다른 하나의 중간 제형은 바람직하게는 겔 형태가 아니다.
본 발명에 따라 상기 정의된 바와 같은 키트 또는 다구획 컨테이너의 각각의 중간 제형은, 화합물(들)을 수송하고, 화합물들이 적어도 중간 제형 A 및 B 를 혼합하는 동안 서로 반응하여 자가-발포성 조성물을 형성할 수 있도록 선택된, 생리학적으로 허용 가능한 매질을 포함한다.
따라서, 적어도 2 개의 제형, 예를 들어 제형 A 및 제형 B 의 즉석 혼합은, 본 발명에 따른 발포체 형태의 조성물을 생성한다.
2 개의 제형 A 및 B 의 혼합 동안, 가스 발생제, 예컨대 소듐 바이카르보네이트는, 가스-활성화제, 예컨대 산과 반응하여, 특히 상기 산에 상응하는 염, 물 및 CO2 가스를 제공한다. 이러한 가스는, 본 발명의 자가-발포성 조성물을 특징짓는 발포체를 생성시키는, 조성물의 기포 중에 트래핑된 가스이다.
따라서, 적어도 중간 제형 A 및 중간 제형 B 의 혼합에 의해, 본 발명에 따른 발포체 조성물 (총 조성물로서 언급됨) 이 수득된다.
미반응된 가스-활성화제 및/또는 가스 발생제는, 물론, 적어도 제형 A 및 B 의 혼합 후 수득되는 조성물에 남아있을 수 있다.
유리하게는, 본 발명에 따른 키트 또는 단일 다구획 컨테이너는, 본 발명에 따른 조성물의 제조 동안, 중간 제형 A 및 B 가 0.5 내지 2, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 범위, 더욱 바람직하게는 1 에 근접하게 (즉, 0.9 내지 1.1) 및 보다 더욱 바람직하게는 1 의, A/B 중량비로 혼합될 수 있도록 디자인될 수 있다. 이는, 키트가, 중간 조성물 A 및 B 의 용량 (중량으로) 을, 1 용량의 A 당 2 용량의 B 내지 1 용량의 B 당 2 용량의 A, 바람직하게는 1 용량의 A 당 2 용량의 B 내지 2 용량의 B 당 3 용량의 A 범위일 수 있는 중량비로, 동시에 방출하도록 디자인될 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 키트는 1 중량 용량의 A 및 1 중량 용량의 B 를 동시에 방출하도록 디자인된다.
본 발명에 있어서, 키트는, 한편으로는, 중간 제형 A 및 B 의 개별적인 보관, 및 다른 한편으로는, A 및 B 의 즉석 혼합을 수행할 수 있는 능력과 양립 가능한 임의의 형태일 수 있다.
예를 들어, 중간 제형 A 및 B 는 적어도 2 개의 개별적인 구획 (각각은 A 또는 B 를 함유함) 을 갖는 케이스 내에 패키징될 수 있다.
또 다른 양태에서, 키트는 각각 피스톤이 구비된 적어도 2 개의 개별적인 본체를 갖는 시린지 형태로서, 상기 2 개의 본체가 각각의 제형 A 및 B 를 함유하며, 피스톤 상에 힘을 가함으로써, 목적하는 용량의 제형 A 및 B 가 동시에 방출되도록 디자인된 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 발포체 형태의 조성물을 수득하기 위하여, 상기 정의된 바와 같은 키트의 중간 제형 A 및 중간 제형 B 가, 0.5 내지 2, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 범위 및 더욱 바람직하게는 1 일 수 있는 상대적인 중량비 A/B 로 즉석 혼합되는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
최적의 발포체 (최종 조성물) 를 수득하기 위하여, 본 발명자들은 가스 발생제 (바람직하게는 소듐 바이카르보네이트) 및 가스-활성화제 (바람직하게는 시트르산 및/또는 디소듐 피로포스페이트 및/또는 소듐 디히드로겐 포스페이트 또는 모노소듐 포스페이트) 의 최적의 함량을 실험적으로 찾아내었다.
따라서, 가스-활성화제가 시트르산인 경우, 시트르산/소듐 바이카르보네이트 중량비는 유리하게는 0.1 내지 2, 바람직하게는 0.5 내지 1, 및 매우 바람직하게는 0.7 인 것으로 실험적으로 결정되었다.
유사하게, 가스-활성화제가 디소듐 피로포스페이트인 경우, 디소듐 피로포스페이트/소듐 바이카르보네이트 중량비는 0.5 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3, 및 매우 바람직하게는 2.4 인 것으로 실험적으로 결정되었다.
유사하게, 가스-활성화제가 소듐 디히드로겐 포스페이트인 경우, 소듐 디히드로겐 포스페이트 모노히드레이트/소듐 바이카르보네이트 중량비는 0.5 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3, 및 매우 바람직하게는 2 인 것으로 실험적으로 결정되었다.
소듐 바이카르보네이트/시트르산, 소듐 바이카르보네이트/소듐 피로포스페이트 및 소듐 바이카르보네이트/소듐 히드로겐 포스페이트의 비는, 실시예 4 에 예시되어 있다.
놀랍게도, 시트르산/소듐 시트레이트, 디소듐 피로포스페이트 또는 소듐 디히드로겐 포스페이트 조합, 및 생약 형태와 양립 가능한 겔화 시스템은, 매우 안정한 생리화학적 특성을 가지며, 트리파로텐이 특히 안정하고, 피부에 임의의 불쾌한 감각을 발생시키지 않으며, 가스의 방출 및 따라서 발포체 생성을 허용하는 제형의 수득을 가능하게 하였다.
