ES2202425T3 - Composicion deshidratada de factor sanguineo que comprende trehalosa. - Google Patents
Composicion deshidratada de factor sanguineo que comprende trehalosa.Info
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Abstract
UNA COMPOSICION DE FACTOR SANGUINEO ESTABLE INCLUYE UNA CANTIDAD ESTABILIZANTE DE TREHALOSA EN AUSENCIA DE ALBUMINA DE SUERO HUMANA, PARA SUMINISTRAR UN PRODUCTO ESTABLE HASTA 60 (GRADOS) C.
Description
Composición deshidratada de factor sanguíneo que
comprende trehalosa.
La presente invención se refiere a la preparación
de una composición deshidratada de Factor VIII, para su
reconstitución con agua o soluciones acuosas.
Los factores sanguíneos, particularmente el
Factor VIII y el Factor IX, constituyen en la actualidad el
tratamiento estándar para enfermedades causadas por una carencia
del factor apropiado, en particular la hemofilia. El factor
sanguíneo se ha derivado generalmente de sangre humana mediante
diversas técnicas de extracción, por ejemplo tal como se da a
conocer en el documento
EP-A-0083483, o mediante la
expresión en microorganismos genéticamente modificados, por
ejemplo tal como se da a conocer en los documentos
EP-A-0160457 y
EP-A-0182448.
Los productos basados en factores sanguíneos,
tales como el Factor VIII, son proteínas inestables, muy delicadas.
Éstos productos se proporcionan normalmente en forma de soluciones
congeladas en una solución tampón apropiada, o más generalmente, en
forma de polvos liofilizados. Incluso los polvos liofilizados deben
mantenerse fríos durante el almacenamiento. Con el fin de
estabilizar el material liofilizado, los productos comerciales
contienen una proteína estabilizadora, en particular albúmina de
suero humano (HSA). No se ha creído que fuese posible preparar un
composición de factor sanguíneo que sea estable a temperaturas
ambientes y a las temperaturas de pasteurización (p.ej. 60ºC) en
ausencia de HSA. Sin embargo, la presencia de HSA plantea
considerables problemas de purificación ya que es esencial que la
proteína esté exenta de contaminación vírica. La utilización de HSA
recombinante para resolver dichos problemas resulta costosa.
Es conocido que la trehalosa es un agente
estabilizador muy eficaz para proteínas delicadas, tal como se da a
conocer en el documento
US-A-4891319, lo cual hace posible
que las proteínas se sequen a temperaturas por encima del punto de
congelación.
El documento
EP-A-0475409 da a conocer un
procedimiento para secar una solución que contiene material
biológico a una temperatura por debajo del punto de congelación,
utilizando trehalosa como estabilizador.
Roser, Biopharm. 4(8):
47-53 (1991), da a conocer la utilización de
trehalosa para conservar composiciones deshidratadas que comprenden
Factor VIII.
Se cree que es deseable que un producto de Factor
VIII comercial para inyecciones presente una concentración de sal
isotónica. Sin embargo, las formulaciones para elaboración que se
liofilizan son deseablemente hipertónicas, conteniendo típicamente
NaCl aproximadamente 500 mM (NaCl isotónico = 150 mM), ya que esto
se considera que ayuda a estabilizar el factor sanguíneo. Como
resultado de ello, las formulaciones liofilizadas comerciales
presentan generalmente un alto contenido de sal y se reconstituyen
para inyección con la cantidad apropiada de agua estéril para
obtener una solución isotónica.
Se ha encontrado ahora que el nivel de sales,
particularmente NaCl, puede afectar a la conservación al efectuar
el secado. Según la presente invención, un procedimiento para la
preparación de una composición de Factor VIII deshidratada estable
que contiene trehalosa en ausencia de albúmina, comprende secar una
solución acuosa de Factor VIII que contiene trehalosa y una
cantidad inferior a 0,0004 mmol de NaCl por cada unidad de Factor
VIII. Una composición deshidratada preparada mediante dicho
procedimiento, con o sin congelación, es estable cuando se mantiene
a una temperatura de 60ºC durante un periodo de tiempo prolongado,
en completa ausencia de HSA.
En general, se puede utilizar cualquier cantidad
estabilizadora de trehalosa y en general un exceso no causa
problemas. En realidad, la presencia de trehalosa favorece el
procedimiento de rehidratación y es fisiológicamente aceptable para
inyecciones, siendo metabolizada rápidamente para formar glucosa.
En general, es deseable una relación de 0,15 mg a 2,5 mg de
trehalosa por cada unidad de Factor VIII. La composición es
particularmente adecuada para formulaciones de Factor VIII, que
pueden contener asimismo sales reguladoras de pH y de refuerzo
iónico apropiadas, en particular una fuente de calcio. En general,
es apropiada una relación de 1,0 a 1,5 mg de iones calcio por cada
unidad de Factor VIII. Pueden estar presentes asimismo otros agentes
de regulación de pH y modificadores en el material seco para la
reconstitución de la solución para inyección, por ejemplo,
histidina.
El contenido de NaCl en el material seco de la
invención es bajo. Una solución de aproximadamente 500 unidades de
Factor VIII por cada ml que se ha de secar deberá contener una
cantidad inferior a 200 mM, p.ej. de 75 a 150 mM, especialmente 100
mM, de NaCl, pero el contenido puede ser incluso inferior, p.ej. de
20 a 50 mM, especialmente de 22 a 30 mM. Las preparaciones con bajo
contenido de sal presentan una estabilidad en seco superior. El
producto seco se puede reconstituir al nivel de sal deseado con una
solución salina en lugar del agua convencional. En general, la
relación molar de trehalosa a sal deberá ser superior a 1:1,
especialmente superior a 2,5:1, p.ej. superior a 10:1,
preferentemente superior a 12,5:1.
