SK281910B6 - Farmaceutický prostriedok na použitie ako injekčný alebo infúzny roztok - Google Patents

Farmaceutický prostriedok na použitie ako injekčný alebo infúzny roztok Download PDF

Info

Publication number
SK281910B6
SK281910B6 SK148-94A SK14894A SK281910B6 SK 281910 B6 SK281910 B6 SK 281910B6 SK 14894 A SK14894 A SK 14894A SK 281910 B6 SK281910 B6 SK 281910B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
preservative
pharmaceutical composition
injection
solution
infusion
Prior art date
Application number
SK148-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK14894A3 (en
Inventor
Heinrich Woog
Werner Gruber
Hans-J�Rg Markl
Gerhard Winter
Fritz Demmer
Original Assignee
Roche Diagnostics Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6438353&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK281910(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Roche Diagnostics Gmbh filed Critical Roche Diagnostics Gmbh
Publication of SK14894A3 publication Critical patent/SK14894A3/sk
Publication of SK281910B6 publication Critical patent/SK281910B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
    • Y10S530/829—Blood

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Opisuje sa farmaceutický prostriedok na použitie ako injekčný alebo infúzny roztok vo forme mnohodávkových preparátov, ktorý obsahuje ľudský proteín a aspoň jeden konzervačný prostriedok, vybraný zo skupiny chlórbutanolu, benzylalkoholu, benzalkóniumchloridu alebo kombinácie týchto látok, a hustotná koncentrácia konzervačného prostriedku v roztoku je 0,001 až 2 g/100 ml.ŕ

Description

SK 281910 Β6
Oblasť techniky
Predmetom vynálezu je farmaceutický prostriedok na použitie ako injekčný alebo infuzny roztok vo forme, ktorú pacient dobre znáša.
Doterajší stav techniky
Ľudské proteiny v zmysle predloženého vynálezu sú proteiny, ktoré sú telu vlastné, vyskytujú sa len v malých množstvách a používajú sa na terapeutické účely, ako napríklad t-PA (tissue plasminogen activator - tkanivový aktivátor plazminogénu), G-CSF (granulocyte colony stimulating factor - faktor stimulujúci kolónie granulocytov), streptokináza, urokináza, interferón alebo EPO (erythropoietín), prípadne ich deriváty vyrobené rekombináciou, ktoré majú v podstate podobné alebo porovnateľné farmakologické vlastnosti.
V európskej patentovej prihláške EP 0,430,200 sú opísané liečivá obsahujúce ľudský proteín na subkutánnu alebo intramuskulámu aplikáciu, ktoré vzhľadom na prídavok aminokyselín majú lepšiu biodisponovateľnosť a lepšiu znášanlivosť v porovnaní so známymi formami podávania.
Stabilizované liečivá obsahujúce ľudský proteín, ktoré obsahujú okrem iného močovinu a rôzne aminokyseliny, sú známe z EP 0 306 824, pričom sú tam ako ľudské proteiny zmienené ako príklad najmä erytropoietín a faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF).
Ďalej sa v EP 0, 456, 153 opisujú galénické vodné formulácie eiytropoietínu na výrobu injekčných preparátov na subkutánnu alebo intramuskulámu aplikáciu, ktoré majú hodnotu pH 6 až 8 a na stabilizáciu obsahujú výlučne fosforečnan alkalického kovu alebo halogenid alkalického kovu.
Génovotechnologická výroba uvedených ľudských proteínov je napríklad známa z nasledujúcich patentových prihlášok: v PCT prihláškach WO 85/02610 a WO 86/03520 sú opísané spôsoby génovotechnologickej výroby rh-EPO (recombinantes humanes erythropoietin - rekombinantný ľudský erytropoietín). Ďalej je výroba polypeptidov s účinkom podobným erytropoietínu opísaná v EP 0 409 113; EP 0 357 804; WO 36/02100 a WO 91/05867. Zo stavu techniky sú ďalej známe spôsoby výroby iných rekombinantných proteínov, napríklad polypeptidov s účinkom podobným aktivátoru plazminogénu z WO 90/09437; EP 0,227,462; EP 0,400,545 alebo EP 0,440,763. Výroba polypeptidov s účinkom podobným účinku faktoru stimulujúcemu kolónie granulocytov (G-CSF) je napríklad známa z EP 91 107 429.2 alebo PCT/EP 91/00192.
Erytropoietín je glykoproteín, ktorý stimuluje tvorbu hemoglobínu, prípadne erytrocytov v kostnej dreni. Tento proteín sa tvorí prevažne v obličkách, nachádza sa vo veľmi malom množstve v sére a vylučuje sa pri fyziologických podmienkach v moči.
