FI86144B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska preparatformer foer topisk anvaendning foer stabilisering av -interferon. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska preparatformer foer topisk anvaendning foer stabilisering av -interferon. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86144B FI86144B FI870457A FI870457A FI86144B FI 86144 B FI86144 B FI 86144B FI 870457 A FI870457 A FI 870457A FI 870457 A FI870457 A FI 870457A FI 86144 B FI86144 B FI 86144B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alpha
- gelatin
- interferon
- mixture
- amount
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 86144
Menetelmä valmistaa farmaseuttisia valmistemuotoja tooppiseen käyttöön stabiloimalla niiden sisältämä α-interferoni Förfarande för framställning av farmaceutiska preparatformer för topisk användning för stabi1isering av a-interferon
Biologisten ja kemiallisten ominaisuuksiensa ja synteesipaik-kansa perusteella jaetaan humaani-interferonit ja interferonit yleensä kolmeen ryhmään, joista käytetään nimityksiä a-inter-feroni, fl-interferoni ja γ-interferoni, vastaavasti IFN-alfa, IFN-beta, IFN-gamma. IFN-alfan, jota esillä oleva keksintö koskee, synteesipaikka ovat leukosyytit, jotka vastaavilla induktorei1 la (esim. virus- tai poly I poly C) tapahtuneen stimuloinnin tai induktion jälkeen syntetisoivat ja vapauttavat IFN-alfaa. Sopivilla DNA-sekvenssei1lä transformoiduilla bakteereilla voidaan syntetisoida IFN-alfaa, joilla on aidon humaari-IFN-alfan kanssa analoginen biologinen aktiivisuus. Etuna on, että voidaan saada verrattain suuria määriä erittäin puhdasta ja oleellisesti kontaminaatioita sisältämättömiä proteiineja, joilla on kliinistä käyttöä, esimerkiksi, joita voidaan käyttää erilaisia virusinfektioita ja pahanlaatuisia kasvaimia vastaan.
·1·.. Kaikki tunnetut interferonit vaikuttavat virustenvastaisesti, : lisääntymistä estävästi ja - vaikkakin eri voimakkuudella - immunomoduloivasti. Aluksi ne tunnettiin antiviraalisena aineena, mutta nykyään niiden terapeuttinen hyöty nähdään myös antineuplastisena aineena.
Vaikutuksen laadun ja sivuvaikutusten määrän suhteen appli-kointitiellä on erityinen merkitys. Juuri interferonien systeemisessä käytössä esiintyvät haitat voimakkaasti, *. 1: koska ne eivät saavut vain kohteena olevaa kudosta vaan ::: myös terveitä, infektoitumattomia tai transformoitumat- * . tornia soluja tai elimiä, vaikuttavat näihin ja aiheuttavat sen vuoksi sivuvaikutuksia, jotka voivat olla esteenä • · · • · # • ·1 « · · • 1 • 1 • · · 2 86144 intravenöösille tai intramuskulaariselle käytölle. Lisäksi systeemisellä käytöllä ei aina ollut toivottua tehokkuutta. Yksittäisissä tapauksissa saattaa tosin olla mahdollista injisoida suoraan valittu elin, esimerkiksi, kun on kysymys viruksen tai tuumorin aiheuttamista pahanlaatuisista tai muista interferonilla hoidettavissa olevista sairauksista, joita voidaan hoitaa ulkonaisesti ja paikallisesti (esimerkiksi iho, silmät, nenä) mutta tämän keksinnön kohteena on kuitenkin lähinnä interferonien tai IFN-alfan tooppinen käyttö. Eri tahot ovat viime aikoina ilmoittaneet humaani-leukosyytti-interferonin, joka on synonyymi IFN-alfan kanssa, tooppisista käytöistä, jolloin on voitu todeta yllättäen korkea onnistumisprosentti erilaisissa pahanlaatuisissa sairauksissa (esim. Ikic et ai, Lancet, 1022-24, 1981, vol.l; Ikic et ai., Lancet 1025-27, 1981, vol.l). Nähtävissä on, että alfa-interferonin tooppinen käyttö erilaisten virusten tai tuumorien aiheuttamien sairauksien hoitoon tulee tulevaisuudessa saavuttamaan kasvavaa lääketieteellistä arvoa.
IFN-alfan sekä myös yleensä interferonien tooppiseen käyttöön liittyy huomattavia vaikeuksia eri kannoilta nähtynä. Farmaseuttisen formuloinnin kannalta vaatimuksena on, että biologisesti aktiivisella IFN-alfalla on riittävän . korkea stabiilisuus, jotta se vaikuttaisi riittävän kauan aikaa sekä huoneen lämpötilassa että myös kehon lämpötilassa tai jotta se pysyisi tehokkaana useampien * r' tuntien pituisen sopivan ajan yli "in situ". iFN-alfa on tunnetusti erittäin lämpötilaherkkä proteiini. Humaani-leukosyytti-interferoni-pitoisella geelillä, joka sisälsi geelikomponenttina karboksimetyyliselluloosaa (Möller B.R. et ai., Obstetrics & Gynecology 62^, 625-629, 1983) : ja jota käytettiin tooppisesti kaulakarsinooman hoitoon, havaittiin huomattavia aktiivisuustappioita, 80 % asti, ! muutaman viikon kuluessa 4°C:ssa.
• 3 86144 Tähän tarvittavat stabiilisuuden säilyttävät komponentit on hankittava niin, että ne eivät aiheuta applikointikoh-dassa sopimattomuusreaktioita, jotka ovat mahdollisia biologisesti aktiivisten vieraiden aineiden vaikutuksesta, eivätkä vaikuta IFN-alfan tunkeutumiseen tai estä diffuusiota. Viime aikoina on käytetty interferonin stabiloimiseen erilaisia komponentteja. Tällöin Estis, Evans ja Testa ovat käyttäneet hydroksietyyliselluloosaa kantajana interferonipitoisten geelien tai voiteiden valmistuksessa, mutta huomattavat IFN-alfan, IFN-betan tai IFN-gamman aktiivisuustappiot realistisissa käyttöolosuhteissa voitiin estää vain lisäämällä proteaasi-inhibiittoria (EP-A-0 142 345).
Ammattimiehelle on tunnettua, että hydroksietyyliselluloosa on parhaiten.sopiva aine tämän laatuisten ja muun laatuisten geelien valmistamiseen, esimerkiksi lämmönkestävyytensä vuoksi, ja että sitä on kaupallisesti saatavissa.
