DD289470A5 - Verfahren zur herstellung eines arzneimittels mit einem gehalt an gamma-interferon - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines fluessigen Arzneimittels mit einem Gehalt an einer wirksamen Menge an nicht-lyophilisiertem g-Interferon. Das fluessige Arzneimittel enthaelt zusaetzlich einen Puffer, der zur Aufrechterhaltung des p H-Werts des fluessigen Mittels im Bereich von 4,0 bis 6,0 in der Lage ist, ein Stabilisierungsmittel und ein nicht-ionischen Detergens.{Verfahren; Herstellung; Arzneimittel; g-Interferon, biologisch aktiv, stabil; Injektionen}
Description
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel.
immuninterferon oder γ-lnterferon wurde ursprünglich auf physikalischer Grundlage aufgrund seiner Labilität gegenüber Säurebehandlung und/oder Erwärmen auf 56°C als Interferon vom Typ Il klassifiziert. Aufgrund dieser Klassifizierung wurde es von virus-induzierten oder Typ Mnterferonen (α und ß) unterschieden, die im allgemeinen nicht säure- und wärmelabil sind. Aufgrund der Tatsache, daß vielfältige spezifische Antiseren gegen die einzelnen Hauptinterferonklassen (α, β und γ) zur Verfügung stehen, wird eine Klassifizierung und Unterscheidung der einzelnen Typen derzeit üblicherweise durch serologische oder immunologische Verfahren vorgenommen.
Dennoch werden Y-Interferonpräparate immer noch aufgrund ihrer raschen Inaktivierung bei Säurebehandlung als solche identifiziert; vgl. The Interferon System, 2. Auflage, W.E. Stewart II, Springer-Verlag, New York, 1981.
γ-lnterferon wird seit vielen Jahren für die klinische Untersuchung eingesetzt. Die derzeit verfügbaren Verfahren zur Herstellung von γ-lnterferon in verabreichbaren Formen umfassen die Lyophilisation des Y-Interferons in Kombination mit anderen Bestandteilen, wobei zum Anwendungszeitpunkt eine Rekonstitution mit einem geeigneten Verdünnungsmittel vorgenommen wird. Da die Säurelabilität von γ-lnterferon bekannt ist, wird es herkömmlicherweise bei einem neutralen oder leicht alkalischen pH-Wert gehandhabt; vgl. z. B. US-PS 4499014, das die Reaktivierung einer lyophilisierten sauren γ-lnterferonlösung auf einen pH-Wert von 6 bis 9 beschreibt. GB-A-2119313 beschreibt Präparate von beim pH-Wert 7,5 rekonstituiertem γ-lnterferon. Neutrale oder leicht alkalische Lösungen von höheren Konzentrationen an γ-lnterferon sind als Injektionspräparate nicht geeignet, da sich rasch ein sichtbarer Niederschlag bildet. Diese Niederschläge können bei der Verabreichung Thrombosen hervorrufen oder die Wirksamkeit verringern. EP-A-0196203 beschreibt die Hekonstitution von lyophilisiertem γ-lnterferon auf einen pH-Wert von 4-6,0.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, flüssige Arzneimittel mit einem Gehalt an γ-lnterferon bereitzustellen.