Preparáty liekov známe až doposiaľ zo stavu techniky, ktoré obsahujú ľudské proteiny, sú formulácie, ktoré zväčša neobsahujú žiadne konzervačné prostriedky, pretože sa všeobecne používajú na jednorazovú dávku vo forme takzvanej formulácie s jednorazovou dávkou, prípadne jednodávkovou nádržkou. Takzvané multidávkové jednotky, poprípade viacdávkové nádržky sú oproti tomu vhodné na viacnásobnú aplikáciu v ľubovoľných čiastkových množstvách účinnej látky. V dôsledku toho sa kladú na stabilitu a trvanlivosť takýchto foriem podávania zvláštne nároky, a to najmä vo vzťahu k roztokom bez choroboplodných zárodkov. Z tohto dôvodu sa do takýchto roztokov pridávajú konzervačné činidlá, aby sa zabránilo rastu choroboplod ných zárodkov v pripravených, pohotovo aplikovateľných injekčných alebo inŕuznych roztokoch.
Výroba konzervovaných liečebných preparátov, obsahujúcich ľudské proteiny, sa ukázala byť obtiažnou. Pri použití konzervačných prostriedkov sa ukázalo, že tieto vyvolávajú problémy so stabilitou pri dlhšom skladovaní liečiv. Pritom dochádza k inaktivácii ľudských proteínov a ku tvorbe aglomcrátov, ktoré môžu byt príčinou pozorovaných reakcií neznášanlivosti proti injekčným roztokom. Zvyčajné spôsoby výroby konzervovaných liečiv podľa receptúry na infúzne alebo injekčné účely sa v prípade, že účinné látky sú ľudské proteiny, nedajú použiť, pretože v podmienkach sterilizácie v autoklávoch sa pri 121°C a čase 20 minút inaktivujú účinné látky a rozrušujú ich štruktúru. Je tiež známe, že bežné, vo farmácii používané konzervačné činidlá reagujú s účinnými látkami ľudských proteínov a tieto pritom inaktivujú. Z tohto dôvodu boli až doteraz intravenózne (i. v.) alebo subkutánne (s. c.) preparáty vyrábané ako jednodávkové formulácie v aseptických podmienkach bez toho, aby sa pritom používali konzervačné činidlá.
Bola zadaná úloha nájsť spôsob výroby konzervovaných liečiv obsahujúcich ľudský proteín, na injekčné alebo infúzne použitie, pomocou ktorého by sa dali vyrobiť liečivá, ktoré by nemali uvedené nedostatky. Takto vyrobené liečivá by mali byť reprodukovateľné, mali by sa aplikovať s dobrou znášanlivosťou, mali by zaručiť čo možno bezbolestnú aplikáciu a mali by byť bez choroboplodných zárodkov. Okrem toho by mali byť dané k dispozícii multidávkové podávacie formy (nádržky s viacerými dávkami), ktoré by boli bez choroboplodných zárodkov a bolo by ich možné aplikovať s dobrou znášanlivosťou.
Podstata vynálezu
Táto úloha je vyriešená farmaceutickým prostriedkom na použitie ako injekčný a infuzny roztok vo forme multidávkových preparátov, ktorý obsahuje ľudský proteín a aspoň jeden konzervačný prostriedok, vybratý zo skupiny chlórbutanolu, benzylalkoholu, benzalkóniumchloridu alebo kombinácie týchto látok a hustotná koncentrácia konzervačného prostriedku v roztoku je 0,001 až 2 g/100 ml.
Výhodná koncentrácia konzervačného prostriedku v roztoku je 0,01 až 1 g/100 ml.
Výberom takýchto konzervačných činidiel, ktoré majú malý počet alergických reakcií je ďalej umožnené ponechať takéto konzervačné činidlá v skladovanej formulácii liečiv, takže nie je bezpodmienečne nutné ich selektívne odstránenie.
Takto vyrobené liečivá sú konzervované, to znamená, že obsahujú konzervačné činidlá alebo prinajmenšom boli prítomné počas ich výroby. Na konzerváciu sú vhodné všetky látky, ktoré pôsobia baktericídne. Použité konzervačné činidlá bránia rastu choroboplodných zárodkov, ktoré sa pri plnení dostanú do preparátu alebo ich usmrcujú.
Podľa výhodného vyhotovenia vynálezu obsahuje farmaceutický prostriedok konzervačný prostriedok vo forme kombinácie dvoch konzervačných prostriedkov.
Podľa vynálezu je najmä výhodné, keď sa na farmaceutický prostriedok použijú také konzervačné činidlá, ktoré sa môžu bez námahy odstrániť pri jednom z posledných krokov výroby skladovateľnej formulácie liečiva. To má tú výhodu, že aplikovateľné liečivá sú bez akéhokoľvek konzervačného činidla ovplyvňujúceho ich znášanlivosť. K takým konzervačným činidlám, ktoré sú zvlášť výhodné, patrí chloretón (chlórbutanol), l,l,l-trichlór-2-metyl-2-propanol /alebo benzylalkohol.
SK 281910 Β6
Podľa výhodného vyhotovenia vynálezu je koncentrácia chlórbutanolu v injekčnom alebo infúznom roztoku 2 až 5 mg/ml.