IFN-alfa-pitoisen matriisin valmistuksessa on hydroksietyy- liselluloosan erityisetuna muihin kantajiin verrattuna : '·· se, että veden kiehumislämpötilassa se ei koaguloidu : : : tai geeliydy ja on hyvin vesiliukoista, ja että tällaisen ··· liuoksen viskositeetti kasvaa lämpötilan laskiessa.
« · « · • « · • · :·. Pelkästään hydroksietyyliselluloosalla ja fysiologisissa . lämpötiloissa ei ole mahdollista stabiloida interferonia tai IFN-alfaa. Ammattimiehelle on myös tunnettua, että pitkälle puhdistamattomat ja sen vuoksi kontaminoituneet proteiinipreparaatit - kuten esimerkiksi interferonit -ovat alttiita sopivissa olosuhteissa proteaasien aiheutta-: '·· ma lie hydrolyysille. Akagi, Miura ja Hoshino • /‘S (EP-A-0 150 067) ovat suorittaneet muita kokeita, joissa tarkoituksena on ollut antaa sopiva stabiilisuus farma-T.I seuttisissa preparaateissa oleville interferoneille, '11 kun mukana on ollut hydroksietyyliselluloosan kanssa • · • · • · · · • · 4 86144 kemiallisesti erilaisia polysakkarideja, kuten dekstraania ja hydroksietyylitärkkelystä, lisäämällä ihmisseerumialbu-miinia, mono- tai disakkarideja tai aminohappoja. Tällöin preparaattien kuvattuja käyttökohteita olivat ensi sijassa parenteraaliset, systeemiset käyttötiet intravenöösin tai intramuskulaarisen injisoinnin kautta. Lisäksi Terano on kuvannut interferonin stabiloinnin vesipitoisessa liuoksessa vain kemiallisesti modifioidun gelatiinin pohjalla, myös injisoitavaa farmaseuttista interferonipre-paraattia varten. Tavoitteena oli tällöin substituoida ihmisseerumialbumiini injisointiin käytettynä tunnettuna interferonia stabiloivana aineena (EP-A-0 162 332). Ammattimiehelle on jo kauan ollut tunnettua, että gelatiinilla sinänsä on interferonia stabiloiva vaikutus (Sedmak J.J. ja Grossberg, S.E. Tex. Rep. Biol. Med.
41, 274-279, 1982), ja että gelatiinilla ja sen kemiallisesti modifioiduilla johdoksilla on tietty stabiloiva vaikutus eräisiin muihin biologisiin proteiineihin (esim.
DE-A-1 118 732, EP-A-0 156 242).
Interferonien stabiloimiseen geeleissä, voiteissa, lääke-puikoissa, suihkeissa tai tooppiseen käyttöön on esitetty ; myös erilaisia sokerialkoholeja, kuten glyserolia, erytri- • tolia, arabitolia, ksylitolia, sorbitolia ja mannitolia ; sekä erilaisia sokerihappoja, kuten iduronihappoa, galak- turonihappoa ja muita uronihappoja, askorbiinihappoja ja sen suoloja erilaisina orgaanisina puskurisysteemeinä, ! f' kuten sitraattipuskurina, sukkinaattipuskurina, tartraatti-puskurina, fumaraattipuskurina, glykonaattipuskurina, oksalaattipuskurina, laktaattipuskurina ja asetaattipus-kurina, yhdessä erilaisten farmaseuttisten kantajien, kuten vahojen, natriumkarboksimetyyliselluloosan, kar-boksivinyylijohdosten ja veden kanssa (EP-A-0 080 879).
> · ^ Nämä viimeksi mainitut ja myös edellä mainitut interferonia stabiloivat komponentit sekä ennen kaikkea farmaseuttis-.·' ten formulaatioiden koostumukset ja niiden käyttötavat « 5 86144 (esimerkiksi ΕΡ-Α-0 162 332) eroavat periaatteellisesti esillä olevasta keksinnöstä eivätkä ole tämän kanssa vertailukelpoisia .
Esillä olevan keksinnön tavoitteena oli löytää pitkälle puhdistetulla alfa-interferonille, erityisesti rekombinantti-tekniikalla valmistetulle IFN-alfalle kantajamatriisi, joka vastaisi vähintään edellä esitettyjä vaatimuksia ja jolla toiseksi olisi sekä valmistustekni11isesti että taloudellisten näkökohtien puolesta niin suotuisa, so. yksinkertainen koostumus kuin mahdollista menettämättä kantajamatriisissa olevan biologisesti aktiivisen IFN-alfa-tehoaineen vaadittua optimaalista tehokkuutta tooppisessa käytössä. Esillä olevan keksinnön avulla tämä monimutkainen tehtävä ratkaistiin siten, että (a) 0,1 - 10 paino-%, laskettuna lopputuotteen määrästä, gelatiinia, happamasti tai alkaalisesti liuotettuna, 0,1 - 2,0 paino-%, laskettuna lopputuotteen määrästä, hydroksietyyliselluloosaa, hydroksipropyylimetyylisel1u-loosaa tai niiden seosta, antiadheesioainetta ja, mahdollisesti säilytysainetta ja kosteuden säilytysainetta, . suolaa, puskurijärjestelmää ja tunkeutumista edistävää • *’ ainetta, liuotetaan korkeintaan 80oC kuumaan veteen ja ‘.f * siihen, jäähdytyksen jälkeen lämpötilaan 50oC - huoneen ··· lämpötila, .1"' (b) lisätään alfa-interferonia määrältään 1 x 105 - 1 x 1010 IE/100 g valmista tuotetta ja jaetaan tasaisesti seok-seen, joka lopuksi täytetään steriilisti tai saatetaan toivottuun muotoon.
