DE69230672T2 - Gonadotropin, das pharmazeutische zusammensetzungen mit sucrose stabilisator enthält - Google Patents

Gonadotropin, das pharmazeutische zusammensetzungen mit sucrose stabilisator enthält

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Gonadotropin-haltige pharmazeutische Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft sie Zusammensetzungen aus Sucrose-stabilisierten Gonadotropinen. Die Gonadotropine der vorliegenden Erfindung umfassen FSH (follikelstimulierendes Hormon), LH (Luteinisierungshormon) und hCG (humanes Choriongonadotropin).
  • Es ist bekannt, daß hochgereinigte Proteine zeitinstabil sind und zum Beispiel in Mischungen mit Sacchariden, wie Lactose und Mannitol, oder aber mit Proteinen und Aminosäuren, wie Albumin und Glycin, stabilisiert werden. Andere Verbindungen hohen Molekulargewichts mit biologischem Ursprung, wie zum Beispiel die marinen Kolloide, Dextran und andere Polysaccharide und die Phospholipide, funktionieren häufig genauso gut. Da die Gonadotropine der vorliegenden Erfindung parenteral verabreicht werden, sind jedenfalls diese Träger wegen ihrer Allergenität oder ihrer unzureichenden Löslichkeit, in einigen Fällen wegen ihrer möglichen Toxizität oder einer Ansammlung dieser Effekte, nicht für eine injizierbare Zusammensetzung geeignet.
  • Die Zusammensetzung von lyophilisierten Proteinen ist in M. J. Pikal, BioPharm, Oktober 1990, 25-30, beschrieben. Es werden Beispiele von Proteinen angeführt, wie Wachstumshormon und Ribonuklease A, die unter Verwendung stabilisierender Träger, wie Mannitol, Glycin, Arginin und Lactose formuliert werden.
  • Insbesondere ist die Lyophilisation von Proteinen in Gegenwart verschiedener Substanzen in ihrem amorphen Zustand, wie Zucker, beschrieben, welche die Kollapstemperatur erhöhen und das Erreichen kürzerer Lyophilisierungsperioden ermöglichen. Es ist jedoch laut Autor nicht möglich, eine Standardformulierung für alle Proteine vorwegzunehmen, und die Wahl der besten Formulierung erfordert eine beachtliche Auswahlarbeit.
  • Das Deutsche Patent DE 35 20 228 beschreibt bioaktive Proteine wie Lymphokine, Interferone, TNF (Tumornekrosefaktor), Insulin, Wachstumshormon, in Formulierungen, die durch Polysaccharide stabilisiert sind, die repetitive Maltotrioseeinheiten umfassen. Die Verwendung von Sucrose als Stabilisierungsmittel ist zum Beispiel in einer Formulierung von lyophilisiertem Orgotein bekannt, wie in US Patent 3.637.640 beschrieben ist. Die Internationale Patentanmeldung WO 89/10407 beschreibt die Formulierung mit Sucrose von M-CSF (Makrophagenkoloniestimulierendem Faktor); die Patentanmeldung WO 89/09610 beschreibt statt dessen Formulierungen von TNF, die mit Albumin, Dextran, Polyethylenglycol, 80 Polysorbat PVPTM, Lactose, Trialose oder sogar Sucrose stabilisiert wurden.
  • Die injizierbaren Formulierungen von Gonadotropinen werden durch ein Verfahren erhalten, das deren Lyophilisierung enthält, um ein trockenes Pulver zu erhalten. Gonadotropine sind für eine Denaturierung während des Lyophilisierungsverfahrens sehr anfällig, und es ist wünschenswert, stabile Formulierungen zu erhalten, die eine längere Zyklusdauer beibehalten können, wenn sie bei Raumtemperatur gelagert werden.
  • U. S. Patent 3.816.617 schlägt die Herstellung vaginaler Verabreichungen von Gonadotropinen unter Verwendung von Lactose, Stärke und Sucrose als Träger vor. Das Problem der Stabilisierung gereinigter Gonadotropine wird jedoch nicht behandelt.
  • Das Japanische Patent 2-121933 erwähnt Zusammensetzungen aus öligen Hormonen für Tiere, Stärke und Sucrose, in welchen Stärke das Stabilisierungsmittel ist.