하기 실시예 2B 는 본 발명에 따른 조성물이 우수한 물리적 및 화학적 안정성 둘 다를 갖는다는 것을 보여준다.
조성물은, 이의 감각기 (organoleptic) 특성, 이의 pH, 이의 점도 및 트리파로텐의 균질성이, 다양한 온도 조건 (실온 (RT) 및 40℃) 하에서 시간의 경과에 따라 변하지 않는 경우, 물리적으로 안정한 것으로 간주된다.
본 발명에 있어서, 실온은 15℃ 내지 25℃ 범위의 온도에 해당한다.
조성물은, 함유된 활성 성분의 함량이 다양한 온도 조건 (RT 및 40℃) 하에서 시간의 경과에 따라 변하지 않는 경우, 화학적으로 안정한 것으로 간주된다.
본 발명에 있어서, 조성물은, 트리파로텐의 함량 (중간 제형의 중량에 대한 중량으로서 표시되고 임의의 알려진 기술을 통해, 특히 HPLC 를 통해 측정됨) 이 90% 내지 110% 범위의 사양으로 포함되는 경우, 안정한 것으로 간주된다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 분산제, 안정화제, 보존제, 지방 물질, 증점제, 염료, 항료, 계면활성제, 겔화제, 착화제, 중화제, 비(非)발포성 유화제, 충전제, 금속 이온 봉쇄제, 환원제, 냄새 차폐제, 가소화제, 유연제, 보습제, 안료, 점토, 미네랄 충전제, 미네랄 콜로이드, 중합체, 단백질, 진주광택제, 왁스, 오일, 예를 들어 파라핀 또는 실리콘, 지방산, 지방 알코올 또는 지방산의 고체 에스테르, 검 및 습윤제로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 또한 포함할 수 있다.
수용성 염료, 예컨대 FD&C Blue 1 (실험식 C37H34N2Na2O9S3), 및 지용성 염료, 예컨대 Sudan Red III 또는 Nile Red 는 중간 제형 중 하나를 착색시키는 이점을 갖는다. 이러한 착색은 2 가지 중간 제형의 만족스러운 혼합을 모니터링하고, 발포체의 형성을 눈에 띄게 하는 것을 가능하게 한다. 이러한 착색은 특히 실시예 및 도 1 에 제시된다.
가스 활성화제를 포함하는 중간 제형을 위한 겔화제
유리하게는 적어도 하나의 가스-활성화제를 함유하는 중간 조성물 A 는, 바람직하게는 겔화제 및/또는 현탁화제를 적어도 하나 함유한다.
제형 A 는 다량의 산 및 전해질을 함유할 수 있다. 이러한 제형의 점도 및 현탁력은 종종 시간의 경과에 따라 보장하기가 어렵다.
전해질 및 산성 pH 값에 대하여 동시에 저항성이 있고, 본 발명에 따른 조성물 A 에 포함될 수 있는 겔화제 및/또는 현탁화제의 비제한적인 예로서, 하기가 언급될 수 있다: 즉시 사용가능한 혼합물, 예컨대 SEPPIC 사에서 명칭 Sepiplus 265® 로 시판되는 암모늄 아크릴레이트/아크릴아미드 공중합체 & 폴리이소부텐 & 폴리소르베이트 20 혼합물, SEPPIC 사에서 명칭 Simulgel 600 PHA® 로 시판되는 아크릴아미드/소듐 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체 & 이소헥사데칸 & 폴리소르베이트 80 혼합물, SEPPIC 사에서 명칭 Sepiplus 400® 로 시판되는 폴리아크릴레이트-13 & 폴리이소부텐 & 폴리소르베이트 20 혼합물, Lubrizol 사에서 명칭 Pemulen™ TR-1 Polymeric Emulsifier 및 Pemulen™ TR-2 Polymeric Emulsifier 로 시판되는 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체, 다당류, 비제한적인 예로서, Kelco 사에서 시판되는 Xantural 180® 과 같은 잔탄 검, Kelco 사에서 명칭 Kelcogel® 로 시판되는 겔란 검, Alban Muller Industrie 사에서 명칭 Amigel® 로 시판되는 스클레로튬 검 (sclerotium gum), 구아 검 및 이의 유도체, 예컨대 Rhodia 사에서 명칭 Jaguar HP-105® 로 시판되는 히드록시프로필 구아 (hydroxypropyl guar), 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예컨대 미세결정성 셀룰로오스 및 Hercules 사에서 명칭 Blanose CMC 7H4XF® 로 시판되는 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 특히 Dow Chemical 사에서 명칭 Methocel E4M® Premium 으로 시판되는 제품, 또는 히드록시에틸셀룰로오스, 특히 Aqualon 사에서 명칭 Natrosol HHX 250® 로 시판되는 제품, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 계열, 예컨대 Vanderbilt 사에서 시판되는 Veegum K®, Veegum Plus® 또는 Veegum Ultra®, 명칭 Polargel HV® 로 시판되는 벤토나이트, 개질된 전분 계열, 예컨대 명칭 Structure Solanace® 로 시판되는 개질된 감자 전분, 카라기난 계열, 특히 4 가지 주요 계열로 나뉘어짐: κ, λ, β 및 ω, 예컨대 IMCD 사에서 시판되는 Viscarin® 및 Gelcarin ® 제품. 대안적으로, Merck 사에서 명칭 Polyvinyl Alcohol 40-88® 로 시판되는 폴리비닐 알코올 (또한 약어 PVA 로 공지됨) 이 언급될 수 있다. Veegum K®, Simulgel 600 PHA® 및 Xantural 180® 이, 단독으로, 또는 쌍으로 또는 3 가지 모두의 조합으로 사용될 것이다.