!..* Tämän keksinnön etuna on edelleen se, että löydettäessä \ kantaja/stabi1ointiaine-kompleksissa ei ole ihmisseerumi- • :··; albumiinia, joka tunnetusti ja erityisesti tooppisessa 6 86144 käytössä voi johtaa juuri pidemmillä aikaväleillä paikallisiin immuunireaktioihin ja jopa herkistymissairauteen. Keksinnön mukaisesti todettiin tällöin, että kummallakin kantajana ja stabilointiaineena toimivalla yksittäisellä komponentilla, nimittäin hydroksietyyliselluloosalla ja gelatiinilla, on yhdessä IFN-alfaan odotettavissa olevaa suurempi aktiivisuuden säilyttävä vaikutus. Tällöin on nimenomaan otettava huomioon, että IFN-alfa-interferonit ovat yleisesti tunnettuja siitä, että ne ovat esimerkiksi fysikaalisten suureiden vaikutusten suhteen pysymättömiä proteiineja - sekä "paljaassa" muodossa että sijaitessaan muissa geelimatriiseissa (esimerkiksi Möller B.R. et ai., kts. edellä), joten keksinnön mukaisille valmistemuodoille on yllättäen ja odottamattomalla tavalla ominaista tai luonteenomaista, että ne synergistisesti parantavat IFN-alfan stabii1isuutta. Siten esillä olevassa keksinnössä gelatiini ei toimi ainoastaan stabiloivana aineena, vaan sillä on vasta kompleksissa yhdessä hydroksietyy1isellu-loosan kanssa todettu ja hämmästyttävä synergistinen IFN-al f aa stabiloiva vaikutus, mikä onkin tämän keksinnön kohteena .
. Keksinnön mukaan saatuja tooppisesti appiikoitavia far- • “ maseuttisia IFN-alfan valmistemuotoja käytetään parhaiten V: : virusstaattisina aineina. Terapeuttinen käyttö tapahtuu ;· tällöin dermaalisella, nasaalilla, oftalmisella ja intra-vaginaalisel 1 a alueella, esimerkiksi seuraavissa: Herpes labialis, Herpes genitalis, mukaanlukien Papi11 oma-infektiot, syylät ja Herpes Zoster-infektiot. Käyttöalueeseen kuuluu myös parasyöpäisyyden ja syöpäisyyden tooppinen hoito.
• · I..’ IFN-alfan kantajina ja stabilointiaineina käytetään tunnet- ' tuja aineita, kuten selluloosa johdosta (karboksimetyyli- selluloosa, metyyl isel 1 ui oosa, hydroksipropyy 1 imetyyl isel lu- .···. loosa) sekä polyvinyylialkoholia, polyvinyy 1 ipyrrolidonia, 1 • · · • · • · • «· M » » 7 86144 polyakryylihappo-polymerisaattia <CarbopolR) ja niiden seoksia yhdessä gelatiinin kanssa, joka on tehty hapolla tai alkalilla liukenevaksi. IFN-alfan kantajana ja stabilointiaineena käytetään parhaiten hydroksietyyliselluloosaa, jonka substituutioaste on 2,5 määrätyissä seossuhteissa, jotka ovat kulloinkin 0,1 - 2 paino-% ja gelatiinia 0,1 - 10 paino-%, kulloinkin laskettuna valmiista tuotteista. Jos käytetään polyvinyylialkoholia sekä polyvinyyli-pyrrolidonia, niin näitä käytetään 15 paino-% asti. Tällä tavoin voidaan stabiloida erityisesti IFN-alfa, kuten myös stabiilisuuskäyttäytymistä koskevat kokeet esimerkkimäisesti todistavat ja kuten kuvioissa 1-3 esitetyt käyrät esimerkkimäisesti näyttävät. Nämä käyrät koskevat 14 viikon koeaikaa säilytyslämpötilojen ollessa kulloinkin -10, +4 ja +21°C.
Adheesionesteoaineina, joilla geelit levitetään paremmin, ja adheesionvastaisina suoritusapuaineina voidaan käyttää anioniaktiivisia, kationiaktiivisia sekä neutraaleja pinta-aktiivisia aineita. Käytetty aine on parhaiten polyetoksy-loitu sorbitaaniesteri, kuten polysorbaatti 20, 60, 80. Epäorgaanisiksi ja orgaanisiksi puskuriliuoksiksi IFN-alfa-. preparaateille optimaalisella pH-alueella 6,5 - 7,4 ovat • ** osoittautuneet sopiviksi natriumfosfaattipuskuri, kalium- *.· · vetyf osfaatti-natriumdivetyf osf aattipuskuri sekä sitruuna- happofosfaatti-puskuri, kalium-natrium-glutamaatti-fosfaat-ti-puskuri ja sukkinaattipuskuri.
Keksinnön mukaan saatuihin IFN-alfa-pitoisiin valmistemuotoihin sopivia kosteudensäilytysaineita ovat esimerkiksi glyseriini, 1,2-propyleeniglykoli, sorbiitti, butyleenigly-: köli sekä polyolit (esimerkiksi polyetyleeniglykoli 400).
*·] Iholle sopivia säilytysaineita ovat esimerkiksi p-hydroksi-....: bentsoehappometyyliesteri (Nipa-esteri ) , parhaiten p- 1 · · « • · • · 8 86144 hydroksibentsoehapporaetyyliesteri; edelleen bentsoehappo, sorbiinihappo, klooriheksidiinidiglukonaatti, bentsalkonium-kloridl ja heksadesyylitrimetyyliammoniumbromidi (setri-moniumbromidi).
Eräs sopiva IFN-alfa-2:n kanssa yhteensopiva tunkeutumista edistävä aine on dimetyylisulfoksidi (DMSO; 50 paino-% asti.
Ei-alkoholipitoisilla hydrogeeleilla on parhaiten sopiva väliteaine vesi.
Sopivia farmaseuttisia muotoja, joita käytetään paikallisesti iholla, silmissä tai nenässä tai muissa kehon onteloissa, ovat esimerkiksi hydrogeelit. Ne sisältävät yleensä 0,1 - 2,0 paino-% sekä gelatiinia että selluloosa-johdoksia ja/tai polyvinyylialkoholeja, ροΙγνίηγγϋργΓΓο-lidonia tai polyakryylihappo-polymerisaattia, jolloin suhteet on sovitettava keskenään kulloinkin halutun viskositeetin mukaan. Jos käytetään polyvinyylialkoholeja tai polyvinyylipyrrolidonia, niin näitä voidaan tarvita aina 15 paino-% asti. Emätinpalloja valmistettaessa on gelatiinin osuus nostettava 10 % asti, myös nyt halutusta viskositeetista riippuen.