  • Das Europäische Patent EP 448146 beschreibt Präparate, die lyophilisiertes Gonadotropin enthalten, die mittels eines Bicarbonsäuresalzes, wie zum Beispiel Zitronensäure, Weinsteinsäure und Asparaginsäure, stabilisiert sind.
  • Das Europäische Patent Nr. EP 388223 beschreibt rekombinante FSH-Präparate und legt nahe, daß geeignete Stabilisatoren, wie zum Beispiel Sucrose, Maltose und dergleichen, notwendig sein könnten, um die Haltbarkeitsdauer des Produktes zu verbessern.
  • Gonadotropine, die auf dem Markt vorgefunden werden, sind mittels Saccharide stabilisiert, zum Beispiel ist hCG mittels Mannitol stabilisiert (Profasi®, SERONO) und FSH ist mittels Lactose stabilisiert (Metrodin®, SERONO).
  • Wir haben nun festgestellt, daß Sucrose der Formulierung von Gonadotropinen eine bessere Stabilität verleiht und insbesondere der Form dieser Glycoproteine, die mit der rekombinanten DNA-Technik hergestellt wird.
  • Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine feste, innige Mischung aus Gonadotropin, wie FSH, LH oder hCG, und einer stabilisierenden Menge von Sucrose in Kombination mit Glycin umfaßt. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung entweder 75 oder 150 I. E. FSH und 30 mg Sucrose oder sie enthält 75 oder 150 I. E. LH und 47,75 mg Sucrose. Vorzugsweise ist der pH-Wert der Lösung 6,5 bis 8,5, vorzugsweise 7 für eine FSH- Formulierung und pH 8 für eine LH-Formulierung.
  • Eine weitere Aufgabe ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung. Das Verfahren umfaßt die Herstellung einer wäßrigen Lösung der Komponenten, gegebenenfalls deren Verteilung in Behälter, das Trocknen oder Lyophilisieren der Komponenten und gegebenenfalls das Verteilen der erhaltenen festen Mischung in Behälter. Vorzugsweise ist der pH-Wert der Lösung 6,5 bis 8,5, vorzugsweise 7 für eine FSH-Formulierung und pH 8 für eine LH-Formulierung. Eine weitere Aufgabe ist die Bereitstellung einer Darbietungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei die feste Mischung in sterilem Zustand hermetisch in einem Behälter einschlossen ist, der zur Lagerung vor der Verwendung geeignet ist und zur Rekonstitution der Mischung für eine injizierbare Substanz geeignet ist.
  • Eine weitere Aufgabe ist die Bereitstellung einer Lösung für die feste Mischung, die zu einer injizierbaren Lösung rekonstituiert wird. Zur Bewertung der Wirkung des Trägers auf die Stabilität der aktiven Inhaltsstoffe wurden verschiedene Formulierungen von rekombinantem FSH, die 150 I. E. pro Ampulle enthielten, mit verschiedenen Trägern hergestellt: Lactose, Sucrose, Glycin, Sucrose plus Glycin, Lactose plus Albumin und Lactose plus Glycin. Alle Formulierungen wurden durch Auflösen der Träger in Phosphatpuffer bei pH 7 hergestellt, mit Ausnahme der Formulierung mit Lactose (10 mg), die in H&sub2;O zur Injektion aufgelöst und bei pH 6,4 eingestellt wurde.
  • Die Proben wurden bei 45ºC gelagert und mit einem biologischen Test in bestimmten Zeitintervallen getestet. Tabelle 1 und 2 zeigen die Ergebnisse der Tests, die an zwei verschiedenen Chargen von rekombinantem FSH in Gegenwart verschiedener Träger nach 2 und 4 Wochen bei Charge 1 (Tabelle 1) und nach 1 und 3 Wochen bei Charge 2 (Tabelle 2) durchgeführt wurden.
  • Die biologischen Tests wurden in Übereinstimmung mit den Bestimmungen der Europäischen Pharmakopoe und in zweifacher Ausführung durchgeführt. Die Tests für FSH und LH sind in der "Menotropin"- Monographie beschrieben, während der Test für hCG in der "Choriongonadotropin"-Monographie beschrieben ist.
  • Die Ergebnisse zeigen, daß die stabilsten Formulierungen von den getesteten jene sind, die Sucrose enthalten, d. h., Formulierungen mit nur Sucrose und mit Sucrose plus Glycin. Sucrose erweist sich überraschend als wirksames Stabilisierungsmittel gegen die Denaturierung der Gonadotropine.
  • Die Stabilisierungsmittel, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, enthalten daher Sucrose alleine oder in Kombination mit anderen Trägern, vorzugsweise Aminosäuren wie Glycin. Insbesondere wurde die Stabilität von rekombinantem FSH und rekombinantem LH untersucht.
  • Die Gonadotropine, die nach der Technik der rekombinanten DNA hergestellt werden, müssen einem Hochreinigungsverfahren unterzogen werden, um Kontaminanten mit nicht humanem Ursprung zu vermeiden, und diese hohe Reinheit macht sie weniger stabil als die entsprechenden Harn-Gonadotropine.
  • Die rekombinanten Gonadotropine der vorliegenden Erfindung wurden durch Expression in CHO-Zellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters), die mit der entsprechenden rekombinanten DNA transformiert waren, nach der Technik, die in den Europäischen Patenten EP 160699 und EP 311394 beschrieben ist, hergestellt. TABELLE 1 Charge 1 von rekombinantem FSH I. E.
  • * Nur einen Test gültig TABELLE 2 Charge 2 von rekombinantem FSH, 150 I. E.
  • * Nur einen Test gültig
  • Die genaue Untersuchung von Formulierungen, die rekombinantes FSH enthalten, wurde unter Verwendung verschiedener Zusammensetzungen nach dem Schema von Tabelle 3 durchgeführt, die a) Lactose, b) Sucrose bzw. c) Sucrose plus Glycin umfaßten. TABELLE 3 Formulierungen aus rekombinantem FSH
  • Die Herstellung des Lyophilisates erfolgte durch Verdünnen der Gonadotropinmasse mit einer Lösung des Trägers in Wasser zur Injektion ("a" Formulierung) oder 0,01 M Phosphatpuffer ("b" und "c" Formulierungen), um die Konzentration von 200 I. E./ml zu erhalten, Einstellen des pH-Wertes auf 6,4 für die Lactose-haltigen Formulierungen und auf 7 für die Sucrose-haltigen oder Sucrose plus-Glycin-haltigen Formulierungen. Die Lösung wurde filtriert, mit der verbleibenden Trägerlösung auf das Endvolumen gebracht, um die Konzentration von 150 I. E./ml zu erhalten, und lyophilisiert.
  • Die beschleunigte Stabilität dieser Formulierungen wurde untersucht, so daß die Stabilität derselben, wenn sie in Behältern bei Raumtemperatur gelagert werden, durch die Extrapolation der Daten, die bei höheren Temperaturen erhalten werden (+37ºC; +45ºC; +50ºC), vorhergesagt werden kann.
  • Die beschleunigte Stabilität der FSH-Formulierungen wurde durch den biologischen Aktivitätstest bestimmt, der in den Zeitintervallen durchgeführt wurde, die in den entsprechenden Tabellen angegeben sind.
  • Die Ampullenpräparate von HMG (Menotropin) wurden als Standardlösungen verwendet, wobei die erste eine Biopotenz von 101,3 I. E. FSH/Ampulle und 85,6 I. E. LH/Ampulle hatte, die zweite eine Biopotenz von 103,1 I. E. FSH/Ampulle und 82,3 I. E. LH/Ampulle hatte. Die Proben mit den Konzentrationen 0,5; 1,0 und 2,0 I. E./ml wie auch die Standard-HMG-Lösungen wurden drei verschiedenen Gruppen von jeweils fünf Ratten durch subkutane Injektion von 0,5 ml/Ratte zweimal täglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht (Enddosen: 1,5; 3,0; 6,0 I. E. FSH/Ratte). Jedes Tier erhielt des weiteren insgesamt eine Dosis von 40 I. E. hCG.
