JP3088744B2 - フィブロネクチン組成物 - Google Patents
フィブロネクチン組成物Info
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- JP3088744B2 JP3088744B2 JP02310402A JP31040290A JP3088744B2 JP 3088744 B2 JP3088744 B2 JP 3088744B2 JP 02310402 A JP02310402 A JP 02310402A JP 31040290 A JP31040290 A JP 31040290A JP 3088744 B2 JP3088744 B2 JP 3088744B2
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- Japan
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- fibronectin
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は高度に精製されたフィブロネクチンを含有す
る組成物に関し、その組成物においてはフィブロネクチ
ンの水に対する溶解性が改良され、水溶液からのフィブ
ロネクチンの析出が抑制され、かつ保存中のフィブロネ
クチンの活性低下が抑制される。
る組成物に関し、その組成物においてはフィブロネクチ
ンの水に対する溶解性が改良され、水溶液からのフィブ
ロネクチンの析出が抑制され、かつ保存中のフィブロネ
クチンの活性低下が抑制される。
フィブロネクチンは体内に広く分布する糖蛋白質で、
多様な生物活性を有する細胞外マトリックスの一つとし
て知られている。フィブロネクチンの生物活性には、細
胞接着、細胞間相互作用、細胞形態維持、細胞移動、細
胞走化性、細胞分化、食作用、血液凝固、組織損傷修復
作用などが明らかになっており、フィブロネクチンの臨
床応用にかける期待は非常に大きいものがある。フィブ
ロネクチンには細胞表面や細胞間隙に不溶性の形で存在
する細胞性フィブロネクチンと血漿中に溶存する血漿性
フィブロネクチンの２種あるが、医薬として応用するた
めには血漿性フィブロネクチンが利用しやすい。血漿性
フィブロネクチンは動物の血液から得ることもできる
が、抗原性に問題があり医薬としてはヒトの血液由来の
フィブロネクチンが好ましい。ヒト血漿性フィブロネク
チンは約５％の糖鎖を含む分子量およそ45Kの２本鎖構
造の可溶性糖蛋白質で、血中濃度は約300μg/mlであ
る。これまで内科領域では外傷後敗血症患者（Arch.Sur
g.118;338−342,1983）や白血病患者（Br.J.Hematol.5
1;487−491,1982）に血漿性フィブロネクチンを投与し
て、夫々臨床症状の一時的改善が報告されている。更に
眼科領域においては角膜ヘルペス後あるいは眼内手術後
の遷延性角膜上皮欠損や三叉神経の障害による麻痺性角
膜潰瘍、角膜熱傷、化学熱傷後の角膜上皮欠損などの治
療に対し、血漿性フィブロネクチンの著しい有効性が認
められている（臨眼42;33−37、1988）。しかしなが
ら、これまで使用されたフィブロネクチンは工業的に製
剤化されたものではなく、患者自身の血液あるいは保存
血から用時調製されたものであった。フィブロネクチン
は元来水溶液中で互いに凝集し不溶性になりやすい性質
や容器に吸着しやすい性質があり、凍結乾燥しても良好
な溶解性が得られない。
多様な生物活性を有する細胞外マトリックスの一つとし
て知られている。フィブロネクチンの生物活性には、細
胞接着、細胞間相互作用、細胞形態維持、細胞移動、細
胞走化性、細胞分化、食作用、血液凝固、組織損傷修復
作用などが明らかになっており、フィブロネクチンの臨
床応用にかける期待は非常に大きいものがある。フィブ
ロネクチンには細胞表面や細胞間隙に不溶性の形で存在
する細胞性フィブロネクチンと血漿中に溶存する血漿性
フィブロネクチンの２種あるが、医薬として応用するた
めには血漿性フィブロネクチンが利用しやすい。血漿性
フィブロネクチンは動物の血液から得ることもできる
が、抗原性に問題があり医薬としてはヒトの血液由来の
フィブロネクチンが好ましい。ヒト血漿性フィブロネク
チンは約５％の糖鎖を含む分子量およそ45Kの２本鎖構
造の可溶性糖蛋白質で、血中濃度は約300μg/mlであ