Podľa ďalšieho výhodného vyhotovenia vynálezu je koncentrácia butylalkoholu v injekčnom alebo infúznom roztoku 1 až 5 mg/ml.
Podľa ďalšieho výhodného vyhotovenia vynálezu je koncentrácia benzylalkoholu v injekčnom alebo infúznom roztoku 1 až 5 mg/ml.
Potom, ako bolo konštatované, že rôzne konzervačné činidlá majú pri rovnakom konzervačnom účinku rôzny počet alergií, sa dá znášanlivosť zlepšiť správnou voľbou prostriedku. Konzervačné činidlá s malým počtom alergií sú jednak uvedený chlórbutanol, benzylalkohol a okrem nich aj benzalkóniumchlorid. Benzalkóniumchlorid je zmes alkylbenzyldimetalamóniumchloridov všeobecného vzorca (H5C6-CH2-R+ (CH3)2R)C1, kde R je alkylový zvyšok C8H17-C18H37, napríklad benzdodecíniumchlorid alebo cetalamóniumchlorid (porovnaj s Kirk-Othmer 2: 633 f; 19; 562 f.).
Podľa výhodného vyhotovenia vynálezu je koncentrácia benzalkóniumchloridu v injekčnom alebo infúznom roztoku 0,01 až 0,05 mg/1.
Tieto konzervačné činidlá majú ďalej tú výhodu, že neinaktivujú ľudské proteiny obsiahnuté v roztoku. Znášanlivosť sa zlepší aj čo najnižšou koncentráciou konzervačného Činidla. Najmä by obsah jednotlivého konzervačného činidla v roztoku lieku nemal prekročiť hodnotu 10 mg/ml. Výhodne sa používa až 5 mg/ml konzervačného činidla v roztoku lieku.
Potrebná koncentrácia sa dá minimalizovať rôznymi opatreniami, napríklad tým, že sa čo najviac zabráni inaktivácii ľudského proteínu konzervačným činidlom. To má tú ďalšiu výhodu, že sa zvýši stabilita injekčného roztoku. Inaktivácii je možné zabrániť tým, že sa zvolí konzervačné činidlo vzhľadom na malú reaktivitu. Inaktivácia sa ďalej potlači, keď kontakt medzi ľudským proteínom a konzervačným činidlom je čo najkratší. Potrebná koncentrácia konzervačného činidla v roztoku sa dá znížiť aj tým, že sa vylúči jeho absorpcia na materiáloch, ako napríklad na gume, s ktorými prichádza roztok do styku.
Podľa výhodného vyhotovenia obsahuje farmaceutický prostriedok ako ľudský proteín erythropoietín, faktor stimulujúci kolónie granulocytov alebo aktivátor plazminogénu.
Pri znášanlivosti hrá druh použitého konzervačného činidla významnú úlohu. Všetky konzervačné činidlá majú väčší alebo menši počet alergických reakcií. Aby sa zaručilo, že je liečivo bez choroboplodných zárodkov, nie je možné sa vždy vyhnúť ich použitiu. Podľa testov, ktoré sú podkladom vynálezu, je možné použiť konzervačné činidlá pri výrobe injekčných roztokov tak, aby sa zaručilo, že liečivo je v maximálne možnej miere tak zbavené choroboplodných zárodkov ako aj vedľajších účinkov konzervačného činidla.
V mnohých prípadoch sa nie je možné celkom vyhnúť pridaniu konzervačného činidla napriek skutočnosti, že pridané konzervačné činidlá viac alebo menej reagujú s ľudskými proteínmi a tieto sa pritom inaktivujú, pretože choroboplodné zárodky môžu do roztoku vniknúť napríklad pri plnení, alebo pretože tam môžu vniknúť, keď sa zo sterilného lyofilizátu v multidávkovej nádržke pripravuje injekčný roztok, a preto musí byť až do úplnej spotreby konzervovaný.
Bez problémov je prídavok konzervačného činidla pri výrobe preparátu, keď sa konzervačné činidlo vyberie tak, že sa pri lyofilizácii odparí alebo vysublimuje. Konzervač né činidlá, ktoré majú zodpovedajúcu prchavosť, sú napríklad chloretón, benzylalkohol.
Vzhľadom na to, že bežné konzervačné činidlá, používané vo farmácii, reagujú s ľudskými proteínmi a tieto inaktivujú, vyrábajú sa často preparáty na intravenózne a subkutánne aplikácie ako monodávkové (jednorazové) formulácie v aseptických podmienkach bez toho, aby sa pritom používali konzervačné činidlá. Ale nie vždy sa dá zabrániť tomu, aby sa pri plnení nedostali do preparátu choroboplodné zárodky, ktoré môžu spôsobiť škody, keď sa nezabráni pridaním konzervačného činidla ich rastu alebo sa ním neusmrtia.