  • Daten, die in Tabelle 4 angeführt sind, beziehen sich auf Formulierungen von 3 verschiedenen Chargen von rekombinantem FSH, enthaltend 150 I. E./ml FSH, in Gegenwart von 10 mg Lactose (Zusammensetzung a), 30 mg Sucrose (Zusammensetzung b) und 20 mg Sucrose plus 10 mg Glycin (Zusammensetzung c) in 5 ml Ampullen. Die Tests wurden bei einer Temperatur von 37ºC, 45ºC und 50ºC durchgeführt.
  • Der Abbau ist für die Lactose-haltigen Formulierungen bei allen Testtemperaturen und für alle drei Chargen signifikant. Im Gegensatz dazu wird keine nennenswerte Änderung bei der Sucrose-haltigen Formulierung von Charge 1 bei denselben Temperaturen beobachtet. Für die Formulierung, die Sucrose plus Glycin enthält, bezogen auf die erste Charge, wird der einzige nennenswerte Abbau bei 50ºC beobachtet. Bei den Formulierungen mit Sucrose oder Sucrose + Glycin der übrigen Chargen wird ein Abbau beobachtet, der auf alle Fälle geringer als jener der Lactose-haltigen Formulierung ist.
  • Tabelle 5 liefert weitere beschleunigte Stabilitätsdaten, die von den biologischen Aktivitätsdaten abgeleitet wurden, für 2 verschiedene Chargen (Charge 1 und Charge 2) von rekombinanten FSH-Formulierungen, die 150 I. E./ml FSH und 30 mg Sucrose in 3 ml Ampullen enthielten.
  • Die Studie wurde an Ampullen durchgeführt, die 5 Wochen bei einer Temperatur von 50ºC oder 10 Wochen bei einer Temperatur von 45ºC oder 12 Wochen bei einer Temperatur von 37ºC gelagert wurden. Auch hier wurde keine Aktivitätsveränderung bei allen Testtemperaturen für beide Chargen beobachtet.
    • TABELLE 4
  • Untersuchung der beschleunigten Stabilität einer rekombinanten FSH-Formulierung (3 verschiedene Chargen - Charge 1, Charge 2 und Charge 3, die 150 I. E./ml FSH enthalten) mit 10 mg Lactose (Zusammensetzung a), 30 mg Sucrose (Zusammensetzung b) und 20 mg Sucrose + 10 mg Glycin (Zusammensetzung c) in 5 ml Ampullen. Charge 1 Charge 2 Charge 3
  • W = Wochen
  • * = Nur einen Test gültig TABELLE 5 Untersuchung der beschleunigten Stabilität von rekombinanten FSH-Formulierungen (150 I. E.) mit Sucrose (30 mg) in 3 ml Ampullen
  • W = Wochen
  • * = Nur einen Test gültig
  • Die Stabilitätsvorhersage bei Raumtemperatur, die in Tabelle 6 angeführt ist und aus den beschleunigten Stabilitätsdaten von Tabelle 5 nach der Garret-Methode (Garret E. R., J. Pharm. Sci., 51: 811, 1962) extrapoliert wurde, zeigt einen Abbau von etwa 35% und 80% nach zwei Jahren Lagerung bei 4ºC bzw. 25ºC für die Lactose-haltigen Formulierungen. Bei 4ºC wird kein Abbau für die Formulierungen mit Sucrose oder Sucrose plus Glycin erwartet, während nur eine Abnahme von nur 6% bei den Sucrose-haltigen Formulierungen nach zwei Jahren bei 25ºC erwartet wird.
  • Es wurde die Stabilität von rekombinanten LH-Formulierungen (75 I. E.) mit 50 mg Sucrose (Zusammensetzung a) und 50 mg Lactose (Zusammensetzung b) untersucht. Die genaue Zusammensetzung der rekombinanten LH-Formulierungen ist in Tabelle 7 angegeben.
  • Die Untersuchung der beschleunigten Stabilität solcher Formulierungen, die bei 37 ºC, 45ºC und 50ºC gelagert wurden, bestimmt durch den biologischen Aktivitätstest, gemessen in I. E. (Tabelle 8), zeigt, was bereits bei den FSH-Formulierungen beobachtet wurde: der Abbau der Sucrose-haltigen Präparate ist äußerst gering, während der Abbau der Lactose-haltigen Formulierungen offensichtlicher ist.
  • Die Stabilitätsvorhersage bei Raumtemperatur-Stabilität, extrapoliert aus den beschleunigten Stabilitätsdaten von Tabelle 8 nach der Garret-Methode (Garret E. R., J. Pharm. Sci., 51: 811, 1962) ist in Tabelle 9 angeführt.
  • Ein Abbau von etwa 20% bzw. 8% wird für die Lactose-Formulierungen berechnet, die zwei Jahre bei 4ºC und 25ºC gelagert werden. Die Sucrose-haltigen Formulierungen bleiben zwei Jahre bei 4ºC unverändert, und es wird eine Abnahme von nur 9% für dieselben Formulierungen nach zwei Jahren bei 25ºC berechnet. TABELLE 6 Stabilitätsvorhersage von rekombinanten FSH-Formulierungen (150 I. E.) bei Raumtemperatur TABELLE 7 Zusammensetzung von rekombinanten LH-Formulierungen (75 I. E.) mit 50 mg Sucrose (Zusammensetzung a) und 50 mg Lactose (Zusammensetzung b) in 3 ml Ampullen TABELLE 8 Untersuchung der beschleunigten Stabilität einer rekombinanten LH-Formulierung (75 I. E.) in 3 ml Ampullen
  • * Nur einen Test gültig
  • (In Klammern die Konfidenzgrenzen)
  • W = Wochen TABELLE 9 Stabilitätsvorhersage von rekombinanten LF-Formulierungen (75 I. E.) bei Raumtemperatur
  • Es wurde auch eine Studie bei Harn-hCG-Formulierungen unter Verwendung von Sucrose (Formulierung "a", 30 mg Sucrose), Lactose (Formulierung "b", 10 mg Lactose) oder Mannitol (Formulierung "c", 20 mg Mannitol) als Stabilisatoren in 3 ml Ampullen, die 500 I. E./Ampulle hCG enthielten, durchgeführt.
  • Tabelle 10 zeigt die geschätzten Werte, die aus dem biologischen Test abgeleitet wurden, der zu verschiedenen Zeitpunkten an den hCG-Formulierungen durchgeführt wurde, die bei einer Temperatur von 55ºC gelagert wurden.
  • Auch hier erwies sich Sucrose als der am besten geeignete Träger zur Erhaltung der hCG-Stabilität, d. h., als ein Träger, der viel besser als Mannitol und besser als Lactose ist, selbst wenn in diesem Fall der Stabilitätsunterschied für die drei Formulierungen weniger stark in bezug auf den FSH- oder LH-Fall ist. TABELLE 10 Untersuchung der Stabilität bei 55ºC von hCG Formulierungen (500 I. E.) mit Sucrose (a), Lactose (b) und Mannitol (c)
  • W = Wochen (In den Klammern 95% Konfidenzgrenzen)
    • BEISPIELE DER PHARMAZEUTISCHEN HERSTELLUNG
  • Materialien: extra reine Sucrose, Ph Eur, BP, PH Nord, NF (Merck); Lactose RPE ACS (Carlo Erba), Glycin zu analytischen Zwecken (Merck); Na&sub2;HPO&sub4;·2H&sub2;O zu analytischen Zwecken (Merck); NaH&sub2;PO&sub4;·H&sub2;O RPE (Carlo Erba); 85% Phosphorsäure RPE ACS (Carlo Erba); 0,1 M NaOH (Merck), Wasser für Injektionsmittel.
  • Als Behälter wurden 3 oder 5 ml Glasampullen verwendet (Type I, Borosilikatglas) mit Gummiverschlüssen (Fradagrada Pettenati und Pharmagummi, Butylmischung) und Aluminiumring.
    • Herstellung der Sucrose-haltigen rekombinanten FSH-Lösung (für 1.200 Ampullen, die jeweils 150 I. E. FSH enthalten)
  • Sucrose (36 g), Na&sub2;HPO&sub4;·2H&sub2;O (1,33 g) und NaH&sub2;PO&sub4;·H&sub2;O (0,54 g) werden in Wasser für Injektionsmittel (1.200 ml) aufgelöst, um die Sucrose-Ausgangslösung zu erhalten. Die Masse an rekombinantem FSH (180.000 I. E.) wird mit der Lösung verdünnt, so daß eine FSH-Lösung mit 200 I. E./ml erhalten wird.
  • Der pH-Wert der FSH-Lösung und der restlichen Sucrose-Lösung wird mit 0,1 M NaOH oder H&sub3;PO&sub4; bei 7 eingestellt. Die FSH-haltige Lösung wird durch ein steriles, 0,22 um DuraporeTM-Filter filtriert und mit der restlichen Trägerlösung, die durch dasselbe Durapore TM-Filter filtriert wurde, auf das Endvolumen gebracht. Während des Verfahrens wird die Lösungstemperatur zwischen 4º und 8ºC gehalten.
    • Herstellung der Sucrose-haltigen rekombinanten LH-Lösung (für 1.200 Ampullen, die jeweils 75 I. E. LH enthalten)
  • Sucrose (57,3 g), Na&sub2;HPO&sub4;·2H&sub2;O (0,99 g) und NaH&sub2;PO&sub4;·H&sub2;O (0,62 g) werden in Wasser für Injektionsmittel (600 ml) aufgelöst, um die Sucrose-Ausgangslösung zu erhalten. Die Masse an rekombinantem LH (90.000 I. E.) wird mit der Sucroselösung verdünnt, so daß eine LH-Lösung mit 300 I. E./ml erhalten wird.
  • Der pH der LH-Lösung und der restlichen Sucrose-Lösung wird mit 0,1 M NaOH oder H&sub3;PO&sub4; bei 8 eingestellt. Die LH-haltige Lösung wird durch ein steriles, 0,22 um DuraporeTM-Filter filtriert und mit der restlichen Trägerlösung, die durch dasselbe Durapore TM-Filter filtriert wurde, auf das Endvolumen gebracht. Während des Verfahrens wird die Lösungstemperatur zwischen 4º und 8ºC gehalten.
  • Die Lösungen, die verschiedene Träger enthalten, wurden auf gleiche Weise hergestellt.
    • Auffüllen und Lyophilisation
  • 3 ml oder 5 ml Ampullen werden mit 1 ml FSH-Lösung oder 0,5 ml LH-Lösung aufgefüllt, zum Gefriertrockner überführt und mindestens 6 Std. bei -45ºC getrocknet. Die Lyophilisierung beginnt bei der Temperatur von -45ºC mit einem 0,07 Vakuum. Die Erwärmung wird nach dem folgenden Schema durchgeführt: -20ºC über 20 Std., dann -35 ºC bis zum Ende des Zyklus.
  • An der rekonstituierten Lösung wurden die üblichen Qualitätskontrollen durchgeführt.

Claims (9)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine feste, innige Mischung aus Gonadotropin und einer stabilisierenden Menge von Sucrose in Kombination mit Glycin aufweist.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die feste, innige Mischung ein Lyophilisat ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Gonadotropin FSH, LH oder hCG ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Gonadotropin rekombinant ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, die entweder 75 bis 150 I. E. FSH und 30 mg Sucrose enthält oder 75 bis 150 I. E. LH und 47,75 mg Sucrose enthält.
6. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Verfahren die Herstellung einer wäßrigen Lösung der Komponenten, gegebenenfalls deren Verteilung in Behälter, das Trocknen oder Lyophilisieren der Komponenten und gegebenenfalls das Verteilen der erhaltenen festen Mischung in Behälter aufweist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei der pH-Wert der Lösung 6,5 bis 8,5, vorzugsweise 7 für eine FSH-Formulierung und pH 8 für eine LH-Formulierung, beträgt.
8. Darbietungsform einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche eine feste Mischung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die in sterilem Zustand hermetisch in einem Behälter verschlossen ist, der zur Lagerung vor der Verwendung geeignet ist, und die spätere Rekonstitution der Mischung in einem Lösemittel oder einer Lösung zur Injektion aufweist.
9. Lösung, welche eine feste Mischung nach Anspruch 8 aufweist, die in einem Lösemittel oder einer Lösung zur Injektion rekonstituiert ist.
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