Der Er ..idung liegt die Aufgabe zugrunde, flüssige Arzneimittel mit einem Gehalt an nlcht-lyophilisiertem γ-lnterferon bereitzustellen, die biologisch aktiv, stabil und für Injektionszwecke geeignet sind. Dabei soll die Notwendigkeit einer vorherigen Lyophilisation eines γ-lnterferonpräparates entfallen. Die Bildung von Dimeren und Oligomeren im Anschluß an die Lyophilisation von γ-lnterferon soll dementsprechend unterbleiben. Es soll also erfindungsgemäß ein flüssiges Arzneimittel bereitgestellt werden, das biologisch aktives γ-'nte/feron von verbesserter Stabilität enthält und über lange Zeiträume hinweg in flüssigem Zustand gelagert werden kann, was dib Lagerung und den Transport von der Verabreichung erleichtert. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, die Aggregation von γ-lnterferon, insbesondere beim Erwärmen, zu vermindern. Ferner soll das erfindunsgemäße flüssige Präparat gegenüber Temperaturschwankungen beständig sein. Außerdem soll erfindungsgemäß bei der Herstellung des Präparats die Verwendung eines Füllmittels oder Stabilisierungsmittels, wie Humanserumalbumin (HSA), entfallen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Verminderung der Gefahr einer Verunreinigung durch andere Proteine und andere Blutbestandteile, die mit Humanserumnlbumin verbunden sein können. Außerdem soll erfindungsgemäß ein flüssiges Präparat bereitgestellt werden, das leicht hergestellt und verabreicht werden kann, wobei Lyophilisations- und Rekcnst it utionssch ritte entfallen sollen. Schließlich besteht eine Aufgabe der Erfindung darin, Arzneimittel mit einem Gehalt an nicht-lyophilisertem γ-lnterferon auf billige Weise herzustellen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines flüssigen Arzneimittels mit einem Gehalt an einer wirksamen Menge von biologisch aktivem nicht-lyophilisiertem γ-lnterferon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man γ-lnterferon in einem flüssigen Medium bereitstellt.
Das flüssige Arzneimittel kann zusätzlich einen Puffer enthalten, der dazu in der Lage ist, den pH-Wert des flüssigen Präparats im Bereich von 4,0 bis 6,0 zu halten. Ferner kann das Arzneimittel ein Stabilisierungsmittel und ein nichtionisches Detergens enthalten. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform liegt der pH-Wert des flüssigen Präparats im Bereich von 4,5 bis 5,5 und insbesondere bei 5,0. Beim erfindungsgemäßen γ-lnterferon handelt es sich nicht um ein lyophilisiertes Produkt, sondern um ein Produkt, das aus dem Fachmann geläufigen Quellen hergestellt ist und direkt dem erfindungsgemäßen Präparat einverleibt wird. Als Stabilisierungsmittel wird erfindungsgemäß insbesondere ein mehrwertiger Zuckeralkohol verwendet. Bis zum Zeitpunkt der vorliegenden Erfindung ist es nicht erkannt worden, daß sich flüssige Präparate von γ-lnterferon herstellen lassen, die ihre biologische Aktivität behalten, eine lange Lagerzeit besitzen und ohne Lyophilisation und Rekonstitution therapeutisch verabfolgt werden können. Ferner ist bis zu diesem Zeitpunkt nicnt erkannt worden, daß ein flüssiges Präparat von γ-lnterferon bei einem pH-Wert von 4 bis 6 einer verminderten Aggregation und einem vermindertem thermischen Auffalten des Proteins unterliegt und seine biologische Aktivität behält. Es ist auch nicht erkannt worden, daß ein nicht-lyophilisiertes flüssiges Präparat vom pH-Wert 5,0 eine ausgedehnte Lagerbeständigkeit besitzt.
Y-Interferon und Verfahren zu seiner Herstellung, einschließlich die Synthese in rekombinanten Zellkulturen, sind bekannt; vgl. EP-A-77670 und EP-A-146354. Unter γ-lnterferon sollen erfindungsgemäß auch Produkte aus rekombinanten oder nativen Quellen sowie Varianten von γ-lnterferon, wie Varianten in bezug auf die Aminosäuresequenz, z. B. Arten mit den terminalen Sequenzen Cys-Tyr-Cys oder des Cys-Tyr-Cys, verstanden werden. Darunterfallen auch andere Insertionen, Substitutionen oder Deletionen von einem oder mehreren Aminosäureresten, Glycosylierungsvarianten, unglycosylierte γ-lnterferone, organische und anorganische Salze und kovalent modifizierte Derivate von γ-lnterferon. Die wirksame Menge an γ-lnterferon, die dem flüssigen Präparat einverleibt wird, wird auf der Bosis verschiedener variabler Größen, z. b. der zu behandelnden Erkrankung und des Behandlungsschemas, ausgewählt. Im allgemeinen besitzt das γ-lnterferon in einem üblichen biologischen Test eine Aktivität im Bereich von 1 χ 10s bis 2 x 107 U/mg Protein oder darüber.