Použiteľné koncentrácie konzervačného činidla sa pohybujú medzi asi 0,1 až asi 2,0, výhodne medzi asi 0,1 až asi 0,3 %. Presná koncentrácia závisí od koncentrácie účinnej látky a stanoví sa prípad od prípadu spôsobmi, ktoré sú pre odborníka bežné.
Zákonodarca predpisuje, že receptúry v multidávkových nádržkách na intravenóznu a subkutánnu aplikáciu musia byť dostatočne konzervované, to znamená, že aj ešte posledný deň uvedenej doby trvanlivosti musí byť v plnom rozsahu prítomný konzervačný účinok. Aby sa táto požiadavka mohla splniť, musí roztok ľudského proteínu v injekčnej forme obsahovať konzervačné činidlo. To prináša problém, pretože - pozri vyššie - konzervačné činidlá reagujú s ľudskými proteínmi a u pacientov vyvolávajú senzíbilizáciu. Reakcia s účinnou látkou vedie jednak ku zníženiu aktivity účinnej látky a jednak konzervačného účinku, ktorý sa ešte ďalej zmenší tým, že dochádza k absopcii konzervačných činidiel na gumové zátky.
Podľa vynálezu sa tieto problémy odstraňujú tým, že sa použijú konzervačné činidlá, ktoré reagujú málo s ľudskými proteínmi a pôsobia málo senzibilizačne, že sa usiluje o čo najkratší kontakt ľudského proteínu s konzervačnými činidlami, a že sa vylúčia faktory, ktoré prispievajú ku spotrebe konzervačného činidla.
K málo reaktívnym a zároveň málo senzibilizujúcim konzervačným činidlám sa počíta chlórbutanol, benzylalkohol, benzalkóniumchlorid a kombinácie týchto látok. Pri použití jednotlivých menovaných konzervačných činidiel sa používajú nasledujúce koncentrácie: chlórbutanol: 2,0 až 5,0 mg/ml, výhodne 3,0 až 4,0 mg/ml; benzylalkohol: 1,0 až 5,0 mg/ml, výhodne 2,0 až 3,0 mg/ml; bezhalkóniumchlorid: 0,01 až 0,05 mg/ml, výhodne 0,02 až 0,03 mg/ml.
Ukázalo sa, že je najmä výhodné, keď sa použije kombinácia jednotlivých konzervačných činidiel. Tým sa dosiahne lepší konzervačný účinok a eliminujú sa nežiaduce interakčné účinky s ľudskými proteínmi. Pri použití jediného konzervačného činidla nebolo možné dosiahnuť v niektorých prípadoch v závislosti od použitého ľudského proteínu požadovanú stabilitu preparátu. Použitie benzalkóniumchloridu v množstvách optimálnych na konzerváciu môže napríklad viesť k inaktivácii ľudského proteínu. Použitie chlórbutanolu pri teplote chladničky v koncentrácii, ktorá ešte nevedie k agregácii ľudského proteínu môže za určitých okolností spôsobiť nedostatočnú konzerváciu. Použitie benzylalkoholu v množstve postačujúcom na konzerváciu môže viesť k fyzikálnej neznášanlivosti a ku zákalom roztoku liečiva. Kombináciou jednotlivých konzervačných prostriedkov sa je možné týmto nedostatkom vyhnúť. Výhodné kombinácie sú roztoky, ktoré obsahujú najmä benzylalkohol/benzalkóniumchlorid, benzylalkohol/chlórbutanol alebo chlórbutanol/benzylalkohol/benzalkóniumchlorid. Pritom sa chlórbutanol používa výhodne až do koncentrácie 10 mg/ml, benzylalkohol až do 10 mg/ml a benzalkóniumchlorid až do 0,1 mg/ml, najmä potom 0,01 až 0,05 mg/ml. Výhodná je najmä kombinácia, pri ktorej sa používa ben3
SK 281910 Β6 vajú hodnoty pH roztokov, ktoré sa pohybujú v blízkosti hodnoty pH krvi. Na intravenóznu aplikáciu sa používajú výhodne roztoky s hodnotou pH 6 až 7,4, najmä potom 6,8 až 7,2. Na subkutánnu aplikáciu sa používajú výhodne roztoky s hodnotou pH 6,5 až 7,2, najmä potom 7,0 až 7,2.
Okrem prirodzene sa vyskytujúcej formy ľudských proteínov sa môžu používať tiež vhodné muteíny. Pod pojmom „muteíny“ sa spravidla rozumejú také ľudské proteíny, ktorých sekvencia aminokyselín sa líši od prirodzenej sekvencie minimálne jednou aminokyselinou. Tieto rozdiely môžu spočívať v tom, že sa jedna alebo viacej, výhodne 1 až 10 aminokyselín v prirodzenej sekvencii vymení za iné aminokyseliny, alebo sa jedna alebo viacej aminokyselín pripojí k N-terminálnemu alebo C-terminálnemu koncu, prípadne sa tiež oddelí. Potom sa hovorí o N-terminálnych alebo C-terminálnych predĺženiach, prípadne N-terminálnych alebo C-terminálnych deléciách. Uvedené možnosti sa dajú spolu prípadne tiež kombinovať, to znamená N-terminálny koniec prirodzenej sekvencie sa môže napríklad predĺžiť pri súčasnom skrátení C-terminálneho konca, pričom sa prípadne môže tiež vymeniť jedna alebo viacej aminokyselín za iné aminokyseliny. Vzhľadom na okamžitý smer indikácie by mali takto získané fragmenty mať v podstate rovnaké základné terapeutické vlastnosti a účinky ako prirodzené ľudské proteíny.