Seuraavissa esimerkeissä on kuvattu yksityiskohtaisesti tooppisesti käytettävien farmaseuttisten valmistemuotojen valmistamista, kun tavoitteena on stabiloida niiden sisältämä IFN-alfa. Nämä valmistemuodot koostuvat esillä olevan keksinnön mukaisesti pääasiallisesti selluloosajoh-doksista ja gelatiinista, adheesionestoaineista sekä niiden sisältämästä IFN-alfa-tehoaineesta ja erilaisista lisäaineista. Keksinnön kohteeseen voidaan kuitenkin tehdä useita modifikaatioita ja muutoksia poikkeamatta tämän keksinnön piiristä. Annetut esimerkit eivät myöskään rajoita keksintöä.
b »
Esimerkeissä: 9 86144
Nipagin M = p-hydroksibentsoehappometyyliesteri,
Polysorbaatti 20 = Polyoksietyleeni(20)sorbitaanimono- lauraatti (TweenR20);
Polysorbaatti 60 = Polyoksietyleeni(20)sorbitaanimono-
D
stearaatti (Tween 60),
Polysorbaatti 80 = Polyoksietyleeni(20)sorbitaanimono- oleaatti (TweenR80),
Bentsalkonium- = Alkyylidimetyylibentsyyliammonium- kloridi kloridien, joiden alkyyliryhmissä on 8 - 18 hiiliatomia, seos,
Setrimoniumbromidi = Heksadesyylitrimetyyliammoniumbromidi,
Q
3,2 x 10 I.E Interferoni-alfa-2-arg vastaa 1 mg tätä ainetta-
Esimerkki 1 (hydrogee1i) 100 g geeliainesta sisältää:
IFN-alfa 2 1 x 108 IE
Nipagin M 0,20 g i **· Gelatiini, Bloom 160-200 0,50 g : NaCl 0,48 g • · · · *:· KCL 0,012 g .·**. NaH-PO. x 2 H-0 0,0583 g 2 4 2 K2HP04,x 3 H20 0,0407 g
Glutamiinihappo-Na x H20 0,063 6 g
Polysorbaatti 20 0,1 g
Hydroksietyyliselluloosa (esim. NatrosolR 250 HX) 1,75 g
Vesj,deionisoitu ad 100 g 96,7944 g
:'t': IFN-alfa 2 hydrogeeli valmistetaan siten, että Nipagin M
liuotetaan 80°C veteen ja tämän jälkeen liuos jäähdytetään *;1 2; huoneen lämpötilaan. Jäähdytysvaiheen aikana gelatiini • » • · 1 A · • · • » • · • · 2 · 10 861 44 lisätään tähän liuokseen. Gelatiinin täydellisen liukenemisen jälkeen lisätään tähän liuokseen huoneen lämpötilassa peräkkäin NaCl, KCL, NaH2P04 x 2H20, K2HP04 x 3 H20, glutamiinihappo-Na x H20 sekä poly-sorbaatti 20. Tämän jälkeen steriilisuodatetaan ja lisätään mikrobiologisesti puhdasta hydroksietyylisellu-loosaa ja liuos lämmitetään uudelleen 80°C:een samalla sekoittaen. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisätään varovasti sekoittaen suolahappopatoinen, 1 % polysorbaattia sisältävä IFN-alfa 2-liuos, joka muodostuu 0,01 N suolahappoon liuotetusta IFN-alfa 2-lyofilisaa-tista, ja jaetaan homogeenisesti seokseen. Tämä seos täytetään steriileihin alumiiniputkiin laminaarisen ilmavirtauksen alla.
Esimerkki 2 (hydrogeeli) 100 g geeliainesta sisältää: - IFN-alfa-2 1 x 1010 I.E.
- Hydroksietyyliselluloosa (eism. NatrosolR 250 HX) 2,0 g - Gelatiini, Bloom 160 - 200 0,1 g : - NaCl 0,35 g - Na2HP04 x 2H20 0,16 g - KH2P04 0,09 g - l,2»propyleeniglykoli 10,00 g ' - Polysorbaatti 80 0,1 g - Bentsalkoniumkloridi 90 % 0,02 g - Vesi, deionisoitu ad 100 g IFN-alfa-2-hydrogeeli valmistetaan siten, että bentsalkoniumkloridi liuotetaan 30°C:ssa veteen, minkä jälkeen lisätään huoneen lämpötilassa propyleeniglykoli ja liuokseen lisätään gelatiini. Gelatiinin liuettua täydellisesti lisätään huoneen lämpötilassa peräkkäin NaCl, 11 86144
Na2HP04 x 2H20, KH2P04 sekä polysorbaatti 80. Tämän jälkeen steriilisuodatetaan ja lisätään mikrobiologisesti puhdasta hydroksietyyliselluloosaa ja liuosta lämmitetään 20 minuuttia 80°C:ssa samalla sekoittaen. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisätään varovasti sekoittaen suolahappopitoinen, polysorbaatti-pitoinen IFN-alfa-2-liuos, joka muodostuu 0,01N suolahappoon ja 0,1-prosenttiseen polysorbaatti 80-aineeseen liuotetusta IFN-alfa-2-lyofilisaatista, ja jaetaan seokseen homogeenisesti. Tämä seos täytetään steriileihin alumiiniputkiin laminaarisen ilmavirtauksen alla.
Esimerkki 3 (hydrogeeli) 100 g geeliainesta sisältää: - IFN-alfa-2 1 x 106 I.E.
- Hydroksietyyliselluloosa (esim. NatrosolR 250 HX) 1,0 g - Gelatiini, Bloom 160 - 200 1,0 g - Polysorbaatti 20 0,1 g - Glyseriini 5,0 g • 1 2 3 '· “ - Meripihkahappo 0,24 g : - Klooriheksidiinidiglukonaatti 0,05 g - ΙΝ-NaOH (ad pH 6,0) : - Vesi, deionisoitu ad 100,0 g « · • 1 · · «r IFN-alfa-2-hydrogeelin valmistaminen tapahtuu siten, että klooriheksidiinidiglukonaatti, glyseriini ja gelatiini liuotetaan noin 30°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään meripihkahappo, säädetään pH-arvoon 6,0 IN natriumhyd-roksidilla ja lisätään polysorbaatti 20.
.·.· Tämän jälkeen lisätään mikrobiologisesti puhdas hydroksi- etyyliselluloosa ja liuosta lämmitetään 20 minuuttia .··. 80°C:ssa Selmalla sekoittaen. Huoneen lämpötilaan jääh- • · • · · • · · % « • « · * 2 » $ 3 i2 861 44 dyttämisen jälkeen lisätään varovasti sekoittaen suola-happopitoinen, polysorbaattipitoinen IFN-alfa-2-liuos ja jaetaan seokseen homogeenisesti. Täyttö tapahtuu kuten esimerkeissä 1 ja 2.
Esimerkki 4 (hydrogeeli nenägeelinä) 100 g geeliainesta sisältää: - IFN-alfa-2 1 χ 108 I.E.
