KR930004600B1 - γ-인터페론 조성물의 제조방법 - Google Patents

γ-인터페론 조성물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

γ-인터페론 조성물의 제조방법
본 발명은 γ-인터페론 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 항 바이러스 약, 항암약 등으로서 사람의 질병의 예방 또는 치료에 유용한 γ-인터페론 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
α-인터페론의 동결 건조시에 있어의 활성 저하를 막을 목적으로, 소 혈청 알부민이 사용되고 있으며(Cryobiology(1979), 16, 301-314), 당류를 갖지 않은 β-인터페론의 안정화 방법으로서 글리세린, 에틸렌글리콜, 당류 등의 폴리올을 첨가하는 방법이 알려져 있다.(일본국 특허출원공개 소 59-25333호 공보).
한편, 선유아세포유래의 인터페론을 안정화하기 위하여 환원 글루타티온, 티오에탄올아민, 티오디글리콜, 티오초산, 모노티오글리콜 및 시스레인을 함유하는 메르캅트시약을 사용하는 방법이 보고되어 있다.(J. gen. Virol. (1977), 36, 323-327) 그러나, 상기 공보에는 시스테인에 관한 데이터의 기재는 없으며, 이 보고에 대응하는 것으로 생각되는 미합중국 특허 제4,100,150호의 명세서에는 시스테인이 함유되어 있지 않다. 한편 시스테인등의 SH함유 화합물에 의한 닭, 생쥐, 쥐의 인터페론의 불활성화가 보고되어 있다(Nature(1964) 203, 1048-1050, J. Mol. Biol. (1965) 13, 679-691, Biochim. Biophys, Acta. (1966) 115, 429-439).
인터페론을 안정화하기 위하여 아미노산을 첨가하는 방법으로서는, 방향족 아미노산을 가하여 동결 건조하는 방법(일본국 특허출원 공개 소 55-102519호 공보), 글리신 또는 α-알라닌을 소망에 따라서 인체 알부민과 함께 첨가하여 동결 건조하는 방법(일본국 특허출원 공개소 58-146504호), 아미노산 또는 아미노산과 인체 혈청 알부민을 첨가하여 동결 건조하는 방법(일본국 특허 출원 공개 소 59-181224호)가 알려져 있다.
선행기술에 있어서는, γ-인터페론을 말토스로 인정화하는 방법은 알려져 있지 않으며, 티오사과산 또는 시스테인을 첨가함으로써, 한층 더 안정한 제제가 얻어지는 것도 알려져 있다.
γ-인터페론은 단백질 또는 당단백질로 구성되므로, 의약품으로서 유효한 단위를 함유하는 제제를 조제하고자 하면 종종 투명한 용액이 얻어지지 않으며, 또 투명한 용액이 얻어진다고 해도, 펩티드 결합의 개열이나 분자간의 중합으로 인하여, 경시적으로 역가의 저하나 탁해짐을 나타낸다. 예를들면 동결 건조제제를 조제할때는, 동결건조에 제공하는 투명한 용액이 얻어지지 않으며, 동결 건조에 의한 역가의 저하가 나타나며, 동결 건조 제제에 복원제를 가했을때 투명한 용액이 얻어지지 않으며, 복원한 용액을 방치하면 탁해지거나 활성이 저하하는 등의 문제가 있다. 이들 제제상의 문제, 즉 γ-인터페론을 수성용매중에서 어떻게 안정하게 유지하는가가 본 발명이 해결하고자 하는 문제점이다.
전기와 같이 이미 여러가지의 인터페론의 안정화 방법이 알려져 있으나, γ-인터페론에 대하여는 아직 하나도 확실한 방법이 없다. 그러므로 인체 혈청 알부민과 말토스를 조합하여 사용한 결과, γ-인터페론은 예상 밖의 안정성을 나타내어, 의약품으로서 사용하는데 충분한 단위의 γ-인터페론이 용해되어 있는 맑은 액이 얻어졌다. 이 용액은 동결 건조에도 적합하여, 동결 건조제제를 증류수 등의 적당한 복원제를 가하여 복원하여도 역가의 저하나 용액의 탁함은 나타나지 않으며, 복원 후에, 상기 용액을 장시간 실온에서 방치하여도 탁해지는 일등은 나타나지 않았으며 안정성은 유지되고 있다.
티오사과산 또는 L-시스테인 또는 그 염을 가하면 안정성은 더욱 강화된다.
본 발명에 관한 제제조성물은, γ-인터페론 적당량을, 인체 혈청 알부민(약 0.01~2w/v%, 바람직하기는 약 0.1~1w/v%), 말토스(약 1.0~20.0w/v%, 바람직하기는 약 5~10w/v%), 소망에 따라서 티오사과산 또는 L-시스테인(약 0.005~0.1w/v%, 바람직하기는 약 0.01~0.05w/v%)아 함께 완충액, 바람직하기는 인산완충액에 용해함으로써 얻어진다. 그리고, 얻어진 용액을 동결 건조한 동결 건조제제, 상기 동결 건조제제에 증류수, 생리 식염수 등을 가하여 적당한 농도로 한 용액제제도 본 발명에 포함된다.
다음에 본 발명 제제의 일예를 나타낸다.
γ-인터페론 약 1×105~6×107I.U.
인체혈청알부민 약 0.2~40mg
말토스 약 0.02~0.4g