Všeobecne sa pojem „rekombinantné“ týka takých ľudských proteínov, ktoré sa vyrábajú pomocou rekombinantej DNA-technológie. Tieto spôsoby zahŕňajú klonovanie génu, ktotý kóduje jestvujúci ľudský proteín, inzerciu zodpovedajúcej cDNA alebo genomickej DNA vo vhodnom vektore, ako napríklad v bakteriálnom plazmide, a transformáciu týchto rekombinantných plazmidov vo vhodných hostiteľských bunkách. Klonovaný gén sa potom v hostiteľskej bunke exprimuje a zodpovedajúci ľudský proteín sa izoluje osebe známym spôsobom.
Kvapalné alebo lyofilizované liečivá obsahujú prípadne bežné farmaceutické pomocné látky, ako napríklad stabilizačné prostriedky alebo organické hydrofilné polyméry. Ako stabilizačné prostriedky sú vhodné napríklad oligosacharidy, ako napríklad cukróza, tetralóza, laktóza, dextrány s molekulovou hmotnosťou asi 10.000 až 2.000.000. Organické hydrofilné polyméry sú makromolekuly so základnou uhľovodíkovou kostrou, ktorá je zložená z hydrofilných monomémych jednotiek, ktoré prípadne majú poláme bočné skupiny, ako napríklad polyetylénglykol alebo polyvinylpyrolidón. Prípravky liečiv obsahujú ďalej pufry bežné vo farmácii. Podľa výhodného vyhotovenia vynálezu ide o pufračné látky vybraté zo skupiny zahŕňajúcej glykol, citrát sodný, fosforečnany alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov, soli aminokyselín, alkalické soli kyseliny jablčnej, kyseliny maleínovej, kyseliny vínnej, kyseliny asparágovej alebo o kombinácie týchto látok. Zloženie rôznych pufračných látok v receptúre je zvolené tak, aby rezultovala čo najmenšia pufračná kapacita hotových aplikovateľných injekčných alebo infuznych roztokov. To sa môže dosiahnuť aj tak, že sa použije čo najmenšie množstvo pufračnej látky, pričom by najmä nemalo celkové množstvo pufŕa prekročiť koncentráciu v roztoku liečiva 100 mmol/1. Výhodne sa pufračné látky používajú v koncentrácii 10 až 100 mmol/1, najmä potom 10 až 60 mmol/1. A naopak je tiež možné zvoliť jednotlivé pufračné látky tak, aby sa navzájom kompenzovali vo svojom účinku, ktorý sa pohybuje v podstate v kyslej alebo zásaditej oblasti pufra. V tomto prípade môže celkové množstvo pufračných látok v hotovej aplikovateľnej forme lieku tvoriť až 200 mmol/1.
Lyofilizované liečivá obsahujú výhodne ďalej „prostriedok napomáhajúci vytvárať kostru“, ktorý pri zamrznutí vodného roztoku vytvára kryštálovú mriežku, ktorá zostáva stabilná aj počas nasledujúcej lyofilizácie a pri dlhšom skladovaní lyofilizátu pri rôznych vonkajších podmienkach čo sa týka jej štruktúry. V tomto zmysle prichádzajú do úvahy ako vhodné „prostriedky napomáhajúce vytvárať kostru“ manitol alebo glycín.
Takto vyrobené liečivá sa dostávajú do predaja výhodne vo forme lyofilizátov. Môžu sa používať ako jednodávkové preparáty, pričom v injekčnej fľaši, ampulke alebo podobne je prítomné určité množstvo ľudského proteínu a lyofilizát sa rozpustí prianím zodpovedajúceho množstva rekonštitučného roztoku. Rekonštitučný roztok môže už obsahovať určité množstvo bázy, ktoré je potrebné, aby sa nastavila požadovaná hodnota pH injekčného roztoku. Okrem toho môžu byť použité bežné izotonické prísady. Lyofilizát môže inak obsahovať už celkom alebo čiastočne množstvá bázických činidiel potrebných na nastavenie výhodnej oblasti pH, takže sa rekonštitúcia uskutočňuje v podstate destilovanou vodou na injekcie. Ďalej môže tak lyofilizát ako aj rekonštitučný prostriedok obsahovať prostriedky, ktoré zaručujú výrobu izotonického roztoku.