- Hydropropyylimetyyliselluloosa
O
(esim. Methocel Premium) 0,1 g - Polysorbaatti 60 0,1 g - Gelatiini, Bloom 160 - 200 0,5 g - Sorbiittiliuos, 70 % 2,0 g - Sitruunahappo x H20 0,130 g - Na2HP04 X 2 H20 0,30 g - NaCl 0,5 g - Bentsalkoniumkloridi, 90 % 0,02 g - Vesi, deionisoitu ad 100 g IFN-alfa-2-hydrogeeli valmistetaan siten, että hydroksi-propyylimetyyliselluloosa liuotetaan 40°C lämpimään veteen sekoittamalla. Tämän jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja jäähdytysvaiheen aikana lisätään liuok-. seen gelatiini. Liukenemisen tapahduttua lisätään peräk käin: ^Bentsalkoniumkloridi, sorbiittiliuos, sitruuna-happo, di-Na-vetyfosfaatti, NaCl ja polysorbaatti 60. Valmiiseen geeliin lisätään huoneen lämpötilassa varovasti sekoittaen suolahappopitoinen, 1 % polysorbaattia sisältävä IFNA-alfa-2-liuos ja jaetaan tähän homogeenisesti. Täyttö tapahtuu steriileihin alumiiniputkiin laminaarisen ilmavirtauksen alla. 1 · « *
Esimerkki 5 (hydrogeeli silmägeelinä) i3 86144 100 g geeliainesta sisältää: - IFN-alfa-2 1 x 108 i.E.
- Polyakryylihappö (molekyyli- paino: noin 3 miljoonaa) 0,1 g - Gelatiini, Bloom 160-200 0,3 g - Polysorbaatti 20 0,1 g - Sorbiittiliuos 70 % 2,0 g - Glyseriini 1,0 g - NaCl 0,1 g - Setrimoniumbromidi 0,01 g - ΙΝ-NaOH (ad pH 7,4) - Vesi, deionisoitu ad 100 g IFN-alfa-2-hydrogeelin valmistus tapahtuu siten, että polyakryylihappö ja gelatiini liuotetaan huoneen lämpötilassa veteen samalla sekoittaen, minkä jälkeen lisätään peräkkäin sorbiittiliuos, glyseriini, NaCl, setrimoniumbromidi ja polysorbaatti. Täydellisen liukenemisen jälkeen steriilisuodatetaan ja pH säädetään arvoon - " noin 7,6 natriumhydroksidilla huoneen lämpötilassa • · · ja samalla sekoittaen, jolloin geeliytyminen tapahtuu.
Tähän geeliin lisätään sen jälkeen huoneen lämpötilassa : r varovasti sekoittaen suolahappopitoinen (0,001N), 1 % polysorbaattia sisältävä IFN-alfa-2-liuos ja jaetaan tähän homogeenisesti. Kuten aikaisemmissakin esimerkissä, tapahtuu täyttö steriileihin alumiiniputkiin laminaa-risen ilmavirtauksen alla.
Esimerkki 6 (Ovula) 14 861 44 100 g Ovula-massa sisältää: - IFN-alfa-2 1 x 108 I.E. - - Hydroksietyyliselluloosa 0,1 g - Gelatiini, Bloom 160 - 200 10,0 g - Na2HP04 x 2H20 0,16 g - KH2HP04 0,09 g - Polysorbaatti 20 0,1 g - Glyseriini 57,0 g - Vesi, deionisoitu ad 100 g IFN-alfa-2-Ovula valmistetaan siten, että hydroksi-etyyliselluloosa yhdessä gelatiinin kanssa liuotetaan noin 40 - 50°C:ssa glyseriinin ja veden seokseen, joka jo sisältää Na2HPC>4 x 2Η2<0, KH2PC>4 sekä polysorbaattia. Vielä viskoosisessa tilassa (noin 37-40°C:ssa) sekoitetaan varovasti mukaan 1 % polysorbaattia sisältävä, suolahappopitoinen (0,001N) IFN-alfa-2-liuos ja liuos valetaan heti sopiviin, jäähdytettyihin muotteihin jähmettymistä varten.
15 861 44
Esimerkki 7 (Stabiilisuustesti, hydrogeeli ilman gelatiinia-vs. gelatiinilisäys) 100 geeliainesta sisältää: -IFN-alfa-2 1 x 108 I.E. 1 x 108 I.E.
-Nipagin M 0,2 g 0,2 g -Gelatiini, Bloom 160-200 - 0,5 g -NaCl 0,48 g 0,48 g -KC1 0,012 g 0,012 g -Na2HP04 x 2H20 0,086 g 0,086 g -KH2P04 x 3H20 0,012 g 0,012 g -Polysorbaati 20 0,1 g 0,1 g -Hydroksietyyliselluloosa 2,0 g 0,1 g (esim. natrosolR 250 HX) -Vesi, deionisoitu ad 100 g
Kuvioiden 1-3 pistekäyrät kuvaavat IFN-alfa-2-hydrogeelin, jolla on edellä annettu koostumus ilman gelatiinilisäystä, stabiilisuutta alumiiniputkiin täytettynä ja umpiviivat gelatiinilisäyksen sisältävän hydrogeelin stabiili-: *·· suutta. Jokainen piste on 6 määrityksen keskiarvo.
·.· Määritykset suoritettiin ELISA-testillä.
• · ·
Kuviossa 1 on annettu stabiilisuus -10°c säilytyksessä, kuviossa 2 +4°C säilytyksessä ja kuviossa 3 +21°C säily-tyksesgä, kulloinkin toisiinsa verrattuna.
• *
Stabiilisuutta seurattiin 14 viikon (= 3 1/2 kuukautta) aikana. Tällöin voitiin yllättäen ja täysin odottamatta todeta, että säilytyslämpötilan kasvaessa stabiilisuus-erot tulivat selvemmiksi. Kun tulokset biologisesta stabiilisuudesta summataan koko 14 viikon ajalta ja muodostetaan arvojen (n = 11) aritmeettinen keskiarvo ···. (x), saadaan seuraavassa taulukossa esitetty kuva.