る。これまで内科領域では外傷後敗血症患者（Arch.Sur
g.118;338−342,1983）や白血病患者（Br.J.Hematol.5
1;487−491,1982）に血漿性フィブロネクチンを投与し
て、夫々臨床症状の一時的改善が報告されている。更に
眼科領域においては角膜ヘルペス後あるいは眼内手術後
の遷延性角膜上皮欠損や三叉神経の障害による麻痺性角
膜潰瘍、角膜熱傷、化学熱傷後の角膜上皮欠損などの治
療に対し、血漿性フィブロネクチンの著しい有効性が認
められている（臨眼42;33−37、1988）。しかしなが
ら、これまで使用されたフィブロネクチンは工業的に製
剤化されたものではなく、患者自身の血液あるいは保存
血から用時調製されたものであった。フィブロネクチン
は元来水溶液中で互いに凝集し不溶性になりやすい性質
や容器に吸着しやすい性質があり、凍結乾燥しても良好
な溶解性が得られない。
フィブロネクチンの水溶液からの析出を防ぎ、また水
に対する溶解性を改善するためにフィブロネクチン含有
製剤に対してアルブミンの存在下に中性アミノ酸、単糖
類、二糖類、または糖アルコールの一種以上を添加する
ことが提案されている（特開昭59−67228）。またその
後二糖類、アルブミンまたは非イオン界面活性剤の一種
以上を添加することも提案されている（特開昭61−1038
36）。
に対する溶解性を改善するためにフィブロネクチン含有
製剤に対してアルブミンの存在下に中性アミノ酸、単糖
類、二糖類、または糖アルコールの一種以上を添加する
ことが提案されている（特開昭59−67228）。またその
後二糖類、アルブミンまたは非イオン界面活性剤の一種
以上を添加することも提案されている（特開昭61−1038
36）。
これらの方法の実験例に用いられているフィブロネク
チンは、特開昭57−140724および特開昭58−121220の方
法により加熱と遠心分離による方法によって製造された
もので、その純度はアフィニティークロマトグラフィー
によって精製されたもの（Fibronectin、Academic Pres
s,441−455,1989）と比較すれば明らかに劣っており、
フィブロネクチン以外の血漿蛋白の混入が類推される。
したがってこれらの方法におけるアルブミンおよび他の
添加物は、むしろ他の血漿蛋白を包含した状態において
効果があると考えられることから、これらはフィブロネ
クチン自体の溶解性および安定性の改善を直接開示する
ものではない。本発明者らはかかる点を考慮し、高度に
精製されたフィブロネクチンを、点眼剤をはじめ皮膚、
直腸および腔内、口腔内、皮下および静脈内いずれにも
投与可能な剤形において供用できるフィブロネクチン製
剤として安定なフィブロネクチン組成物を完成するに至
った。
チンは、特開昭57−140724および特開昭58−121220の方
法により加熱と遠心分離による方法によって製造された
もので、その純度はアフィニティークロマトグラフィー
によって精製されたもの（Fibronectin、Academic Pres
s,441−455,1989）と比較すれば明らかに劣っており、
フィブロネクチン以外の血漿蛋白の混入が類推される。
したがってこれらの方法におけるアルブミンおよび他の
添加物は、むしろ他の血漿蛋白を包含した状態において
効果があると考えられることから、これらはフィブロネ
クチン自体の溶解性および安定性の改善を直接開示する
ものではない。本発明者らはかかる点を考慮し、高度に
精製されたフィブロネクチンを、点眼剤をはじめ皮膚、
直腸および腔内、口腔内、皮下および静脈内いずれにも
投与可能な剤形において供用できるフィブロネクチン製
剤として安定なフィブロネクチン組成物を完成するに至
った。
本発明は高純度フィブロネクチンの水溶液中分子間凝
集を抑制し、容器吸着を阻害し、安定で澄明なフィブロ
ネクチン溶液を提供すること、および長期保存可能な凍
結乾燥製剤においても、用時溶解後溶解性に変化をもた
らさず軟膏基剤や坐薬基剤、口腔内適用基剤とも混和可
能なフィブロネクチン組成物を提供することを意図す
る。
集を抑制し、容器吸着を阻害し、安定で澄明なフィブロ
ネクチン溶液を提供すること、および長期保存可能な凍
結乾燥製剤においても、用時溶解後溶解性に変化をもた
らさず軟膏基剤や坐薬基剤、口腔内適用基剤とも混和可
能なフィブロネクチン組成物を提供することを意図す
る。
本発明者らは上記の課題について鋭意検討を重ねた結
果、単糖類あるいはアミノ酸を高度に精製されたフィブ
ロネクチンに適当量添加することによって、水溶液の状
態においてもまたそれを凍結乾燥後溶解しても不溶物を
認めずフィブロネクチン活性に何ら影響を与えないこと
を見いだし本発明を完成した。
果、単糖類あるいはアミノ酸を高度に精製されたフィブ
ロネクチンに適当量添加することによって、水溶液の状
態においてもまたそれを凍結乾燥後溶解しても不溶物を
認めずフィブロネクチン活性に何ら影響を与えないこと
を見いだし本発明を完成した。
本発明は、高度に精製されたフィブロネクチンにその
安定化に有効な量の単糖類またはアミノ酸を少なくとも
１種添加してなるフィブロネクチン組成物である。
安定化に有効な量の単糖類またはアミノ酸を少なくとも
１種添加してなるフィブロネクチン組成物である。
本発明においては、フィブロネクチンを、本発明にお
けるフィブロネクチンの安定化の作用を阻害しない程度
に、高度に精製された状態で用いる。その精製は、たと
えば、ゼラチンセファローズを用いるアフィニティーク
ロマトグラフィーによって行うことができる〔Fibronec
tin,Academic Press,441−455（1989）〕。
けるフィブロネクチンの安定化の作用を阻害しない程度
に、高度に精製された状態で用いる。その精製は、たと
えば、ゼラチンセファローズを用いるアフィニティーク
ロマトグラフィーによって行うことができる〔Fibronec
tin,Academic Press,441−455（1989）〕。
フィブロネクチンは動物またはヒトの血漿から抽出さ
れて用いられ、好ましいのはヒト血漿性フィブロネクチ
ンであるが、それはヒト血漿を原料に用いるので、肝炎
ウイルスやエイズウイルスのようなウイルスで汚染され
ているかも知れない。それでウイルスの不活性処理が行
われているのが望ましい。血液製剤におけるこのような
ウイルスの不活性化法としては従来60℃で10時間加熱す
る方法がとられて来たが、精製フィブロネクチンが加熱
により失活し易いので、トリ−ｎ−ブチルホスフェート
による脂質含有ウイルスの不活性化処理（特開昭60−51
116号公報）を行うのが好ましい。
れて用いられ、好ましいのはヒト血漿性フィブロネクチ
ンであるが、それはヒト血漿を原料に用いるので、肝炎
ウイルスやエイズウイルスのようなウイルスで汚染され
ているかも知れない。それでウイルスの不活性処理が行
われているのが望ましい。血液製剤におけるこのような
ウイルスの不活性化法としては従来60℃で10時間加熱す
る方法がとられて来たが、精製フィブロネクチンが加熱
により失活し易いので、トリ−ｎ−ブチルホスフェート
による脂質含有ウイルスの不活性化処理（特開昭60−51
116号公報）を行うのが好ましい。
本発明に用いる単糖類は、たとえば、グルコース、ガ
ラクトース、マンノース、フラクトース、アラビノー
ス、キシロースなどを包含する。これらの単糖類は単独
にもしくは２種以上を用いることができ、通常好ましい
のはグルコースである。単糖類は重量比でフィブロネク
チン１に対して３〜20の範囲で添加するのが好ましい。
ラクトース、マンノース、フラクトース、アラビノー
ス、キシロースなどを包含する。これらの単糖類は単独
にもしくは２種以上を用いることができ、通常好ましい
のはグルコースである。単糖類は重量比でフィブロネク
チン１に対して３〜20の範囲で添加するのが好ましい。
本発明で用いるアミノ酸は好ましくはα−アミノ酸
で、たとえば、グリシン、アラニン、トリプトファン、
シスチン、グルタミン酸、セリン、リジン、バリン、イ
ソロイシン、ロイシンなどを包含する。これらのうちよ
り好ましいのはグリシンおよびアラニン、イソロイシ
ン、ロイシン、バリンである。これらのアミノ酸は単独
にもしくは２種以上を用いることができる。好ましいア
ミノ酸の添加率は重量比でフィブロネクチン１に対して
３〜20の範囲である。
で、たとえば、グリシン、アラニン、トリプトファン、
シスチン、グルタミン酸、セリン、リジン、バリン、イ
ソロイシン、ロイシンなどを包含する。これらのうちよ
り好ましいのはグリシンおよびアラニン、イソロイシ
ン、ロイシン、バリンである。これらのアミノ酸は単独
にもしくは２種以上を用いることができる。好ましいア
ミノ酸の添加率は重量比でフィブロネクチン１に対して
３〜20の範囲である。
単糖類またはアミノ酸はフィブロネクチンを水に溶け
易くし、水溶液からのフィブロネクチンの析出を抑制す
ると共にフィブロネクチンの経時的な失活を抑制して活
性を保持させる作用を示す。
易くし、水溶液からのフィブロネクチンの析出を抑制す
ると共にフィブロネクチンの経時的な失活を抑制して活
性を保持させる作用を示す。
単糖類とアミノ酸は両者を併用してもよく、両者の合
計量が重量でフィブロネクチン１に対して３〜20の範囲
であればフィブロネクチンに対する上記の有利な諸作用
に変りはない。
計量が重量でフィブロネクチン１に対して３〜20の範囲
であればフィブロネクチンに対する上記の有利な諸作用
に変りはない。
精製フィブロネクチンは通常等張で中性の緩衝液に対
して透析したのち、除菌濾過して使用されるが、濾過前
に単糖類または／およびアミノ酸（以下、安定化剤と略
称することもある）を加えることが好ましく、溶液状態
のままで使用してもよく、またこれを凍結乾燥して再溶
解して用いてもよい。凍結乾燥する場合、溶液中のフィ
ブロネクチンの濃度は0.25mg/ml以上30mg/ml以下である
ことが望ましい。
して透析したのち、除菌濾過して使用されるが、濾過前
に単糖類または／およびアミノ酸（以下、安定化剤と略
称することもある）を加えることが好ましく、溶液状態
のままで使用してもよく、またこれを凍結乾燥して再溶
解して用いてもよい。凍結乾燥する場合、溶液中のフィ
ブロネクチンの濃度は0.25mg/ml以上30mg/ml以下である
ことが望ましい。
本発明による安定化剤添加のヒトフィブロネクチンは
調製後溶液或いは乾燥後再溶解して、そのまま点眼或い
は注射することもできるしまた通常用いられる水溶性の
皮膚外用基剤、坐薬基剤、口腔内適用基剤などと混合し
て夫々の臨床適用に供することができる。尚また各剤形
に通常用いられる防腐剤が含まれてもフィブロネクチン
の活性は失われない。
調製後溶液或いは乾燥後再溶解して、そのまま点眼或い
は注射することもできるしまた通常用いられる水溶性の
皮膚外用基剤、坐薬基剤、口腔内適用基剤などと混合し
て夫々の臨床適用に供することができる。尚また各剤形
に通常用いられる防腐剤が含まれてもフィブロネクチン
の活性は失われない。
以下に実験例および実施例を挙げて本発明を更に詳し
く説明する。尚これらの実験例および実施例に用いたヒ
トフィブロネクチンはヒトプールプラズマからゼラチン
セファロースを担体とするアフィニティークロマトグラ
フィーによる方法（Fibronectin,Academic Press 441−
455,1989）により精製したものである。
く説明する。尚これらの実験例および実施例に用いたヒ
トフィブロネクチンはヒトプールプラズマからゼラチン
セファロースを担体とするアフィニティークロマトグラ
フィーによる方法（Fibronectin,Academic Press 441−
455,1989）により精製したものである。
フィブロネクチン活性はBHK細胞（ベイビーハムスタ
ー腎株化細胞）を用い、BHK細胞接着能試験法（Methods
in Enzymology 82;803,1982）に準じて測定した。
ー腎株化細胞）を用い、BHK細胞接着能試験法（Methods
in Enzymology 82;803,1982）に準じて測定した。
実験例１ 精製ヒトフィブロネクチンを最終濃度1mg/ml含み、リ
ン酸１ナトリウム・２水塩1.56mg/mlを含む溶液に第１
表の如く種々の濃度のグリシンを添加するとともに、等
張化のために夫々加える食塩濃度を調整したのち、0.1N
−NaOHで各試料溶液のpHを7.2に調整し、各バイアルに3
mlずつ分注して４℃および37℃における１ケ月間保存安
定性を試験した。第１表に示した残存活性の結果から、
明らかにグリシンはヒトフィブロネクチン活性の安定化
に効果があり、またグリシン不含試料に保存期間中不溶
性凝集物を認めたのに反し、グリシンを含む試料では溶
状に変化なく、したがってグリシンはフィブロネクチン
の溶解性に対しても安定化効果を有することが判明し
た。
ン酸１ナトリウム・２水塩1.56mg/mlを含む溶液に第１
表の如く種々の濃度のグリシンを添加するとともに、等
張化のために夫々加える食塩濃度を調整したのち、0.1N
−NaOHで各試料溶液のpHを7.2に調整し、各バイアルに3
mlずつ分注して４℃および37℃における１ケ月間保存安
定性を試験した。第１表に示した残存活性の結果から、
明らかにグリシンはヒトフィブロネクチン活性の安定化
に効果があり、またグリシン不含試料に保存期間中不溶
性凝集物を認めたのに反し、グリシンを含む試料では溶
状に変化なく、したがってグリシンはフィブロネクチン
の溶解性に対しても安定化効果を有することが判明し
た。
実験例２ 実験例１と同様にグルコースについて、ヒトフィブロ
ネクチンの安定化効果を試験した結果、第２表に示す如
くグルコースはフィブロネクチンの活性の安定化効果を
有し、またグリシン同様フィブロネクチンの溶解性に対
しても安定化効果を有することが判明した。
ネクチンの安定化効果を試験した結果、第２表に示す如
くグルコースはフィブロネクチンの活性の安定化効果を
有し、またグリシン同様フィブロネクチンの溶解性に対
しても安定化効果を有することが判明した。
実験例３ グリシン以外のアミノ酸およびグルコース以外の単糖
類について、実験例１と同様にヒトフィブロネクチンの
安定化効果を試験した結果、第３表および第４表に示す
如くアミノ酸ではグリシンとアラニン、ロイシン、イソ
ロイシン、バリン、単糖類ではグルコースとマンノース
が特にすぐれた活性の安定化効果を有していることが判
明した。
類について、実験例１と同様にヒトフィブロネクチンの
安定化効果を試験した結果、第３表および第４表に示す
如くアミノ酸ではグリシンとアラニン、ロイシン、イソ
ロイシン、バリン、単糖類ではグルコースとマンノース
が特にすぐれた活性の安定化効果を有していることが判
明した。
実験例４ 次に示す第５表の組成のヒトフィブロネクチン溶液を
調製し、pHおよび浸透圧を調整後、バイアルに分注し凍
結乾燥した。これら乾燥品を４℃１ケ月保存し蒸留水で
フィブロネクチンの濃度が1mg/mlになるように再溶解し
て、乾燥フィブロネクチンの水溶液への復元性と活性の
安定性を試験した。第５表の結果からグリシンおよびグ
ルコースは、フィブロネクチンの乾燥における活性の安
定性と再溶解性に効果を有することが判明した。
調製し、pHおよび浸透圧を調整後、バイアルに分注し凍
結乾燥した。これら乾燥品を４℃１ケ月保存し蒸留水で
フィブロネクチンの濃度が1mg/mlになるように再溶解し
て、乾燥フィブロネクチンの水溶液への復元性と活性の
安定性を試験した。第５表の結果からグリシンおよびグ
ルコースは、フィブロネクチンの乾燥における活性の安
定性と再溶解性に効果を有することが判明した。
実施例１ 次に示す処方により、ヒトフィブロネクチン凍結乾燥
製剤を常法に従って調製した。
製剤を常法に従って調製した。
ヒトフィブロネクチン 3.0g グリシン 40.0g グルコース 20.0g リン酸１ナトリウム・２水塩 1.6g NaCl 6.6g 上記の組成物を蒸留水3,000mlに溶解後、0.1N−NaOH
でpHを7.2に調整した。乾燥後蒸留水で復元した結果、
活性は100％回収され、溶解性も何等問題なかった。
でpHを7.2に調整した。乾燥後蒸留水で復元した結果、
活性は100％回収され、溶解性も何等問題なかった。
本乾燥製剤は注射剤にも点眼剤にもなり、点眼剤の場
合通常用いられるパラベン混合液の如き防腐剤含有溶解
液で溶解しても安定な医薬として供せられる。
合通常用いられるパラベン混合液の如き防腐剤含有溶解
液で溶解しても安定な医薬として供せられる。
実施例２ 次に示す処方により、常法に従って皮膚外用および坐
薬のゲル剤を調製した。
薬のゲル剤を調製した。
ヒトフィブロネクチン 10g グリシン 40g グルコース 60g マクロゴール4,000 500g マクロゴール400 500g 本ゲル剤に含まれるフィブロネクチンの活性は調製前
と何ら変化なかったし、またゲル化により全く濁りを生
じなかった。
と何ら変化なかったし、またゲル化により全く濁りを生
じなかった。
実施例３ 次に示す処方により、常法に従って口腔内適用の剤形
であるトローチ剤を調製した。
であるトローチ剤を調製した。
ヒトフィブロネクチン 10g グリシン 40g グルコース 60g アラビアゴム末 150g 白 糖 500g 本トローチ剤を可溶化してフィブロネクチン活性を測
定し、100％活性が保持されていることを確認した。
定し、100％活性が保持されていることを確認した。
本発明によれば、単糖類または／およびアミノ酸を添
加することにより、高度に精製したフィブロネクチンの
水に対する溶解性を改良して、水に澄明に溶解し、水溶
液からのフィブロネクチンの析出を抑制すると共に水溶
液中におけるフィブロネクチンの活性低下を抑制できる
組成物が提供される。
加することにより、高度に精製したフィブロネクチンの
水に対する溶解性を改良して、水に澄明に溶解し、水溶
液からのフィブロネクチンの析出を抑制すると共に水溶
液中におけるフィブロネクチンの活性低下を抑制できる
組成物が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 1/22 Ｃ０７Ｋ 1/22 14/78 14/78 (72)発明者 松尾 昭夫 兵庫県神戸市須磨区東落合３丁目29番30 号 (56)参考文献 特開 昭59−206312（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 - 38/58 A61K 47/00 - 47/48 C07K 1/22 C07K 14/78
Claims (12)
- 【請求項１】アフィニティークロマトグラフィーによっ
て精製されたフィブロネクチンに、界面活性剤を配合す
ることなく、安定化剤としてグリシン、アラニン、ロイ
シン、イソロイシン、バリン、グルコース及びバリンよ
りなる群から選ばれた少なくとも１種を配合することを
特徴とするフィブロネクチンを安定に保持する組成物。 - 【請求項２】アフィニティークロマトグラフィーによっ
て精製されたフィブロネクチンに、界面活性剤を配合す
ることなく、安定化剤としてグリシン、アラニン、ロイ
シン、イソロイシン、バリン、グルコース及びバリンよ
りなる群から選ばれた少なくとも１種を、重量比でフィ
ブロネクチン１に対して３〜20の範囲で配合することを
特徴とするフィブロネクチンを安定に保持する組成物。 - 【請求項３】アフィニティークロマトグラフィーによっ
て精製されたフィブロネクチンに、界面活性剤を配合す
ることなく、安定化剤としてグリシン、アラニン、ロイ
シン、イソロイシン、バリン、グルコース及びバリンよ
りなる群から選ばれた少なくとも１種を配合することを
特徴とする組成物中のフィブロネクチンを安定に保持す
る方法。 - 【請求項４】アフィニティークロマトグラフィーによっ
て精製されたフィブロネクチンに、界面活性剤を配合す
ることなく、安定化剤としてグリシン、アラニン、ロイ
シン、イソロイシン、バリン、グルコース及びバリンよ
りなる群から選ばれた少なくとも１種を、重量比でフィ
ブロネクチン１に対して３〜20の範囲で配合することを
特徴とする組成物中のフィブロネクチンを安定に保持す
る方法。 - 【請求項５】アフィニティークロマトグラフィーによっ
て精製されたフィブロネクチンに、界面活性剤を配合す
ることなく、安定化剤としてグリシン、アラニン、ロイ
シン、イソロイシン、バリン、グルコース及びバリンよ
りなる群から選ばれた少なくとも１種を配合することを
特徴とするフィブロネクチンを安定に保持する組成物の
製造法。 - 【請求項６】アフィニティークロマトグラフィーによっ
て精製されたフィブロネクチンに、界面活性剤を配合す
ることなく、安定化剤としてグリシン、アラニン、ロイ
シン、イソロイシン、バリン、グルコース及びバリンよ
りなる群から選ばれた少なくとも１種を、重量比でフィ
ブロネクチン１に対して３〜20の範囲で配合することを
特徴とするフィブロネクチンを安定に保持する組成物の
製造法。 - 【請求項７】組成物が水溶液である請求項６記載の製造
法。 - 【請求項８】組成物が注射用凍結乾燥製剤である請求項
６記載の製造法。 - 【請求項９】組成物が点眼剤である請求項６記載の製造
法。 - 【請求項１０】組成物が皮膚外用剤である請求項６記載
の製造法。 - 【請求項１１】組成物が坐薬である請求項６記載の製造
法。 - 【請求項１２】組成物が口腔内に適用するのに適する剤
形である請求項６記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02310402A JP3088744B2 (ja) | 1990-05-28 | 1990-11-15 | フィブロネクチン組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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