상기 기재된 바와 같은 겔화제는, 중간 제형 A 의 중량에 대하여, 0.001 중량% 내지 15 중량% 및 더욱 바람직하게는 0.15 중량% 내지 5 중량% 범위의 바람직한 농도로 사용될 수 있다.
가스 발생제를 함유하는 중간 제형을 위한 겔화제
전해질 및 2 가지 염기성 pH 값에 대하여 동시에 저항성이 있고, 본 발명에 따른 중간 조성물 B 중에 포함될 수 있는 겔화제 및/또는 현탁화제 및/또는 겔화제의 비제한적인 예로서, 하기가 언급될 수 있다: 아크릴산 중합체, 예컨대 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체, 예컨대 Lubrizol 사에서 명칭 Ultrez 20®, Ultrez 10®, Carbopol 1382®, 또는 Carbopol ETD2020NF®, Aqua SF1® 로 시판되는 "전해질-둔감성" 카르보머, SEPPIC 사에서 명칭 Sepiplus 265® 로 시판되는 암모늄 아크릴레이트/아크릴아미드 공중합체 & 폴리이소부텐 & 폴리소르베이트 20 혼합물, SEPPIC 사에서 명칭 Simulgel 600 PHA® 로 시판되는 아크릴아미드/소듐 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체 & 이소헥사데칸 & 폴리소르베이트 80 혼합물, SEPPIC 사에서 명칭 Sepiplus 400® 로 시판되는 폴리아크릴레이트-13 & 폴리이소부텐 & 폴리소르베이트 20 혼합물, Lubrizol 사에서 명칭 Pemulen™ TR-1 Polymeric Emulsifier 및 Pemulen™ TR-2 Polymeric Emulsifier 로 시판되는 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체, 다당류, 비제한적인 예로서, Kelco 사에서 시판되는 Xantural 180® 과 같은 잔탄 검, Kelco 사에서 명칭 Kelcogel® 로 시판되는 겔란 검, Alban Muller Industrie 사에서 명칭 Amigel® 로 시판되는 스클레로튬 검, 구아 검 및 이의 유도체, 예컨대 Rhodia 사에서 명칭 Jaguar HP-105® 로 시판되는 히드록시프로필 구아, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예컨대 미세결정성 셀룰로오스 및 Hercules 사에서 명칭 Blanose CMC 7H4XF® 로 시판되는 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 특히 Dow Chemical 사에서 명칭 Methocel E4M® Premium 로 시판되는 제품, 또는 히드록시에틸셀룰로오스, 특히 Aqualon 사에서 명칭 Natrosol HHX 250® 로 시판되는 제품, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 계열, 예컨대 Vanderbilt 사에서 시판되는 Veegum K®, Veegum Plus® 또는 Veegum Ultra®, 명칭 Polargel HV® 로 시판되는 벤토나이트, 개질된 전분 계열, 예컨대 Akzo Nobel 사에서 명칭 Structure Solanace® 로 시판되는 개질된 감자 전분, 또는 명칭 Naviance Tapioca P® 로 공지된 타피오카 밀 (meal), 또는 카라기난 계열, 특히 4 가지 주요 계열로 나뉘어짐: κ, λ, β 및 ω, 예컨대 IMCD 사에서 시판되는 Viscarin® 및 Gelcarin ® 제품. 바람직하게는, Veegum K®, Simulgel 600 PHA® 및 Xantural 180® 이, 단독으로, 또는 쌍으로 또는 3 가지 모두의 조합으로 사용될 것이다.
상기 기재된 바와 같은 겔화제는, 중간 제형 B 의 중량에 대하여, 0.001 중량% 내지 15 중량% 및 더욱 바람직하게는 0.15 중량% 내지 5 중량% 범위의 바람직한 농도로 사용될 수 있다.
보수제
피부 보습제로서 작용하고, 제형의 적용을 용이하게 할 수 있는 보수제 및/또는 연화제 중에서, 임의로, 비제한적인 예로서, 화합물 예컨대 특히 2 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하는, 바람직하게는 2 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는, 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 폴리올로부터 특히 선택되는, 실온 (25℃) 에서 물과 혼화 가능한 폴리올, 예컨대 글리세롤, 글리콜 유도체, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물, 뿐만 아니라 당류 (예를 들어 글루코오스 또는 락토오스), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (예를 들어 Lutrol E400®), 우레아, 및 아미노산 (예를 들어 세린, 시트룰린, 아르기닌, 아스파라긴 또는 알라닌) 이 사용된다.
바람직한 보수제 및/또는 연화제로서, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜이 언급될 수 있다.
보수제는, 총 제형의 중량에 대하여, 0.001 중량% 내지 30 중량% 및 더욱 바람직하게는 0.01 중량% 내지 10 중량% 범위의 바람직한 농도로, 단독으로 또는 조합으로, 사용될 수 있다.
킬레이트제
킬레이트제 중에서, 비제한적인 예로서, 하기가 언급될 수 있다: 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌디아민비스(O-히드록시페닐아세트산) (EDDHA), 히드록시-2-에틸렌디아민트리아세트산 (HEDTA), 에틸디아민비스(O-히드록시-p-메틸페닐)아세트산 (EDDHMA) 및 에틸렌디아민비스(5-카르복시-2-히드록시페닐)아세트산 (EDDCHA).