100 % aktiivisuutena käytettiin tällöin arvoa 10,0, • · • · 16 861 44 g joka vastasi 10 IFN-alfa-2 I.E.-yksikköä 100 g kohti: Säily- Hydrogeeli Hydrogeeli Ero tys- ilman gelatiinilisäystä gelatiinia lisätty lämpötila -10°C x (11) =8,49 (= -15%) x (11) =9,72 (= -3%) 12% + 4°C x (11) =7,52 (= -25%) x (11) =9,97 (=+/-o) 25% +21°C X (11) =5,67 (= -43%) x (11) =8,87 (=-11%) 32% Tästä taulukosta voidaan selvästi havaita hydroksietyyli-selluloosan ja gelatiinin yhdistelmän stabiloiva vaikutus. Jääkaapissa (= +4°C) säilytettäessä ei formulaatiolla, johon gelatiinia oli lisätty, voitu käytännöllisesti katsoen havaita mitään aktiivisuuden laskua 3 1/2 kuukauden jälkeen, kun taas lasku oli noin 25 % formulaatiolla, johon gelatiinia ei oltu lisätty. Jääkaapin lämpötila on tällöin kaupallisen preparaatin käyttökelpoinen säilytystapa. 21°C:ssa säilytettäessä formulaation, johon gelatiinia ei oltu lisätty, aktiivisuustappio oli 3 1/2 säilytysajan kuluessa lähes puolet lähtöarvosta.
n
Hydrokietyyliselluloosaa ja gelatiinia sisältävällä keksinnön mukaisella formulaatiolla aktiivisuustappio tämän ajan kuluessa oli vain 11%, mikä vastaa IFN-alfa-2 :n yli 30% suhteellista stabiliteetin kasvua.
Toisessa yli 44 viikon (10 kuukauden) säilytyskokeessa esimerkin 1 mukaisella valmistusmuodolla, joka oli täytetty sisäpuolisella suojalakkauksella varustettuihin alumiiniputkiin, ei esiintynyt mitään aktiivisuuden laskua lähtöarvoon verrattuna Elisa-testissä 4°C ja 21°C säilytyslämpötiloissa.
17 861 44 r Säilytys- Esimerkin 1 hydrogeeli lämpötila Lähtöarvo Loppuarvo 10 kuukauden kuluttua + 4°C x (6) 9,6 x (6) 11,0
+ 21°C x (6) 9,6 x (6) 9,6 J
• · » • ··» • 1 1 • a • 1 · » a Φ · • » » 1 a • · * • 1 · • · » - a a · • · ·
Claims (8)
1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisia valmistemuotoja tooppi-seen käyttöön stabiloimalla niiden sisältämä alfa-interferoni, tunnettu siitä, että (a) 0,1 - 10 paino-%, laskettuna lopputuotteen määrästä, gelatiinia, happamasti tai alkaalisesti liuotettuna, 0,1 - 2,0 paino-%, laskettuna lopputuotteen määrästä, hydroksietyy1iselluloosaa, hydroksipropyy1imetyy1isellu-loosaa tai niiden seosta, antiadheesioainetta ja, mahdollisesti säi1ytysainetta ja kosteuden säi1ytysainetta, suolaa, puskurijärjestelmää ja tunkeutumista edistävää ainetta, liuotetaan korkeintaan 80oC kuumaan veteen ja siihen, jäähdytyksen jälkeen lämpötilaan 50oC - huoneen 1ämpöti1 a, (b) lisätään alfa-interferonia määrältään 1 x 105 - 1 x 10^® IE/100 g valmista tuotetta ja jaetaan tasaisesti seokseen, joka lopuksi täytetään steriilisti tai saatetaan toivottuun muotoon.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi tooppiseen käyttöön hydrogeelin muodossa, tunnettu siitä, että (a) 0,1 - 2,0 paino-% laskettuna lopputuotteen määrästä hap pamasti tai alkalisesti liuotettua gelatiinia, 0,1 - 2,0 paino-% laskettuna lopputuotteen kokonaismää-*·· rästä, hydroksietyyliselluloosaa, hydroksipropyylimetyy- : 1 isel luloosaa tai näiden seosta, adheesionesteoainetta ja, mahdollisesti säilytysainetta, kosteuden säily-·;;; tysainetta, suolaa, puskurijärjestelmää, tunkeutumista edistävää ainetta, liuotetaan korkeintaan 80oC lämpimään veteen ja jäähdytyksen jälkeen lämpötilaan 50oc - huoneen . . lämpötila, tähän seokseen, '*·’ (b) lisätään alfa-interferonia määrältään 1 x 105 - 1 x 10*° IE/100 g lopputuotetta homogeenisesti ja lopuksi seos täytetään sterii 1 isesti . • t · * · ·
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa far-..··! maseuttinen valmiste intravaginaalista käyttöä varten, tunnettu siitä, • · • · · • · · • * » * * is 86144 (a) että 0,1 - 2,0 paino-% laskettuna lopputuotteen määrästä hydroksietyylisel1 uioosaa tai hydroksipropyy1imetyylisel-luloosaa tai näiden seosta, yhdessä gelatiinin, happamasti tai alkalisesti liuotettua, jonka määrä on korkeintaan 10 paino-% lopputuotteen määrästä adheesionestoaineen läsnäollessa liuotetaan lämpötilassa 60oc vesi-glyse-riiniseokseen, joka vielä mahdollisesti sisältää suolaa, puskurijärjestelmää ja säi1ytysainetta, ja tähän liuokseen (b) lämpötilassa 40 - 50oC sekoitetaan polysorbaattipitoinen suolahappoinen ai fa-interferoni 1iuos määrältään 1 x 105 - 1 x 101 2 3 4 IE/100 g lopputuotetta ja (c) näin saatu liuos kaadetaan heti sopiviin muotteihin.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä valmistaa farmaseuttisia valmistemuotoja, tunnettu siitä, että gelatiini on Bloom 160 - 200 ja hydroksietyylisulluloosan substituutioaste on 2,5.
5. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seokseen on lisäksi lisätty epäorgaanista tai orgaanista puskuria pH-alueelle 6,0 - 7,4, kosteuden säi1ytysainetta ja mahdollisesti säilytysainetta ja tunkeutumista edistävää ainetta.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu • '·· siitä, että pinta-aktiivisena aineena lisätään polyetoksiloi- • tua sorbitaaniesteriä, puskurina natriumfosfaatti-puskuria, kaliumvetyfosfaatti-natriumvetyfosfaatti-puskuria, sit- ·;;; ruunahappofosfaatti-puskuria, kalium-natrium-glutamaatti- fosfaatti-puskuria ja sukkinaatti-puskuria, kosteutta ylläpi-tävänä aineena glyseriinia, 1,2-propyleeniglykolia, sorbiit-tia, butyleeniglykolia, polyolia, mahdollisesti tunkeutumista edistävänä aineena dimetyylisulfoksidia ja väliaineena vettä, mikäli ei-alkoholisiä hydrogeelejä valmistetaan. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä valmistaa far- 2 • · · 3 maseuttisia valmistemuotoja, tunnettu siitä, että alfa-interferonin kanssa yhteensopiva tunkeutumista edistävä 4 .···. aine on dimetyyl isul f oksidi , 50 paino-% asti. 20 861 44
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä valmistaa farmaseuttisia valmistemuotoja, tunnettu siitä, että niiden sisältämä alfa-interferoni on saatu transformoiduista E. coli-soluista.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä valmistaa farmaseuttisia valmistemuotoja, tunnettu siitä, että ne sisältävät alfa-interferonia spesifisen aktiivisuuden ollessa 1 x 105 - 1 x 101® IE/100 g valmista tuotetta. * · • · · · · » · » 21 86144
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863603444 DE3603444A1 (de) | 1986-02-05 | 1986-02-05 | Pharmazeutische zubereitungsformen zur stabilisierung von interferon alpha |
| DE3603444 | 1986-02-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870457A0 FI870457A0 (fi) | 1987-02-03 |
| FI870457A FI870457A (fi) | 1987-08-06 |
| FI86144B true FI86144B (fi) | 1992-04-15 |
| FI86144C FI86144C (fi) | 1992-07-27 |
Family
ID=6293372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870457A FI86144C (fi) | 1986-02-05 | 1987-02-03 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska preparatformer foer topisk anvaendning foer stabilisering av -interferon. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0231816B1 (fi) |
| JP (1) | JPS62209024A (fi) |
| KR (1) | KR870007698A (fi) |
| AT (1) | ATE63823T1 (fi) |
| AU (1) | AU601712B2 (fi) |
| CA (1) | CA1295242C (fi) |
| DD (1) | DD284602A5 (fi) |
| DE (2) | DE3603444A1 (fi) |
| DK (1) | DK164202C (fi) |
| ES (1) | ES2028796T3 (fi) |
| FI (1) | FI86144C (fi) |
| GR (1) | GR3002270T3 (fi) |
| HU (1) | HU196560B (fi) |
| IE (1) | IE59697B1 (fi) |
| IL (1) | IL81472A0 (fi) |
| NO (1) | NO169638C (fi) |
| NZ (1) | NZ219169A (fi) |
| PH (1) | PH24377A (fi) |
| PT (1) | PT84243B (fi) |
| ZA (1) | ZA87793B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5275804A (en) * | 1986-02-25 | 1994-01-04 | E. B. Michaels Research Associates, Inc. | Process and composition for oral hygiene |
| DE3731255A1 (de) * | 1987-09-17 | 1989-04-06 | Boehringer Ingelheim Int | Stabilisierung von therapeutisch wirksamen proteinen in pharmazeutischen zubereitungen |
| US5266310A (en) * | 1987-09-17 | 1993-11-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stabilization of therapeutically active proteins in pharmaceutical preparations |
| DE3803312A1 (de) * | 1988-02-04 | 1989-08-10 | Gerd Prof Dr Med Gross | Verwendung eines interferonenthaltenden gels |
| NZ228285A (en) * | 1988-03-11 | 1991-08-27 | Teikoku Seiyaku Kk | Pharmaceutical composition comprising a polypeptide and adapted for intravaginal administration |
| WO1989010756A1 (en) * | 1988-05-06 | 1989-11-16 | Toray Industries, Inc. | STABLE INTERFERON beta COMPOSITION |
| US5244652A (en) * | 1991-03-22 | 1993-09-14 | E. B. Michaels Research Associates, Inc. | Viscous surface active composition |
| US5389676A (en) * | 1991-03-22 | 1995-02-14 | E. B. Michaels Research Associates, Inc. | Viscous surfactant emulsion compositions |
| WO1993006856A1 (en) * | 1991-10-11 | 1993-04-15 | Mark Cedric Gillies | Treating ophthalmic fibrosis using interferon-alpha |
| US5863530A (en) * | 1991-10-11 | 1999-01-26 | Spruson & Ferguson | Treating ophthalmic fibrosis using interferon-α |
| US6630168B1 (en) * | 1997-02-20 | 2003-10-07 | Biomedicines, Inc. | Gel delivery vehicles for anticellular proliferative agents |
| FI106465B (fi) * | 1998-06-10 | 2001-02-15 | Suomen Punainen Risti Veripalv | Menetelmä virusturvallisten farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi |
| US6923966B2 (en) | 1999-04-08 | 2005-08-02 | Schering Corporation | Melanoma therapy |
| JP4536194B2 (ja) * | 2000-02-17 | 2010-09-01 | 大日本住友製薬株式会社 | 安定な注射用製剤 |
| ES2357474T3 (es) * | 2000-03-07 | 2011-04-26 | Rush-Presbyterian-St.Luke's Medical Center | Composiciones y su uso para atrapar e inactivar microbios patógenos y espermatoziodes. |
| US6328987B1 (en) * | 2000-11-03 | 2001-12-11 | Jan Marini Skin Research, Inc. | Cosmetic skin care compositions containing alpha interferon |
| CA2464889A1 (en) * | 2001-11-02 | 2003-05-08 | Sekisui Chemical Co., Ltd. | Cytokine-inducing material and cytokine-inducing instrument |
| US8137677B2 (en) * | 2005-10-06 | 2012-03-20 | Allergan, Inc. | Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions |
| CA2761963C (en) * | 2009-05-29 | 2018-03-20 | Filligent Limited | Composition for use in decreasing the transmission of human pathogens |
| NZ629769A (en) | 2012-03-01 | 2016-09-30 | Firststring Res Inc | Topical gels containing alpha connexin c-terminal (act) peptides |
| JP6081156B2 (ja) * | 2012-11-15 | 2017-02-15 | アルケア株式会社 | ハイドロゲル |
| DE102012222365A1 (de) | 2012-12-05 | 2014-06-05 | Aesculap Ag | Zusammensetzung zur Anwendung bei der Prophylaxe von post-chirurgischen Adhäsionen |