L-시스테인 약 0.1~2.0mg
0.1M 인산완충액 전량을 2.0ml로 한다.
본 명세서에 있어의 γ-인터페론 역가는 α-인터페론 1국제 단위에 상당하는 활성을 1단위(I.U.)로 하여 환산한 값이다.
사용할 수 있는 L-시스테인의 염은, 제약상 사용할 수 있는 염으로서, 예를들면 염산염등이다. 사용하는 완충액의 완충역은 약 pH 6.5~7.5가 바람직하다.
동결 건조제제를 소망하는 경우에는, 상기 조성물로써 된 용액을 냉각하여 약 -10~-60℃, 바람직하기는 약 -25~-40℃로 수분~10수시간 급속 동결한 후, 필요하다면 승화열을 공급하면서, 약 5~72시간 약 0.005~1mb로 유지하여 소정 함수량이 될때까지 수분을 승화, 제거하며, 필요하면 질소 등 불활성 기체 또는 건조 공기를 충전하여, 밀봉하는 방법 등, 통상적인 방법이 바람직하다. 동결 건조에 부가하여 얻어진 건조제제를 주사제로서 사용할 경우에는, 증류수로 용해하면 되며, 전기의 제제예에서는 약 1~2ml의 증류수를 사용한다.
다음에 본 발명에 관한 γ-인터페론 제제와 그 동결 건조제제의 안정성에 대하여 행한 시험예와 시험 결과를 나타낸다.
시험제제는 표 1에 나타내는 조성물을 0.5%인체 혈청 알부민을 함유하는 0.1M 인산 완충액(pH 6.8) 1ml에 용해하고, 동 용액을 여과하여 얻어진 여액, 및 바이엘 병 속에서 동 여액 2ml을 동결 건조하여 얻은 제제에, 표 1에 나타낸 시간과 온도의 조건하에 방치한 후 증류수 1ml을 가하여 조제한 용액이다. 용액상은 일본 약국법 기재의 “주사제의 불용성이물검사법”에 따라서 관찰하고, -은 용액이 맑음을 나타내고, +~+++은 탁도를 나타낸다.
그리고, 본 시험에서는 조환 γ-인터페론을 사용하고, 시험예 1~4와 5~10은 따로따로 행한 시험예이다.
[표 1]
용액상
Figure kpo00001
* 0.1M 인산완충액 1ml에 0.5%인체혈청알부민과 표중 기재의 성분을 함유한다.
* ND=시험하지 않음
표 1에 나타낸 바와같이 말토스를 γ-인터페론 용액에 가함으로써, 이미 사용되고 있는 글루코스나 만니톨에 비하여 보다 낳은 용액상이 나타났다.
또 말토스와 티오사과산 또는 시스테인의 조합은 만니톨과의 조합보다 양호한 용액상을 주어서, γ-인터페론의 활성의 저하를 막는다는 사실이 인정되었다.
[실시예 1]
pH 6.8로 조제한 0.1M 인산(2수소) 1나트륨-인산(1수소) 2나트륨 완충액적량에 인체 γ-인터페론 3×109I.U. 상당량, 인체혈청 알부민(건조중량으로) 1.25g, 국방 말토스(건조 중량으로) 12.5g을 용해하고, 다시 상기 완충액으로서 전량을 500ml로 한다. 얻어진 용액을 적당한 막여과기를 사용하여 여과하고, 무균용액을 얻는다. 이 무균용액 2ml씩을 바이엘 병에 주입한 후, -25℃이하에서 동결시키고, 온도를 -25℃이하로 유지하면서 통상적인 방법에 따라서 동결 건조를 행하여, 동결 건조제제를 얻는다.
[실시예 2]
실시예 1의 조성용액에 다시 L-시스테인 0.075g을 용해하고, 실시예 1과 같이 얻어진 무균용액을 동결건조하여, 동결 건조제제를 얻는다.
[실시예 3]
실시예 2의 L-시스테인 대신에 티오사과산을 사용하여 동결 건조제제를 얻는다.
[실시예 4~8]
다음의 조성물을 사용하여 실시예 1과 같이 조작하여 동결 건조제제를 얻는다.
Figure kpo00002

Claims (6)

  1. 0.1~20w/v%의 말토스를 함유하는 완충액에 인체 혈청 알부민을 0.01~2w/v%, 불순물을 함유하지 않은 γ-인터페론을 5×104~3×107I.U./ml의 비율로 용해시킨 용액을, 가압하 무균 여과하고, 이 여액을 -10~-60℃로 동결하고, 0.005~1mb의 진공도에서 5~72시간동안 동결 건조함을 특징으로 하는 γ-인터페론 조성물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 완충액 중의 상기 말토스의 함유량이 5~10w/v%임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 인체 혈청 알부민을 0.1~1w/v%의 비율로 용해시킴을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 완충액에 L-시스테인 또는 티오사과산을 0.005~0.1w/v%의 비율로 추가로 용해시킴을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 L-시스테인 또는 티오사과산을 0.01~0.05w/v%의 비율로 용해시킴을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 여액을 -25~-40℃로 동결함을 특징으로 하는 방법.
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