Beispiele für mehrwertige Zuckeralkohole, die als erfindungsgemäße Stabilisatoren zur Gewährleistung der isotonen Beschaffenheit des Arzneimittels verwendet werden können, sind dreiwertige oder höherwertige Alkohole, wie Glycerin, Erythrit, Arabit, Xylit, Sorbit und Mannit. Diese mehrwertigen Zuckeralkohole können allein oder in Kombination miteinander verwendet werden. Im Hinblick auf die Stabilisierung von Interferon wird der Zuckeralkohol vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 25Gew.-% und insbesondere von 2 bis 5Gew.-% unter Berücksichtigung der Mengen der übrigen Bestandteile eingesetzt. Bei den erfindungsgemäß verwendeten organischen sauren Puffern, die dazu dienen, den pH-Wert im Bereich von etwa 4,0 bis 6,0 und vorzugsweise von 4,5 bis 5,0 zu halten, kann es sich um herkömmliche Puffer von organischen Säuren und Salzen handeln, wie Citratpuffer (z. B. Mononatriumcitrat-Dinatriumcitrat, Citronensäure-Trinatriumcitrat, Citronensäure-Mononatriumcitrat und dergl.), Succinatpuffer (z.B. Bernsteinsäure-Mononatriumsuccinat, Bernsteinsäure-Natriumhydroxid, Bernsteinsäure-DinatriumsuccinatunddergD.Tartratpuffer.z.B. Weinsäure-Natriumtartrat.Weinsäure-Kaliumtartrat, Weinsäure-Natriumhydroxid und dergl., Fumaratpuffer (z.B. Fumarsäure-Mononatriumfumarat, Fumarsäure-Dinatriumfumarat, Mononatriumfumarat-Dinatriumfumarat und dergl., Gluconatpuffer (z.B. Gluconsäure-Natriumgluconat, Gluconsäure-Natriumhydroxid, Gluconsäure-Kaliumgluconat und dergl.), Oxalatpuffer (z.B. Oxalsäure-Natriumoxalat, Oxalsäure-Natriumhydroxid, Oxalsäure-Kaliumoxalat und dergl.), Lactatpuffer (z.B. Milchsäure-Natriumlactat, Milchsäure-Natriumhydroxid, Müchsäure-Kaliumlactat und dergl.) und Acetatpuffer (z.B. Essigsäure-Natriumacetat, Essigsäure-Natriumhydroxid, und dergl.). Es ist anzumerken, daß Puffer von anorganischen Säuren, wie Phosphatpuffer, die herkömmlicherweise verwendet werden, den pH-Wert des flüssigen Präparats nicht auf dem gewünschten pH-Wert halten. Beispiele für nicht-ionische Detergentien sind oberflächenaktive Mittel, wie Pluronics, z. 8. Polysorbate 80 und Polysorbate 20. Das nicht-ionische Detergens liegt in einem Mengenbereich um 0,05mg/ml vor, wobei ein Bereich von 0,07 bis 0,2 mg/ml bevorzugt und eine Menge von etwa 0,1 mg/ml besonders bevorzugt wird.
Das erfindungsgemäße flüssige Präparat mit einem pH-Wert von 4 bis 6, vorzugsweise 4,5 bis 5,5 und insbesondere 5 zeigt eine begrenzte Aggregation beim Erwärmen. Anstelle einer Labilität ergibt sich beim erfindungsgemäßen Präparat eine Stabilität über ausgedehnte Zeitspannen hinweg. Das erfindungsgemäße Präparat kann in flüssigem Zustand bei unterschiedlichen
Temperaturen gelagert werden. Eine bevorzugte Lagertemperatur liegt im Bereich von -20 bis 3O0C und insbesondere bei etwa 2 bis 8CC. Sämtliche Bestandteile sind für die Aufrechterhaltung der biologischen Aktivität und der physikalischen Stabilität wichtig. Ferner ist es zu betonen, daß das erfindungsgemäße flüssige Präparat seine biologische Aktivität und physikalische Stabilität ohne Einfrieren behält. Dadurch wird die Gefahr einer Aggregation beim Auftauen vermieden.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 Flüssiges Präparat
Rekomöinantes Human-Y-Interferon 20 x 10eU/mg wurde zur Herstellung eines Arzneimittels in einer Menge von 1,0 oder 0,2mg/ml zu folgenden Bestandteilen gegeben: 0,27mg/ml Bernsteinsäure; 0,73mg/ml Dinatriumsuccinat; 40mg/ml Mannit; 0,1 mg/ml Polysorbate 20; und eine ausreichende Menge an Wasser für Injektionszwecke (USP). Dieses flüssige Präparat weist eine lange Lagerstabilität auf, wenn es in flüssigem Zustand bei einer Temperatur zwischen etwa 2 und 8"C aufbewahrt wird. Der Succinatpuffer behält im flüssigen Präparat einen pH-Wert von 5,0 aufrecht. Das nicht-ionische Detergens verhindert die Aggregation beim Transportieren und Handhaben. Der Zucker gewährleistet die isotone Beschaffenheit des Präparats, ohne daß die Notwendigkeit einer Zugabe von Salzen besteht, von denen sich gezeigt hat, daß sie eine Aggregation von y-lnterferon hervorrufen. Ferner stabilisiert der Zucker offensichtlich das erfindunsgemäße Arzneimittel (auf den Vergleich des lyophiiisierten Succinat/Mannit-Präparats mit dem lyophiiisierten HSA/Phosphat-Präparat wird hingewiesen).
Das erfindunsgemäße flüssige Präparat unter Verwendung von 0,2mg/ml nicht-lyophilisiertem γ-lnterferon wird mit zwei anderen lyophiiisierten Präparaten von Y-lnterferon verglichen. Wie aus nachstehender Tabelle I ersichtlich ist, ist der anhand der Geschwindigkeitskonstanten angegebene Verlust an biologischer Aktivität für das lyophilisierte Succinat/Mannit-Präparat etwa 10x so groß und für das lyophilisierte HSA-Phosphat-Präparat etwa 5x so groß wie beim erfindunsgemäßen flüssigen Präparat. Diese Veränderungen der biologischen Aktivität machen sich in der Geschwindigkeitskonstanten bemerkbar, d.h. der Geraden, die sich ergibt, wenn man den natürlichen Logarithmus des Verlustes der biologischen Aktivität des γ-lnterferon-Präparats gegen die Zeit aufträgt. Die biologische Aktivität wird unter Anwendung eines viralen Schutztestes, der dem Fachmann geläufig ist, gemessen. Die lyophiiisierten Präparate werden in lyophilisierter Form gelagert und zu verschiedenen Zeitpunkten rekonstruiert, um die im lyophiiisierten Präparat verbleibende biologische Aktivität zu bestimmen. Die Lagerbeständigkeit des erfindungsgemäßen flüssigen Präparats ist wesentlich höher als die der lyophiiisierten Präparate. Die höhere Lagnrbeständigkeit des flüssigen Präparats in Relation zum entsprechenden in Tabelle I aufgeführten lyophiiisierten Präparat zeigt, daß das erfindungsgemäße flüssige Präparat seine biologische Aktivität 10mal länger als das lyophilisierte Präparat behält.
Stabilitätsvergleich von γ Interferon mit einem Gehalt an 0,2mg/ml"
Präparat Untersuchung Geschwindig- Relative Lager·
(Monate) keitskonstan- beständigte χ 1Q-3 keit(Tage)21
Succinat/Mannit.lyophilisiert β 2,854 1
Succinat/Mannit, flüssig 4 0,205 10
HSA/Phosphat,lyophilisiert3) 3 1,038 5
11 Auf der Grundlage der Daten bei 5°C.
21 Vergleich der relativen StabilitSt auf der Grundlage der biologischen Aktivität der drei Präparate, wobei das lyophilisierte Succinat/Mannit-Präparat willkürlich mit 1 festgelegt wird.
31 Dieses Präparat wird durch Vermischen von0,20mglyophilisiertem Y-lnterferon, lOrngHSAund 5 mmolarern Phosphatpuffer vom pH-Wert 7,0 und durch Rekonstruktion mit 0,9% Kochsalzlösung hergestellt.
Ein ähnlicher Vergleich wird für das erfindungsgemäße flüssige Präparat mit einem Gehalt an 1,0mg/ml nicht-lyophilisiertem rekombinanten Human-Y-Interferon durchgeführt. Wie die Ergebnisse in Tabelle Il zeigen, ist der Verlust an biologischer Aktivität für das lyophilisierte Präparat größer als beim erfindungsgemäßen flüssigen Präparat. Tabelle Il zeigt auch, daß die Lagerbeständigkeit des erfindungsgemäßen flüssigen Präparats dreimal so groß wie die des lyophiiisierten Präparats ist.
Stabilitätsvergleich von γ-lnterferon mit einem Gehalt an 1,0mg/ml"
Präparat Untersuchung Geschwindig- Relative Lager-
(Monate) keitskonstan- beständigtexiO3 keit(Tage)"
Succinat/Mannit.lyophilisiert 14 0,485 1
Succinat/Mannit, flüssig 14 0,179 3
" bezogen auf 5-'C-Werte
2 Vergleich der reaktiven StabilitSt auf der Grundlage der biologischen Aktivität der beiden Präparate, wobei das lyophilisierte Succinat/Mannit-Präparat willkürlich mit 1 bewertet wird.
Claims (14)
1. Verfahren zur Herstellung eines flüssigen Arzneimittels mit einem Gehalt an einer wirksamen Menge an nicht-lyophilysierten γ-lnterferon, gekennzeichnet dadurch, daß daß man γ-lnterferon in einem flüssigen Medium bereitstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zusätzlich einen Puffer, der zur Aufrechterhaltung des pH-Werts im flüssigen Mittel im Bereich von 4,0 bis 6,0 in der Lage ist, ein Stabilisierungsmittel und ein nicht-tonisches Detergens zusetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Puffer um einen Puffer einer organischen Säure handelt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Puffer der organischen Säure aus der Gruppe Citrat-, Succinat-, Tartrat-, Fumarat-, Gluconat-, Oxalat-, Lactat- und Acetatpuffer ausgewählt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Stabilisierungsmittel um einen mehrwertigen Zuckeralkohol handelt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß der mehrwertige Zuckeralkohol aus der Gruppe Glycerin, Erythrit, Arabit, Xylit, Sorbit und Mannit ausgewählt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß der Zuckeralkohol in einer Menge von etwa 1 bis 25Gew.-%, bezogen auf das Mittel, zugesetzt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadu'ch, daß der Zuckeralkohol in einer Menge von etwa 2-5Gew.-%, bezogen auf das Mittel, zugesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß das nicht-ionische Detergens aus der Gruppe Polysorbate 20 und Polysorbate 80 ausgewählt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß der pH-Wert des flüssigen Mittels im Bereich von 4,5 bis 5,5 liegt.
11. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß der pH-Wert des flüssigen Mittels 5,0 beträgt.
12. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß man ein steriles Mittel herstellt.
13. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet dadurch, daß man ein gegenüber Blut isotones Mittel herstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein mehr als 2 Wochen lang stabiles und zur anschließenden therapeutischen Verabfolgung geeignetes Mittel herstellt.
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