| WO2014199373A1 (en) * | 2013-06-09 | 2014-12-18 | Efranat Ltd. | Compositions comprising gc- macrophage activating factor and uses thereof |
| WO2018143911A1 (en) | 2017-01-31 | 2018-08-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Antibacterial composition including benzoic acid ester and methods of inhibiting bacterial growth utilizing the same |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1234383A (en) * | 1982-03-17 | 1983-09-22 | Inter-Yeda Ltd. | Interferon stabilised with polyvinyl-pyrrolidone |
| JPS6061535A (ja) * | 1983-08-24 | 1985-04-09 | エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト | 製薬学的組成物 |
| JPS6069037A (ja) * | 1983-09-26 | 1985-04-19 | Sunstar Inc | エリテマト−デス治療用外用剤 |
| EP0139286B1 (en) * | 1983-10-14 | 1991-08-21 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Prolonged sustained-release preparations |
| US4680175A (en) * | 1984-02-07 | 1987-07-14 | Interferon Sciences, Inc. | Interferon administration vehicles |
| CA1248450A (en) * | 1984-04-05 | 1989-01-10 | Kazuo Kigasawa | Soft patch |
| JPS60228422A (ja) * | 1984-04-26 | 1985-11-13 | Suntory Ltd | 安定化された生理活性物質製剤 |
| JPS60260523A (ja) * | 1984-06-07 | 1985-12-23 | Asahi Chem Ind Co Ltd | インタ−フエロンの凍結乾燥医薬組成物 |
-
1986
- 1986-02-05 DE DE19863603444 patent/DE3603444A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-01-21 ES ES198787100792T patent/ES2028796T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-21 EP EP87100792A patent/EP0231816B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-21 DE DE8787100792T patent/DE3770280D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-21 AT AT87100792T patent/ATE63823T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-03 CA CA000528832A patent/CA1295242C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-03 DD DD87299676A patent/DD284602A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-03 FI FI870457A patent/FI86144C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-02-04 ZA ZA87793A patent/ZA87793B/xx unknown
- 1987-02-04 JP JP62024423A patent/JPS62209024A/ja active Pending
- 1987-02-04 IL IL81472A patent/IL81472A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-02-04 DK DK058387A patent/DK164202C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-02-04 HU HU87385A patent/HU196560B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-02-04 AU AU68292/87A patent/AU601712B2/en not_active Ceased
- 1987-02-04 IE IE29587A patent/IE59697B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-02-04 PT PT84243A patent/PT84243B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-02-04 NO NO870441A patent/NO169638C/no unknown
- 1987-02-04 NZ NZ219169A patent/NZ219169A/en unknown
- 1987-02-05 PH PH34815A patent/PH24377A/en unknown
- 1987-02-05 KR KR870000912A patent/KR870007698A/ko not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-07-08 GR GR91400966T patent/GR3002270T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA87793B (en) | 1988-10-26 |
| AU601712B2 (en) | 1990-09-20 |
| FI86144C (fi) | 1992-07-27 |
| HUT43494A (en) | 1987-11-30 |
| ES2028796T3 (es) | 1992-07-16 |
| JPS62209024A (ja) | 1987-09-14 |
| KR870007698A (ko) | 1987-09-21 |
| IE59697B1 (en) | 1994-03-23 |
| EP0231816A3 (en) | 1987-09-23 |
| FI870457A0 (fi) | 1987-02-03 |
| GR3002270T3 (en) | 1992-12-30 |
| IL81472A0 (en) | 1987-09-16 |
| DD284602A5 (de) | 1990-11-21 |
| PH24377A (en) | 1990-06-13 |
| NO870441D0 (no) | 1987-02-04 |
| FI870457A (fi) | 1987-08-06 |
| DE3603444A1 (de) | 1987-08-06 |
| EP0231816A2 (de) | 1987-08-12 |
| NO870441L (no) | 1987-08-06 |
| DK164202C (da) | 1992-10-19 |
| HU196560B (en) | 1988-12-28 |
| NZ219169A (en) | 1990-04-26 |
| ATE63823T1 (de) | 1991-06-15 |
| DK58387D0 (da) | 1987-02-04 |
| AU6829287A (en) | 1987-08-06 |
| PT84243B (pt) | 1989-09-14 |
| NO169638B (no) | 1992-04-13 |
| EP0231816B1 (de) | 1991-05-29 |
| NO169638C (no) | 1992-07-22 |
| IE870295L (en) | 1987-08-05 |
| DK164202B (da) | 1992-05-25 |
| DE3770280D1 (de) | 1991-07-04 |
| DK58387A (da) | 1987-08-06 |
| CA1295242C (en) | 1992-02-04 |
| PT84243A (de) | 1987-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86144B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska preparatformer foer topisk anvaendning foer stabilisering av -interferon. | |
| US4847079A (en) | Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal | |
| US5236707A (en) | Stabilization of human interferon | |
| KR100359556B1 (ko) | 티릴라자드의조용매비경구제 | |
| JPS60188328A (ja) | インターフエロン投与用ビヒクル | |
| JP2004514731A (ja) | 眼薬送達のための可逆的ゲル化システム | |
| JPH08245418A (ja) | 安定なトランスグルタミナーゼ製剤およびそれらを製造する方法 | |
| JPS61103836A (ja) | フイブロネクチン製剤 | |
| US6150331A (en) | Human growth hormone-containing aqueous pharmaceutical composition | |
| KR100330325B1 (ko) | 감마인터페론의안정한액체조성물 | |
| JPH1160505A (ja) | 防腐組成物 | |
| JPS6326120B2 (fi) | ||
| EA011952B1 (ru) | Противовагинитные композиции, содержащие триазол | |
| CN114470167A (zh) | 一种干扰素滴眼液及其制备方法 | |
| RU2242242C2 (ru) | Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона, способ ее приготовления и использования | |
| JP3544180B2 (ja) | 安定化した顆粒球コロニー刺激因子 | |
| EA010650B1 (ru) | Защищающие ткань цитокины для лечения и профилактики сепсиса и образования спаек | |
| US5510327A (en) | Highly concentrated TCF pharmaceutical preparations | |
| JP5184726B2 (ja) | グルコサミン含有パップ剤 | |
| HU205555B (en) | Process for producing stabilized leukocyte interferons | |
| JP2008050320A (ja) | インターフェロン−β含有医薬組成物 | |
| US5084276A (en) | Quinolone carboxylic acid compositions with polymeric additive to reduce vein irritation | |
| CA1336491C (en) | Antiviral pharmaceutical composition | |
| JPH06340549A (ja) | ネコの呼吸器疾患治療剤とその治療剤を用いる治療方法 | |
| TWI592165B (zh) | 使用口服干擾素治療血小板減少症 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |