JPH0543689B2

JPH0543689B2 -

Info

Publication number: JPH0543689B2
Application number: JP82224785A
Authority: JP
Inventors: Kingu Hon Kuwan Henrii
Original assignee: Schering Plough Corp
Current assignee: Schering Plough Corp
Priority date: 1981-12-23
Filing date: 1982-12-21
Publication date: 1993-07-02
Also published as: JPS58146504A; ZA829344B; ZA828580B; KR840002657A; KR880002037B1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、安定性が改善されたα−インターフ
エロン製剤およびその製造法に関する。本発明の製剤は、α−インターフエロンが有効
成分薬物である無菌溶液類、特には注射液の製造
に、あるいは点鼻スプレー、点鼻液または点眼薬
としての使用に、あるいは軟膏の製造に有用であ
る。インターフエロンは様々な疾患、特に様々なタ
イプの細菌感染の治療に極めて高い効果を有する
ことが確認されている。インターフエロン溶液の周知な不安定性は、臨
床上あるいは獣医学上使用する安定な組成物を製
剤化することを困難にしている。したがつて、滅
菌水で再溶解するためのインターフエロンの凍結
乾燥包装品が提唱されている。当該組成物は、再
溶解される場合、製剤学上受容されるPHを保持す
べく緩衝液を、また再溶解液の等張化のために十
分量の塩化ナトリウムを含有しうる。しかしなが
ら凍結乾燥された組成中であつてもインターフエ
ロンは、極めて限定された、不十分な安定性しか
示さない。凍結乾燥インターフエロン組成物へ特定のアミ
ノ酸類およびそれらの簡単な誘導体類を配合する
と、極めて高い安定性を有する製剤学上受容され
る凍結乾燥品が得られることが判明した。さら
に、本方法では、凍結乾燥工程自体の大幅な簡略
化、凍乾燥品のより良い再溶解性さらには製品の
より良い外観（特にはより低い着色性）といつた
利点を得ることが可能である。従つて、本発明は滅菌水で再溶解するために、
α−インターフエロンおよびこれと共に、該α−
インターフエロンを安定化させるのに十分な量の
アミノ酸あるいはグリシン、α−アラニンおよび
製剤学上受容されるそれらの塩類より選択された
アミノ酸誘導体、さらに相溶性緩衝液系からなる
凍結乾燥した製剤を提供することである。この場
合、アミノ酸あるいはその誘導体（遊離アミノ酸
に換算して）の５から150mg毎に約１×10⁴から５
×10³好ましくは１×10⁶から１×10⁸国際単位（I.
U.）のインターフエロンが含まれる。本発明による製剤で使用したインターフエロン
は、その起源は限定しえないが、好ましくはヒト
インターフエロンまたはヒトに適用できる他のイ
ンターフエロン、さらには、インターフエロン様
の生物学的性状を有するポリペプチドである。特
に、ヒトインターフエロンとしては、白血球ある
いは線維芽細胞から得られたものを使用でき、さ
らには白血球あるいは線維芽胞、または遺伝子工
学すなわち組換えDNA法によりインターフエロ
ンないしそれと等価のポリペプチドを産生する微
生物の培養により調整することもできる。ヒトインターフエロンは、α−インターフエロ
ン、β−インターフエロン、あるいはγ−インタ
ーフエロンである。したがつて数多くのこれらイ
ンターフエロン類は通常ギリシヤ文字のあとに数
字をつけ呼称されることが公知であることに注意
すべきである。本発明では、α−インターフエロ
ンが使用される。また、２個以上の天然型のイン
ターフエロン種の断片が結合したような、いわゆ
る、ハイブリツドインターフエロン類も本発明で
使用できる。例えば、欧州特許出願（EPA）第
51873号明細書はインターフエロン類のハイブリ
ツドが開示されている。このようなハイブリツド
α−インターフエロンは例えば、α−１インター
フエロンの最初の92アミノ酸とα−２インターフ
エロンの92〜165番目のアミノ酸（カルボキシ末
端）とが結合したものである。本発明の製剤で使用するのに特に好ましいタイ
プのα−インターフエロンはα−２インターフエ
ロン、特に、例えばNagataらによつて
“Nature”284巻、316〜320頁（1980）に開示さ
れた組換えDNA方法によつて調整されたα−２
インターフエロンである。本発明の製剤で使用するのに適した別の好まし
いタイプのα−インターフエロンはα−１インタ
ーフエロン、特に、組換えDNA方法によつて調
整されたα−１インターフエロンである。本発明の製剤中で使用されるα−２インターフ
エロンの比活性は望ましくは５×10⁷I.U.／mg蛋
白（この蛋白はインターフエロン成分の蛋白であ
る）以上、好ましくは１×10⁸I.U.／mg蛋白以上
でなければならない。この比活性はNIH参照標
準に比較して抗菌活性を測定することによつて、
および、標準的方法（例えば、Lowry法）を使
用して全蛋白含量を測定することによつて決定で
きる。同様に、その他のインターフエロン類を臨
床用に使用するのにも高い比活性が望ましい。高
い比活性レベルで安定性を維持することは従来特
に困難であつた。アミノ酸類はアミノ酸自体として、即ち、グリ
シンおよびα−アラニンとして使用することが好
ましい。これらの条件下では、１×10⁴〜５×10⁸
I.U.のインターフエロンについて、α−アラニ
ン、または特にグリシンを約５〜150mg、好まし
くは、５〜25mg、特に７〜22mg使用する。本成分の当該量を含有する組成物は、１mlの滅
菌水により再溶解するのに適合する。本発明による組成物中の緩衝液系は、生理的に
適合し、再溶解液さらにまた凍結乾燥前の溶液で
希望するPHを保持するために選択される。本発明
の再溶解組成、特には、α−２インターフエロン
を含有する組成のPHは約6.5〜8.0、好ましくは約
7.0〜7.4であるべきである。α−２インターフエ
ロン組成に対する好ましい緩衝液系は、リン酸水
素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムか
ら構成されている。アミノ酸をアミノ酸そのままの形で使用して
も、あるいは対応する塩の形で使用しても、再溶
解後の組成物のPH値を前記のような所望の範囲内
の値にあわせるのに緩衝液が選定される。本発明による組成物中に、生理的に適合しかつ
α−インターフエロンに決して有害でないような
成分をさらに存在させうる。特に、更に別の安定
化剤を添加しうる。好ましい更に別の安定化剤
は、アルブミンであり、特に本組成物が臨床上使
用するために計画された場合はヒトアルブミンで
ある。アミノ酸（または、アミノ酸に換算したそ
れら誘導体）の上記分量すなわち５から110mg
（特に好ましくは５から25mgのグリシン）に対し
て約10mgまで特には約１mgのアルブミンを添加し
うる。再溶解された溶液１ml中のインターフエロン
（α−インターフエロン）の量は約５×10⁶I.U.未
満であるようにしたい場合には、アルブミンを添
加することが非常に望ましい。本発明の特に好ましい実施例は列記した成分を
下記の割合で含有する：１×10⁶から１×10⁸I.U.のα−インターフエロ
ン（特にはα−２インターフエロン）；約５〜25、
好ましくは７から22mgのα−アラニン、特にはグ
リシン；再溶解液中でPH約7.0から7.4を示すよう
計画された適合する緩衝液系；さらに約１mgのア
ルブミン。本発明はさらに上記定義したような新規組成物
の製造法を提供することであり、該方法はアミノ
酸またはグリシン、α−アラニンあるいはそれら
の製剤学上受容される塩類より選択されたその誘
導体、適合する緩衝液系、ヒトアルブミン（任意
成分）、およびα−インターフエロンを滅菌水へ
溶解すること、およびその溶液の凍結乾燥の工程
よりなる。本発明の組成物の再溶解に使用する水は、適合
成分、特にはメチルまたはイソプロピルｐ−ヒド
ロキシ−ベンゾエートのような防腐剤を含有しう
る。このような防腐剤は得られる溶液が単一用法
としてでなく多用法例えば点鼻、点眼液として使
用しうるといつた適性を有する。下記実施例は、好ましいインターフエロンがα
−２インターフエロンである注射液製造用の滅菌
凍結粉末の製造法を例示する。しかし、本発明は
これらの実施例によつて限定されることはない。実施例１凍結乾燥用溶液（1000バイアル；１バイアル当
り１ml）処方インターフエロン 7.5×10¹⁰I.U. 米国薬局方無水リン酸水素二ナトリウム
2.27ｇ／米国薬局方リン酸二水素ナトリウム 0.55ｇ／米国薬局方グリシン 20.0ｇ／米国薬局方ヒトアルブミン 1.0ｇ／米国薬局方注射用蒸留水の十分量を添加して
全量1.0 製造法１振とう機を装備した適当な容器に水の一部を
詰める。２リン酸ナトリウム類を詰め、さらに振とうし
ながら溶解させる。３グリシンを詰め、さらに振とうしながら溶解
させる。４アルブミンを詰め、さらに振とうしながら溶
解させる。５インターフエロンを詰め、さらに振とうしな
がら溶解させる。６本生産量を米国薬局方注射用蒸留水にて最終
容量にする。７無菌区域において、本溶液は、前もつて洗浄
されその無菌性が試験された滅菌0.2ミクロン
フイルターで無菌的に滅菌容器へ過される。８本液を無菌的に滅菌バイアルへ充填する。９充填したバイアルを無菌的に無菌凍結乾燥機
へ入れる。 10 本溶液を無菌的に凍結乾燥する。 11 無菌的にバイアルに栓をする。 12 シールをあてさらにバイアルの形に密封す
る。凍結乾燥法（棚状凍結乾燥機を使用）１棚を−30℃まで予冷却する。２バイアルを棚収納室へ詰める。３本溶解を凍結させる。冷却器を−45℃または
それ以下の冷却する。減圧を開始する。棚温を
−30℃に少なくとも12時間保持する。４少くとも約24時間で棚温を＋25℃まで徐々に
不断なく上昇させる。５生成物の温度が＋25℃に到達後、棚の収能室
を滅菌窒素ガスで大気圧になるまで満たす。該
室内のバイアルに栓をする。６小室内よりバイアルを取り出しさらに密封す
る。実施例２インターフエロンがα−２インターフエロンで
ある本発明の好ましい製剤を実施例１の方法に従
つて調整した。インターフエロンにはα−２イン
ターフエロンを使用し、グリシンのかわりにα−
アラニンを使用した。実施例３インターフエロンがα−１インターフエロンで
ある本発明の好ましい製剤を実施例１の方法に従
つて製造した。インターフエロンとしてα−１イ
ンターフエロンを使用した。実施例４本発明の別の好ましい製剤を実施例１の方法に
従つて製造した。インターフエロンにはα−１イ
ンターフエロンを使用し、グリシンのかわりにα
−アラニンを使用した。下記の表は、様々な貯蔵条件下における各種製
剤からのα−２インターフエロンの回収率（％）
を示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１ (イ)α−インターフエロン、(ロ)グリシン、α−
アラニンおよび薬学的に受容できるそれらの塩類
から選択されるアミノ酸またはその誘導体、(ハ)ア
ルブミン、及び(ニ)再溶解後の溶液のPH値を6.5〜
8.0に保つように設計されている相溶性緩衝剤か
らなる、滅菌水で再溶解させるための凍結乾燥医
薬組成物。２アミノ酸またはその誘導体５〜150mgあたり
１×10⁴〜５×10⁸国際単位のα−インターフエロ
ンを含有し、前記アミノ酸誘導体の重量はいずれ
も遊離アミノ酸として計算する特許請求の範囲第
１項記載の組成物。３アミノ酸またはその薬学的に受容できる塩５
〜150mgあたりヒトアルブミンを最大10mgまでの
量でさらに含有する特許請求の範囲第１項または
２項記載の組成物。４アミノ酸またはその薬学的に受容できる塩５
〜150mgあたりヒトアルブミン１mgをさらに含有
する特許請求の範囲第３項記載の組成物。５緩衝剤系は再溶解後の溶液のPH値を7.0〜7.4
に保つように設計されている特許請求の範囲第１
項〜第４項のいずれかに記載の組成物。６緩衝剤系はリン酸水素二ナトリウムおよびリ
ン酸二水素ナトリウムからなる特許請求の範囲第
１項〜第５項いずれかに記載の組成物。７ α−インターフエロンがヒトインターフエロ
ンある特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか
に記載の組成物。８ α−インターフエロンがα−２インターフエ
ロンまたはα−１インターフエロンである特許請
求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の組成
物。９ α−インターフエロンは組換えDNA法によ
つて製造されたものである特許請求の範囲第１項
〜第８項のいずれかに記載の組成物。１０ α−インターフエロン１×10⁴〜５×10⁸国
際単位あたりグリシンを５〜25mg含有する特許請
求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載の組成
物。１１ α−インターフエロン１×10⁴〜５×10⁸国
際単位あたりグリシン７〜22mg含有する特許請求
の範囲第１０項に記載の組成物。１２ α−アラニン、グリシンまたはそれらの薬
学的に受容できる塩類５〜150mgあたりα−イン
ターフエロンを１×10⁶〜１×10⁸国際単位含有
し、グリシンまたはα−アラニンの誘導体の重量
はいずれも遊離アミノ酸として計算する特許請求
の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載の組成
物。１酸 α−アラニン、グリシンまたはそれらの薬
学的に受容できる塩類５〜25mgあたりα−インタ
ーフエロンを１×10⁶〜１×10⁸国際単位含有し、
グリシンまたはα−アラニンの誘導体の重量はい
ずれも遊離アミノ酸として計算する特許請求の範
囲第１項〜第９項のいずれかに記載の組成物。１４ α−アラニン、グリシンまたはそれらの薬
学的に受容できる塩類７〜22mgあたりα−インタ
ーフエロンを１×10⁶〜１×10⁸国際単位含有し、
グリシンまたはα−アラニンの誘導体の重量はい
ずれも遊離アミノ酸として計算する特許請求の範
囲第１項〜第９項のいずれかに記載の組成物。１５ α−インターフエロンを１×10⁶〜１×10⁸
国際単位；α−アラニンまたはグリシンを５〜25
mg；再溶解後の溶液のPH値を7.0〜7.4にするよう
に設計された相溶性緩衝剤系；およびヒトアルブ
ミンを１mg含有する特許請求の範囲第１項〜第１
４項のいずれかに記載の組成物。１６ α−２インターフエロンを１×10⁶〜１×
10⁸国際単位；グリシンを７〜22mg；再溶解後の
溶液のPH値を7.0〜7.4にするように設計された相
溶性緩衝剤系である、リン酸水素二ナトリウムお
よびリン酸二水素ナトリウムの混合物；およびヒ
トアルブミンを１mg含有する特許請求の範囲第１
項〜第１４項のいずれかに記載の組成物。１７グリシン、α−アラニンおよびそれらの薬
学的に受容できる塩類から選択されるアミノ酸ま
たはその誘導体；再溶解後の溶液のPH値を6.5〜
8.0にするように設計されている相溶性緩衝剤
系；ヒトアルブミン；およびα−インターフエロ
ンを滅菌水に溶解し；そして得られた溶液を乾燥
凍結することからなる、凍結乾燥医薬組成物製造
方法。