바람직한 킬레이트제로서, 특히 명칭 Titriplex III® 로 시판되는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 이 언급될 수 있으며; 이는, 총 제형의 중량에 대하여, 0.001 중량% 내지 1 중량% 및 더욱 바람직하게는 0.05 중량% 내지 0.1 중량% 범위의 바람직한 농도로 사용될 수 있다.
상보적 특성을 갖는 부형제
본 발명에 따른 조성물은, 하나 이상의 미용 활성제, 예를 들어 비제한적인 예로서, 항자극성을 갖는 알란토인, 항염증성을 위한 디포타슘 글리시리제이트, 또는 투과-촉진성을 위한 디메틸 이소소르비드, 또는 대안적으로 반흔성 작용제 (cicatrizing agent) α-비사볼롤, 우레아, 락트산, 살리실산, 납고 또는 콜드 크림의 구성성분, 그들의 보습성을 위한 글리세롤-전분 제제의 구성성분을 함유할 수 있다.
충전제 및 입자
충전제 및/또는 입자는 발포체의 안정화 및 부스팅을 위해 사용될 수 있다. 이들 중 일부는 물/공기 계면에 위치함으로써, 이러한 계면을 안정화시키는 특정한 특성을 갖는다. 언급될 수 있는 충전제는 하기를 포함한다: 탈크, 금속 산화물, 예컨대 산화아연, 이산화티타늄 (Merck 사에서 명칭 Eusolex® T-2000 으로 시판되는 TiO2 T2000), 점토, 예컨대 라포나이트 (laponites), 벤톤 (bentones) 또는 벤토나이트 뿐 아니라, 또한 셀룰로오스 에테르, 예컨대 Dow 사에서 시판되는 Methocel® K100 LV, 실리카, 예컨대 Evonik 사에서 시판되는 Aerosil® R972 또는 Wacker 사에서 시판되는 Silica HDK® H13L; 이들은 총 제형의 중량에 대하여, 0.01 중량% 내지 10 중량% 범위의 농도로 사용될 수 있다.
지방상의 오일
본 발명에 따른 조성물은 또한 지방상을 포함할 수 있다. 이러한 지방상은 중간 조성물 A 및 B 중 하나 및/또는 다른 하나에 존재할 수 있다. 중간 제형의 생약 형태에 따라, 지방상은 각각의 중간 제형의 중량에 대하여, 0 중량% 내지 95 중량% 를 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 지방상은, 예를 들어 식물성, 미네랄, 동물성 또는 합성 오일, 실리콘 오일 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
미네랄 오일의 예로서, 예를 들어, 다양한 점도의 액체 파라핀, 예컨대 Esso 사에서 시판되는 Primol 352®, Marcol 82® 및 Marcol 152® 가 언급될 수 있다.
식물성 오일 또는 그의 유도체로서, 스위트 아몬드 오일 예컨대 Sictia 에 의해 공급되는 스위트 아몬드 오일, 팜 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 해바라기 오일, 올리브 오일 및 행인 오일 및 그의 에스테르 예컨대 Apricot Kernel Oil PEG-6 에스테르 (Labrafil M1944CS) 가 언급될 수 있다.
동물성 오일 또는 식물 기원의 이의 대체물로서, 라놀린, 스쿠알렌, 생선 오일 (이의 유도체 포함), Sophim 사에서 명칭 Sophiderm® 으로 시판되는 퍼히드로스쿠알렌이 언급될 수 있다.
합성 오일로서, 에스테르, 예컨대 세테아릴 이소노나노에이트, 예를 들어 Cognis France 사에서 명칭 Cetiol SN PH® 로 시판되는 제품, 이소노닐 이소노나노에이트, 예컨대 Stearineries Dubois 사에서 시판되는 Dub ININ®, 디이소프로필 아디페이트, 예를 들어 Croda 사에서 명칭 Crodamol DA® 로 시판되는 제품, 이소프로필 팔미테이트, 예를 들어 Croda 사에서 명칭 Crodamol IPP® 로 시판되는 제품, 및 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 예컨대 Univar 사에서 시판되는 Miglyol 812® 가 언급될 수 있다. 수소첨가된 폴리이소부텐으로서, Rossow 사에서 시판되는 제품 Parleam®, Croda 에 의해 공급되는 PPG-15 스테아릴 에테르 (Arlamol PS15 E), Gattefosse 에 의해 공급되는 PPG-11 스테아릴 에테르 (AMamol PS11E-LQ) 가 언급될 수 있다.
실리콘 오일로서, 디메티콘, 예컨대 Dow Corning 사에서 명칭 Q7-9120 Silicone Fluid® 로 시판되는, 20 cSt 내지 12 500 cSt 점도를 갖는 제품, 또는 시클로메티콘, 예를 들어 또한 Dow Corning 사에서 명칭 ST-Cyclomethicone 5NF® 로 시판되는 제품이 언급될 수 있다.
이들 오일은, 단독으로 또는 조합으로, 총 조성물의 중량에 대하여 0.5 중량% 내지 50 중량% 및 바람직하게는 2 중량% 내지 30 중량% 범위의 함량으로 존재할 수 있다.