Rekonštruovaný roztok sa potom natiahne do injekčnej striekačky a môže sa priamo aplikovať pacientom. Takzvané preparáty s jednou dávkou obsahujú napríklad erytropoietín (rh-EPO) v množstve 500 až 20.000, výhodne 1.000, 2.000, 5.000, 10.000 alebo 15.000 U. V prípade zodpovedajúceho väčšieho použitia ľudského proteínu sa môžu vyrábať aj multidávkové preparáty. V tomto prípade sa použije väčší objem (asi 5 až 10 ml) rekonštitučného roztoku, pričom tento roztok je potom použiteľný na viacej aplikácií. Množstvo ľudského proteínu, ktoré sa má aplikovať, môže byť v tomto prípade stanovené lekárom individuálne, prípadne môže byť použité na viacej aplikácií u rôznych pacientov.
Špecifická aktivita erytropoietínu použitého erytropoietínu na výrobu injekčných alebo infuznych roztokov je výhodne asi 160.000 IU na absorpčnú jednotku pri 280 nm (porovnaj EP 0 209 539).
Injekčné roztoky obsahujúce ľudský proteín obsahujú okrem účinnej látky vo vode rozpustené pomocné látky, ku ktorým okrem už zmienených stabilizátorov, pufŕov, patria komplexotvomé činidlá a zmáčadlá. Pufry sa používajú v koncentráciách asi 1 až asi 100 mmol/1. Použiteľné hodnoty pH roztokov sa pohybujú asi medzi 4,5 až asi 7,4 pri intravenóznej aplikácii, prípadne medzi asi 6,0 až 7,4 pri subkutánnej aplikácii. Horná medza sa pohybuje v oblasti hodnoty pH krvi (7,2 až 7,4). Vyšším hodnotám pH je vhodné sa vyhnúť, pretože ľudské proteíny nie sú v alkalickej oblasti zvyčajne stále.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej je vynález podrobne opísaný pomocou príkladov. Ako účinná látka sa ako zástupca triedy ľudských proteínov teraz používa erytropoietín (rh-EPO) a faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF). Rovnako tak ale môžu byť používané aj iné ľudské proteíny. Na výrobu injekčných roztokov, použiteľných podľa vynálezu, sa v sterilnom, miešadlom vybavenom V2A - dvojplášťovom kotle rozpustia vo vode pomocné látky. Hlavné pomocné látky sú pufry, komplexotvomé činidlá, stabilizátory a zmáčadlá. Na nastavenie fyziologicky optimálnej oblasti na intravenózne a subkutánne použitie sú ako pufry vhodné najmä glykokol, nátriumcitrát, primárny fosforečnan draselný, sekundárny fosforečnan sodný, karbonát a soli aminokyseliny, okrem toho sodné a draselné soli kyseliny jablčnej, ky5
SK 281910 Β6 v aseptických podmienkach a nechá sa zmrznúť v zariadení na lyofilizáciu.
Receptúry opísané v príklade sú stabilné pri skladovaní tak vo forme lyofílizátu ako aj ako hotové injekčné roztoky.
Príklad 2
Erytropoietín-lyofílizát 5.000 U a 10.000 U zložky:
seliny maleínovej, kyseliny filmárovej, kyseliny vínnej a kyseliny asparágovej a kombinácie týchto látok. Pufry sa používajú v koncentrácii asi 1 až asi 100 mmol/1 roztoku. Účinná látka sa pridáva k roztoku a doplní sa na konečný objem a premieša. Roztok várky sa sterilné odfiltruje cez membránový filter s veľkosťou pórov 0,2 m. Roztok, ktorý sa pritom získa sa naplní po 0,5 ml v aseptických podmienkach do injekčných fliaš, a potom sa suší v lyofilizačnom zariadení.
Opísané receptúry sú stále aj ako hotové injekčné roztoky. Pri ich výrobe sa získaný roztok nelyofilizuje, ale po sterilizácii sa priamo naplní do ampulky alebo injekčnej fľaše s objemom asi 1 ml na nádobku.
Na výrobu farmaceutických podávacích foriem, ktoré obsahujú ľudské proteíny, sa používajú bežné farmaceutické pomocné prostriedky a prísady. Ďalej sa môžu pridávať stabilizátory alebo solubilizačné prostriedky, ako napríklad bázické aminokyseliny arginín, lyzín alebo omitín. Ako aminokyseliny sa pridávajú najmä glycín, leucin, izoleucín, treonín, glutamín, kyselina glutaminová, kyselina aminooctová, fenylalanín, ako aj ďalšie aminokyseliny uvedené v patentových prihláškach EP 0 430 200 alebo EP 0 306 824, ktoré slúžia na stabilizáciu alebo solubilizáciu proteínu a okrem toho sa môžu používať aj ako pufračné látky. Dávkovacia forma sa môže predávať ako lyofilizát alebo aj ako pohotovostný injekčný alebo infuzny roztok.