La composición deshidratada se puede obtener
secando una solución apropiada del factor sanguíneo que contiene
las proporciones correctas de trehalosa y otros componentes
deseados. En general, la solución que se seca deberá contener
simplemente todos los componentes necesarios en la solución para
inyección reconstituida, aunque la solución para el secado puede no
encontrarse necesariamente en la misma dilución. Típicamente, la
solución para el secado contendrá de 1 a 1.000 unidades de Factor
VIII por cada ml. Los procedimientos de secado pueden incluir
secado por congelación (liofilización), secado a vacío y secado por
aspersión. Un procedimiento particularmente preferido según la
invención comprende secar a vacío a una temperatura no superior a
25ºC, preferentemente no superior a 10ºC, para formar una espuma,
maximizando de este modo la superficie expuesta y el efecto del
secado.
El siguiente Ejemplo 2 ilustra la invención
adicionalmente. El Ejemplo 1 da a conocer los resultados para
muestras de ensayo y comerciales que presentan un alto contenido de
sal.
Se recibió Factor VIII recombinante en forma de
una solución congelada a baja temperatura que contenía
aproximadamente de 2.000 a 2.500 unidades/ml en la solución tampón
altamente salina del fabricante. La solución descongelada se dializó
contra una solución tampón que contenía NaCl 500 mM, CaCl_{2} 15
mM e histidina 10 mM a un pH de 6,8. La proteína dializada se
diluyó en la misma solución tampón, pero con trehalosa añadida,
para proporcionar una concentración final de 500 unidades por cada
ml y el 10% en peso de trehalosa a un pH de 6,8. Esta solución se
secó a vacío en partes alícuotas de 1 ml. El vació se redujo
gradualmente de la presión atmosférica a 4 Pa (30 mTorr), para
evitar la congelación de la muestra. No se dejó que la temperatura
de la muestra se elevara por encima de 12ºC hasta la formación de
una espuma, después de lo cual la temperatura se mantuvo por debajo
de 30ºC. Los tiempos de secado totales fueron de 24 a 28 horas.
Las muestras se almacenaron durante 0, 1,5, 3 y 6
meses a una temperatura de 40ºC y a continuación se reconstituyeron
en partes alícuotas de 5 ml de agua destilada estéril antes de ser
ensayadas para determinar su actividad. Los resultados se indican
en la siguiente tabla junto con resultados para un producto
liofilizado comercial que contenía HSA. Los resultados después del
secado muestran que, utilizando trehalosa, es posible secar Factor
VIII satisfactoriamente en ausencia de HSA, pero que un alto
contenido de sal es insatisfactorio para un almacenamiento a largo
plazo, incluso en presencia de HSA.
Porcentaje de actividad
inicial
| Tiempo (meses) | Muestra | Producto comercial |
| 0 | 100,0 | 100,0 |
| 1,5 | 86,8 | 95,3 |
| 3 | 75,1 | 71,2 |
| 6 | 76,6 | 63,6 |
Se secaron muestras tal como se ha descrito en el
Ejemplo 1, pero utilizando una formulación de solución tampón que
comprendía NaCl 100 mM, CaCl_{2} 15 mM, histidina 15 mM y
trehalosa 1,27 molar (43,5 p/v) y se almacenaron a una temperatura
de 60ºC antes de su reconstitución. Los resultados se indican en la
siguiente tabla, en la que la actividad se mide en un coagulómetro
automatizado ACL 100 (Instrumentation Laboratory SpA, Milán,
Italia). La muestra de ensayo, con un bajo contenido de sal, no
mostró ninguna pérdida importante de actividad en el almacenamiento,
incluso después de cuatro semanas a una temperatura de 60ºC.
Porcentaje de actividad inicial
recuperada
| Testigo húmedo | 100,0 |
| Después del secado | 95,5 |
| Dos semanas | 96,0 |
| Cuatro semanas | 96,8 |
Claims (10)
1. Procedimiento para la preparación de una
composición de Factor VIII deshidratada estable que contiene
trehalosa en ausencia de albúmina, que comprende secar una solución
acuosa de Factor VIII que contiene trehalosa y una cantidad inferior
a 0,0004 mmol de NaCl por cada unidad de Factor VIII.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la composición deshidratada contiene de 0,15 a 2,5 mg de
trehalosa por cada unidad de Factor VIII.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que el Factor VIII es recombinante.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la composición deshidratada
contiene de 1,0 a 1,5 mg de ion calcio por cada unidad de Factor
VIII.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la relación molar de
trehalosa a NaCl es superior a 1:1.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el
que la composición deshidratada contiene una cantidad superior a
2,5 moles de trehalosa por cada mol de NaCl.
7. Procedimiento según la reivindicación 5, en el
que la composición deshidratada contiene una cantidad superior a 10
moles de trehalosa por cada mol de NaCl.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el secado se realiza a una
temperatura no superior a 25ºC.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el
que el secado se realiza a una temperatura no superior a 10ºC.
10. Composición de Factor VIII deshidratada
estable preparada mediante un procedimiento según cualquiera de las
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|---|---|---|---|---|
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| US4877608A (en) * | 1987-11-09 | 1989-10-31 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media |
| CA2051092C (en) * | 1990-09-12 | 2002-07-23 | Stephen A. Livesey | Method and apparatus for cryopreparation, dry stabilization and rehydration of biological suspensions |
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