비(非)액체 지방 물질
본 발명에 따른 조성물은 또한 고체 지방 물질, 예컨대 천연 또는 합성 왁스, 지방산, 예컨대 스테아르산, 지방 알코올, 예컨대 Cognis 사에서 시판되는 Speziol C18® Pharma 또는 Speziol C16®, 및 트리베헤네이트 유형의 텍스쳐제 (texturing agent), 예컨대 Gattefosse 사에서 시판되는 Compritol 888®, 또는 수소첨가 피마자유, 예컨대 Cognis 사에서 시판되는 Cutina HR®, 또는 글리세릴 스테아레이트, 예컨대 Gattefosse 사에서 시판되는 Geleol® 또는 Dow Corning 사에서 시판되는 DC 9045 Elastomer Blend® 를 포함할 수 있다.
이러한 비액체 지방 물질은, 단독으로 또는 혼합물로서, 총 제형의 중량에 대하여, 0 중량% 내지 30 중량% 로 사용될 수 있다. 하지만, 화학식 CH3(CH2)nOH (n 은 11 내지 23 임) 의 지방 알코올이 총 제형의 중량에 대하여, 1 중량% 초과의 함량으로 존재하는 경우, 예외적인 발포체 품질이 관찰되었다.
비이온성 유화제
본 발명에 따른 조성물은 또한 하나 이상의 비이온성 유화제를 포함할 수 있다.
언급될 수 있는 바람직한 유화제는, 친수성 유화제, 예컨대 Uniqema 사에서 명칭 Arlacel 165FL® 로 시판되는 글리세릴 스테아레이트 (및) PEG-100 스테아레이트, 친유성 유화제 예컨대 Gattefosse 에 의해 공급되는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (Capryol 90), Gattefosse 에 의해 공급되는 프로필렌 글리콜 라우레이트 (Lauroglycol FCC), Croda 에 의해 공급되는 소르비탄 세스퀴올레에이트 (Arlacel 83VPharma), Glucate SS® 및 Glucamate SSE®, Uniqema 사에서 명칭 Brij 721® 로 시판되는 폴리옥시에틸렌 (21) 스테아릴 에테르 또는 또한 동일한 계열 Brij S2® 및 Brij S20® 을 포함한다. 자가-유화성 왁스는 Croda 사에서 명칭 Polawax NF® 또는 대안적으로 라우레스-4 로 시판된다. 또한, 고 HLB 의 비이온성 비발포성 유화제, 소르비탄 에스테르, 예컨대 명칭 Tween 80® (HLB=15) 으로 시판되는 POE(20) 소르비탄 모노올레에이트, 명칭 Tween 60® (HLB=14.9) 으로 시판되는 POE(20) 소르비탄 모노스테아레이트, 지방 알코올 에테르, 예컨대 POE (21) 스테아릴 에테르 (HLB=15.5), 또는 Cognis 사에서 명칭 Eumulgin B2 PH® 로 시판되는 세테아레스-20 (HLB 15.5), 또는 저 HLB 의 비이온성 유화제, 소르비탄 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노스테아레이트 (Uniqema 사에서 명칭 Span 60® 로 시판됨), 글리세롤 에스테르, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 (Cognis 사의 Cutina GMS®), 저 HLB 의 수크로오스 에스테르, 예컨대 수크로오스 디스테아레이트가 언급될 수 있다. 본 발명에 따른 또 다른 형태에서, 사용될 수 있는 유화제는 폴리글리세롤 에스테르이다. 이는 글리세롤의 축합에 의해 수득된 폴리글리세롤화 지방산의 에스테르이다. 글리코리피드 유화제, 예컨대 Montanov 202® 는 SEPPIC 사에서 시판된다. 일부 유화제는 혼합물 형태로 시판될 수 있다: 예컨대 Gattefosse 사에서 시판되는 Emulium Kappa® 및 Emulium Delta®. 이러한 유화제는, 시스템의 HLB 가 12 초과 및 바람직하게는 15 초과가 되도록, 단독으로 또는 혼합물로서, 사용될 수 있다.
상기와 같은 유화제는, 총 조성물의 중량에 대하여, 0.01 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 15 중량% 및 더욱 바람직하게는 0.5 중량% 내지 7 중량% 로 사용될 수 있다.
보존제
언급될 수 있는 보존제의 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 브로노폴, 클로르헥시딘, 클로로크레솔 및 이의 유도체, 에틸 알코올, 페녹시에탄올, 포타슘 소르베이트, 디아졸리디닐 우레아, 벤질 알코올, 파라벤 및 소듐 벤조에이트, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
바람직한 보존 시스템으로서, 페녹시에탄올 및 펜틸렌 글리콜의 조합이 언급될 수 있다.
하기의 실시예는, 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.
실시예
실시예 1: 제형예
제형예 A: 가스-활성화제를 함유하는 중간 조성물 A:
중간 제형 A 를 하기 방법에 따라 제조하였다:
단계 1: 60℃ 초과의 온도에서, 겔화제를 교반하면서 주요 (main) 수상에 첨가한다.
단계 2: 교반하면서, 트리파로센을 추가적 상에 도입한다.
단계 3 (임의적): 동시에, 지방상을 60℃ 초과의 온도에서 용융시킨다. 이러한 지방상은 유화제, 왁스 및 연화제 오일로 구성된다.
단계 4 (임의적): 60℃ 초과의 온도에서, 지방상을 주요상 (main phase) 에 첨가하여 에멀젼을 제조한다.
단계 4: 트리파로텐을 함유하는 추가상을 주요상에 첨가한다.
단계 5: 냉각시키고, 첨가제 예컨대 착색제, 미용 활성제 및 보수제를 첨가한다.
하기 제형예에서, 양은, 총 제형의 중량에 대한 것이 아니라, 중간 제형의 중량에 대한 것으로 표시된다.
실시예 A2
실시예 A3:
실시예 A4
실시예 A5
실시예 A7
제형 B: 가스 발생제를 포함하는 중간 조성물 B:
중간 제형 B 를 하기 방법에 따라 제조하였다:
단계 1': 60℃ 초과의 온도에서, 겔화제를 교반하면서 주요 수상에 첨가한다.
임의적 단계 2': 동시에, 지방상 (오일, 왁스 및 계면활성제를 함유함) 을 60℃ 초과의 온도로 가열한다.
임의적 단계 3': 60℃ 초과의 온도에서, 지방상을 주요상에 첨가하여 에멀젼을 제조한다.
단계 4': 첨가제 예컨대 보존제 또는 에탄올을 첨가제에 적합한 온도에서 첨가한다.
단계 5': 혼합물을 중화시킨다.
단계 6': 40℃ 미만의 온도에서, 소듐 바이카르보네이트를 첨가한다.
실시예 B1
실시예 B2
실시예 B3
실시예 B4
실시예 B7
상기 기재한 중간 조성물 A 및 B 의 1:1 중량비로의 혼합물을 하기 표에 나타낸다. 2 개의 중간 제형의 교차 지점에서의 X 표시는, 혼합물을 시험하였고, 원하는 특성을 갖는 발포체가 생성되었다는 것을 나타낸다.
실시예 2A: 발포체 밀도 측정
실시예 1 에 기재된 제형예로부터, 2 개의 중간 제형 A 및 B 가 접촉할 때 (T0), 그 후 2 개의 조성물을 접촉시킴으로써 생성된 화학 반응이 완료될 때, 발포체 밀도를 측정하였다.
밀도 플라시보 제형 A5 (즉, 트리파로텐을 갖지 않음 (청색 착색제는 가짐)) = 1.108
밀도 제형 B7 = 1.021
플라시보 발포체 A5/B7 (50/50) = 0.290
발포체 밀도 측정은, 부피가 4 배 증가하였고 도 1 에서의 사진에 의해 확인되었다는 것을 보여준다. 왼쪽 사진은 혼합 순간 (T0) 을 나타내고, 오른쪽 사진은 산/염기 화학 반응이 완료될 때 수득한 발포체를 나타낸다.
실시예 2B: 안정성
하기 표 Ia 및 Ib 에서는 트리파로텐을 함유하는, 실시예 1 에서 기재된 중간 제형 A3 및 A4 의 물리적 안정성 데이터가 조합된다.
하기 표 II 는 중간 제형 A3 에서의 트리파로텐에 대한 화학적 안정성 데이터를 상세히 나타낸다.
실시예 3: 자극 측정의 비교 연구
연구 프로토콜.
현행 OECD TG 439 프로토콜에 따라 단기간 적용 시간 (RHE/제품 접촉 시간 15 분) 동안 연구를 수행하였다. 이러한 프로토콜은 장기간 적용 시간 (RHE/제품 접촉 시간 18 시간) 에 적절하였다.
본 연구의 목적은, 하기를 통한, 재구성된 인간 표피 (RHE, 에피스킨 모델 (Episkin model)) 상에서의 완전 및 중간 제형의 지지체의 관용을 평가하기 위한 것이다:
-
MTT 감소의 평가 (세포 생존력)
-
IL-1알파 방출의 측정 (자극 마커).
시험한 제형은 하기와 같았다:
-
산성 제형의 중간 조성물: 플라시보 실시예 A7 (즉, 트리파로텐을 함유하지 않음),
-
염기성 제형의 중간 조성물: 실시예 B7,
-
혼합물: A7 플라시보 + B7 (50/50 중량비) 로 구성된 완전 제형,
-
크림 형태의 시판용 참조물.
연구 결과:
현행 OECD 프로토콜에 따른 MTT 측정은, 모든 시험한 제형이 비-자극성임을 나타내었다.
단기간 노출 시간 및 장기간 노출 시간 후 본 발명에 따른 완전 제형의 IL-1a 의 검정은, 시판 참조물의 적용 후보다 더 낮은 함량의 자극 마커를 보여주었다.
실시예 4:
5% 의 소듐 바이카르보네이트와의 반응을 위한, 시트르산, 소듐 피로포스페이트 및 소듐 디히드로겐 포스페이트 모노히드레이트의 이상적인 함량을, 실험적으로 확립하였다. 그 값은 2 개의 중간 제형 각각의 중량에 대한 중량/중량% 로서 표시된다.
가스 활성화제를 함유하는 제형의 pH 가 피부와 최적의 적합성을 갖도록 하기 위하여, 소듐 시트레이트를 첨가하여 시트르산/소듐 시트레이트 완충액을 형성시켰다.
시트르산/소듐 시트레이트 완충액의 일부를, 유리하게는 하기 표에 예로서 제시된 함량과 같이, 디소듐 피로포스페이트로 대체할 수 있었고, 그 반대도 가능하였다:
표 III: 값은 2 개의 중간 제형 각각의 중량에 대한 중량/중량% 로서 표시됨.
시트르산/소듐 시트레이트 완충액의 일부를, 유리하게는 하기 표 IV 에 예로서 제시된 함량과 같이, 소듐 디히드로겐 포스페이트 모노히드레이트로 대체할 수 있었고, 그 반대도 가능하였다:
표 IV: 값은 2 개의 중간 제형 각각의 중량에 대한 중량/중량% 로서 표시됨.
하나의 특정 구현예에서, 시트르산의 양이 1.4 이상인 경우, 디소듐 피로포스페이트가 하기 방정식에 따라 조성물 중에 존재할 때, 발포체의 양이 최적인 것으로 결정되었다:
-
[C]=2.4[B]-2.4[A]/0.7
식 중:
[C] = 중간 조성물 A 중 디소듐 피로포스페이트의 중량 함량
[A] = 중간 조성물 A 중 시트르산 모노히드레이트의 중량 함량
[B] = 중간 조성물 B 중 소듐 바이카르보네이트의 중량 함량.
따라서, 상기 방정식을 이용하여, 소듐 바이카르보네이트, 시트르산 및 소듐 피로포스페이트 간의 최적의 함량을 계산할 수 있었다.
실시예 5: 방출 프로파일-투과의 비교 연구
본 연구의 목적은, 인간 피부에서의 본 발명에 따른 각종 제형의 침투 및 분포를 평가하기 위한 것이다.
연구 프로토콜:
본 연구에서 시험한 제형을 32℃ 에서 5 mg/cm²의 속도로, 절제한 전 인간 피부 (whole human skin) 샘플에 적용하였다.
적용 16 시간 후, 트리파로텐을: 흡수되지 않은 분획물, 각질층, 표피, 진피 및 리시버 유체 (receiver fluid) 에서 검정하였다.
본 연구로, 유효 성분의 방출 및 이의 피부를 통한 투과에 대한 제형의 영향을 연구할 수 있었다. 상기 목적은 참조물 제형 적용 및 화학 발포체 형태로의 조성물 적용의 경우 각종 피부 층에서의 트리파로텐의 분포를 비교하기 위한 것이다.
시험한 제형은 하기와 같았다:
-
0.04 중량% 의 트리파로텐을 함유하는 크림 형태로의 참조물, 및
-
실시예 1 의 중간 제형 A4 및 B7 의 혼합물 (50/50 중량비) 로 구성되는, 0.04 중량% 의 트리파로텐을 함유하는 완전 화학 발포체 제형,
확산 셀 (Diffusion cell):
사용한 확산 셀은, 하기 특징을 갖는, 프란츠 모델 확산 셀을 기반으로 하는 정적 (static) 확산 셀이었다:
- 적용 면적 = 2 cm²
- 리시버 유체 구획의 부피 = 3 ml
리시버 구획은 37℃ ± 1℃ 에서 가열한 물 재킷으로 둘러싸져, 피부 표면에서의 32℃ ± 1℃ 의 온도가 확보되었다. 리시버 구획은 피부 막에 의해 도너 (donor) 구획으로부터 분리되었다 (표피 면이 도너 측에 있음). 자석 교반 바 (bar) 를 함유하는 리시버 구획을 리시버 유체로 채워, 어떠한 기포도 형성되지 않도록 방지하였다. 확산 시간 동안, 리시버 유체를 연속적으로 교반하여, 균질화를 확보하였다.
피부 샘플의 준비:
미용 성형에서 유래한 복부 피부 샘플을 본 연구에서 사용하였다. 샘플 도착시, 족집게를 사용하여 피하조직을 어셈블리로부터 분리하고, 남아 있는 물질을 부드럽게 세척하고, -20℃ 에서 보관을 위해 알루미늄 호일에 평평하게 보관하였다. 실험일에, 피부 샘플을 해동한 다음, 확산 셀의 기하학적 구조와 양립가능할 조각으로 절단하였다.
42, 44 및 69 세 도너로부터 유래한 피부 샘플을 리시버 유체로서 PBS 를 포함하는 확산 셀에 탑재하였다. 평균 피부 두께는 0.89 ± 0.07 mm 로, 최대 1.39 mm 이고 최소 0.45 mm 였다 (모든 표본의 두께).
리시버 유체와의 평형에서 적어도 45 분 후, 경피 수분 손실도 (trans-epidermal water loss (TEWL)) 를 측정하여 피부 무결성 (skin integrity) 을 평가하였다. TEWL 측정값이 허용 기준 밖에 있는 모든 세포를 주의하여 세정하고, TEWL 측정 전에 연장된 기간 동안 평형에 두었다. 평균 TEWL 값은 5.51 ± 1.63 g / m²/ h 였다.
연구 매개변수:
실온: 21.7℃
상대 습도 45.6%
연구 결과:
각질층에서, 도 2 에서 설명한 바와 같이, 제형 (본 발명에 따른 발포체 및 크림) 사이에는 피부 침투에 있어서 유의한 차이는 없었다.
표피에서, 도 2 에서 설명하는 바와 같이, 화학 발포체 제형의 침투는 크림 참조물과 상당히 상이하였다 (50:50 혼합물로서 실시예 A4 + B7 에 따름).
진피에서, 도 3 에서 설명하는 바와 같이, 화학 발포체 제형은 크림 참조물보다 덜 침투하였다 (50:50 혼합물로서 실시예 A4 + B7 에 따름).
시험 제형에 관계없이, 리시버 유체 샘플 중에 정량가능한 것은 없었으며; 이는 낮은 전신 노출을 제시한다.
본 연구로, 피부 표면에서 유지되는 발포체의 생산으로, 특히 어린 피부에 대한 유해 효과 예컨대 자극을 회피하고 트리파로텐의 각질용해 효과를 허용하고; 따라서 어린선 치료에 적합한 발포체가 얻어지는 것을 확인했다.
Claims (24)
- 리브-온 (leave-on) 국소 적용을 위해 의도된, 트리파로텐 (trifarotene) 을 함유하는 자가-발포성 조성물로서:
- 가스 발생제를 포함하는 적어도 하나의 중간 조성물 B,
- 가스 발생제 활성화제를 포함하는 적어도 하나의 중간 조성물 A, 및
- 상기 조성물 A 및 B 중 적어도 하나에 함유된 트리파로텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
을 포함하는 조성물. - 제 1 항에 있어서, 트리파로텐이 중간 조성물 A 에 함유되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 임의의 발포성 계면활성제, 및 특히 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 및 알킬폴리글루코시드 및 글루카미드 계열의 비이온성 계면활성제로부터 선택되는 계면활성제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 가스 발생제로부터 생성된 가스가 이산화탄소 (CO2) 인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 가스 발생제가 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트, 소듐 카르보네이트 및 포타슘 카르보네이트, 및 이들의 혼합물로부터 선택되고, 바람직하게는 가스 발생제가 소듐 바이카르보네이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 가스 발생제가 중간 조성물 B 의 중량에 대하여 1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 2 중량% 내지 8 중량% 범위의 양으로 중간 조성물 B 중에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 중간 조성물 B 가 염기성 pH, 유리하게는 7 내지 12 의 pH 를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 가스 발생제 활성화제가 산, 부분 염화된 폴리산 염, 약산 및 이의 짝염기의 완충액, 및 이들 화합물의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 가스 발생제 활성화제가 시트르산, 타르타르산, 말산, 락트산, 인산 및 피로인산, 및 이들 산의 염으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 상기 가스 발생제 활성화제가:
- 시트르산/소듐 시트레이트 완충액 단독;
- 인산, 소듐 포스페이트, 디소듐 피로포스페이트 단독, 또는 시트르산/소듐 시트레이트 완충액과의 혼합물
로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제 9 항에 있어서, 가스 발생제 활성화제가, 시트르산/소듐 시트레이트 완충액 단독, 또는 소듐 포스페이트 및/또는 디소듐 피로포스페이트와의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 가스 발생제 활성화제가 중간 조성물 A 의 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 95 중량% 범위의 양으로 중간 조성물 A 중에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 중간 조성물 A 가 산성 pH, 유리하게는 1.0 내지 6.0 의 pH 를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 중간 조성물 A 가 용액, 겔 또는 에멀젼의 형태, 바람직하게는 겔의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 중간 조성물 B 가 용액, 겔 또는 에멀젼의 형태, 바람직하게는 에멀젼의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 상기 중간 조성물 A 및 B 를 혼합하여 수득되는 것을 특징으로 하는, 발포체 형태의 조성물.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 연화제 (emollient), 보수제 (humectant), 자유-라디칼 스캐빈저 (free-radical scavenger), 항염증제, 비타민, 탈색제, 항여드름제, 항지루성제, 항진균제, 각질용해제, 선스크린 (sunscreen), 슬리밍제 (slimming agent) 및 피부-착색제로부터 선택되는 하나 이상의 활성제를 또한 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 분산제, 가용화제, 안정화제, 보존제, 지방 물질, 증점제, 염료, 향료, 겔화제, 착화제, 중화제, 비(非)발포성 유화제, 충전제, 금속 이온 봉쇄제 (sequestrant), 환원제, 냄새 차폐제, 가소화제, 유연제, 보습제, 안료, 점토, 미네랄 충전제, 미네랄 콜로이드, 중합체, 단백질, 진주광택제, 추진제, 왁스, 오일, 예를 들어 파라핀, 지방산, 지방 알코올 또는 지방산의 고체 에스테르, 검 및 습윤제 (wetting agent) 로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 또한 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 조성물의 미용적 용도로서, 상기 조성물의 피부에의 국소 적용에 의한 용도.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물을 포함하는, 피부에의 국소 적용을 위해 의도된 약제.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 어린선의 치료에 사용하기 위한 조성물.
- 하기와 같은, 적어도 2 개의 중간 조성물을 개별적으로 포함하는 키트 또는 단일 다구획 컨테이너:
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 적어도 하나의 가스 발생제 활성화제를 포함하는 중간 조성물 A; 및
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 적어도 하나의 가스 발생제를 포함하는 중간 조성물 B;
- 상기 중간 조성물 A 및 B 중 적어도 하나에 함유되어 있는 트리파로텐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 21 항에 있어서, 중간 조성물 A 및 B 의 용량을, 1 용량의 A 당 2 용량의 B 내지 1 용량의 B 당 2 용량의 A, 바람직하게는 1 용량의 A 당 2 용량의 B 내지 2 용량의 B 당 3 용량의 A 범위, 더욱 바람직하게는 1 용량의 B 당 1 용량의 A 의 중량비로, 동시에 방출하도록 디자인된 것을 특징으로 하는, 키트 또는 단일 다구획 컨테이너.
- 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, 중간 조성물 A 및 B 를, 0.5 내지 2, 바람직하게는 0.5 내지 1.5, 더욱 바람직하게는 0.9 내지 1.1 범위, 보다 더욱 바람직하게는 1 의 A/B 중량비로 혼합하도록 디자인된 것을 특징으로 하는, 키트 또는 단일 다구획 컨테이너.
- 트리파로텐을 함유하는 리브-온 국소 적용을 위해 의도된 발포체 형태의 조성물의 제조 방법으로서, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 중간 조성물 A 와 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 중간 조성물 B 를, 0.5 내지 2, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 범위, 더욱 바람직하게는 1 의 상대적 중량비 A/B 로 혼합하는, 조성물의 제조 방법.
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