Pri výrobe farmaceutickej zabalenej jednotky sa podávacie formy vybavujú zvyčajne pribaleným lístkom, na ktorom je okrem iného obsiahnutý odkaz na to, že infuzne alebo injekčné roztoky umožňujú dobre znesiteľnú, bezbolestnú aplikáciu.
Pomocou nasledujúcich príkladov sa majú roztoky ľudského proteínu pre multidávkové nádobky a ich výroba ešte presnejšie opísať. Pri roztokoch ide o také roztoky, ktoré ako ľudský proteín obsahujú erytropoietín alebo faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF). Rovnako tak sa môžu používať ale aj iné ľudské proteíny. Vyrobené receptúry sú predložené ako lyofilizáty alebo ako kvapalné prípravky, ktoré pri skladovaní v chladničke asi pri +4°C až asi +8 °C vydržia viacej rokov stále.
Príklad 1: erytropoietín (EPO) 2.000 jednotiek suchej injekčnej látky (použitie na 35.000 fliaš).
V sterilnom, miešadlom vybavenom V2A-dvojplášťovom kotle s objemom 100 1 sa rozpustia nasledujúce pomocné látky:
močovina nátriumchlori d
Tween 20 chlóreton nátriumdihydroaénfosfát x 1H. O dinátr-umliydrogénfosfát x 2H O kalciunchlorid x 2H O glycin
L-leucin
L-ižoleucin
L-treonin
L-glutaroinovď kyselina l.-fenylalanín voda na injekcie ad
700,0 g 70, 0 g 0,0 g
70,G g 70, 0 g 70,0 g
7,0 g 7, 0 g 7,0 g
70, Ú g 70,0 g 70, 0 g
38,4 g 38,4 g 38,4 g
350,0 g 350,0 g 350,0 g
8,4 g 0,42 g -
105,0 g 105,0 g 105,0 g
140,0 g 140,0 g 140,0 g
140,0 g 140,0 g 140,0 g
35,0 g 35,0 g 35,0 g
35, 0 g 35,0 g 35,0 g
70,0 g 70, Ó g 70,0 g
70,0 1 70,C 1 70,0 1
K 30 1 tohto pomocného roztoku sa pridá 214,3 ml šarže suroviny erytropoietínu a doplní sa na koncový objem 35 1 a premieša sa. Zvyšným pomocným roztokom sa vypláchne filtračný systém. Roztok várky sa sterilné odfiltruje cez membránový filter s veľkosťou pórov 0,2 pm. Sterilné odfiltrovaný roztok sa naplní do 1 ml injekčných ampuliek
erytropoietín h. 000 J 10.000 U
kalc.í υπ-ch j orici x-HO O, 151 my 0, 302 mg
iiáLriUHichlorid 2, 500 mg 5, G00 mg
polysorbát 20 0, 250 mg 2, 500 mg
natriumdihydrogénfosfát x 1H.0 1, 190 mg 2, 380 mg
dlnátriutr.hydrogénfosfát x 2H U 9, 965 mg 19,930 mg
kyselina aminooctová 37,500 mg 75, 000 mg
L-leucin 5.000 mg 10.000 mg
L-izoleucin 5, 000 mg 10,000 mg
L-treonin 1,250 mg 2, 500 my
L-glutaminová kyselina 1,250 mg 2, Ď(JU mg
L-fenylalanin 2,500 mg 2, 500 mg
voda na injekcie ad 2,14 · 4, 18
5, 35 ir.l 10,70 ml
Výroba lyofílizátu sa uskutočňuje v súlade s predpisom uvedeným v príklade 1 s tým jediným rozdielom, že sa pred lyofilizáciou nenaplní do 1 ml ampuliek, ale do 0,5 ml ampuliek.
Tieto lyofilizáty sa pred použitím rozpustia dobre znášanými rekonštitučnými roztokmi obsahujúcimi konzervačné látky: chlórbutanol 5,0 mg, voda na injekcie ad 1,0 ml. Alternatívne sa môžu používať aj roztoky benzylalkoholu (asi 4 až 5 mg/ml) s prísadou benzalkóniumchloridu (asi 0,01 až 0,05 mg/ml).
Príklad 3: hotové injekčné roztoky s erytropoietínom
zložky: i .000 ‘J/ ampúlka .?. (JOO u/ ampúlka b.000 U/ 1C.000 Ľ/ ampulka
atrpii lká
erytropoietín 1.000 U 2.000 U 5.000 U 1C.000 U
močovina 5,00 mg 3,00 mg 5, OÚ mg 5, 00 mg
polysorbát 20 0,10 mg U, 10 mg 0,10 mg 0, 10 mg
NaCl 0,50 mg 0,60 ng 0, 60 ng 0, 60 roq
NaH P0.t.2H 0 0,31 mg 0,62 mg Ô, 62 r:g 0,62 mg
Na.HPO i. 12HΌ b, 03 mg 10,Oó mg 10, 0b mg 10,06 mg
CaCl_.2HjO 0, 04 mg 0, 08 niy 0, 08 mg 0,0 8 mg
kyselina
aminooctová 7,50 mg 15,00 mg 15, 00 mg 15, 00 mg
kyselina
L-glutaminová 0,25 mg 0,50 mg 0, 50 l-.y 0, 50 mg
L-leucin 1,00 mg 2, 00 mg 2, 00 nq 2,00 mg
L-ísoleucín 1,00 mg 2,00 mg 2, t) ó mg 2,00 mg
L-fenylaJanín 0, b 0 mg 1,00 mg 1,00 mg 1,00 mg
I.-treon í n 0,2 5 mg 0,5>0 mg 0, 50 mg 0,50 mg
voda na injekcie ad 1 mi 1 ml 1 m 1 ml
Spôsob výroby sa líši od spôsobu, ktorý bol použitý v príklade 2 len tým, že sa získaný roztok nelyofilizuje, ale priamo sa naplní do ampulky alebo injekčnej fľaše po 0,5 ml na nádobku.
Tieto injekčné roztoky sa pred použitím zriedia 0,5 ml alebo 1,0 ml konzervačného, dobre znášaného roztoku s nasledujúcim zložením: benzylalkohol 5,0 mg, voda na injekcie ad 1,0 ml. Alternatívne sa môžu použiť aj roztoky benzylalkoholu (asi 4 až 5 mg/ml) s prísadou benzalkóniumchloridu (asi 0,01 až 0,05 mg/1).
Príklad 4: roztoky faktora stimulujúceho kolónie granulocytov (rhG-CSF) s pH 2,5 rhG-CSF 0,175 mg nátriumchlorid 1,500 mg polysorbát 80
0,050 mg
SK 281910 Β6 kyselina aminooctová p.a. 5,750 mg
L-leucín 0,500 mg
L-izoleucín 0,500 mg
L-treonín 0,125 mg kyselina L-glutaminová 0,125 mg
L-fenylalanín HC10,1 moláma voda na injekcie
0,250 mg
0,000 mg +493,025 mg
Hodnota pH roztoku rekonštituovaného v 0,5 ml vody na injekcie: 2,5.
Tieto injekčné roztoky sa pred použitím zriedia 0,5 ml alebo 1,0 ml konzervačného, dobre znášaného roztoku s nasledujúcim zložením: benzylalkohol 5,0 mg, voda na injekcie ad 1,0 ml. Alternatívne sa môžu použiť aj roztoky benzylalkoholu (asi 4 až 5 mg/ml) s prísadou benzalkóniumchloridu (asi 0,01 až 0,05 mg/1).
Príklad 5: receptúry faktora stimulujúceho kolónie granulocytov (rhG-CSF) s hodnotou pH 4,5 rhG-CSF 0,175mg nátriumchlorid 1,500mg polysorbát 80 0,050mg kyselina aminooctová p.a. 6,550 mg
L-leucín 0,500mg
L-izoleucín 0,500mg
L-treonín 0,125mg kyselina L-glutaminová 0,125 mg
L-fenylalanín 0,250mg
NaOH 0,1 moláme ad pH 4,5 0,000mg voda na injekcie +492,025 mg
Hodnota pH roztoku rekonštituovaného v 0,5 ml vody na injekcie: 4,5.
Tieto injekčné roztoky sa pred použitím zriedia 0,5 ml alebo 1,0 ml konzervačného, dobre znášaného roztoku s nasledujúcim zložením: benzylalkohol 5,0 mg, voda na injekcie ad 1,0 ml. Alternatívne sa môžu použiť aj roztoky benzylalkoholu (asi 4 až 5 mg/ml) s prísadou benzalkóniumchloridu (asi 0,01 až 0,05 mg/ml).
Pufračná kapacita: 3,0 mmol/1 NaOH /30 ml 0,1 n NaOH/
Titračná acidita: 5,0 mmol/1 NaOH /50 ml 0,1 n NaOH/
Príklad 6: receptúra na faktor stimulujúci kolónie granulocytov (rhG-CSF) s hodnotou pH 3,8 až 4,0 rhG-CSF 0,175mg nátriumchlorid 1,500mg polysorbát 80 0,050mg kyselina aminooctová p.a. 5,750 mg L-leucín 0,500mg
L-izoleucin 0,500mg
L-treonin 0,125mg kyselina L-glutaminová 0,125 mg L-fenylalanín 0,250mg
HC1 0,1 moláme ad pH 3,8 až 4,0 0,000mg voda na injekcie +493,025 mg
Hodnota pH roztoku rekonštituovaného v 0,5 ml vody na injekcie: 3,9.
Tieto injekčné roztoky sa pred použitím zriedia konzervačným, dobre znášaným roztokom s nasledujúcim zložením: benzylalkohol 5,0 mg, voda na injekcie ad 1,0 ml. Alternatívne sa môžu použiť aj roztoky benzylalkoholu (asi 4 až 5 mg/ml) s prísadou benzalkóniumchloridu (asi 0,01 až 0,05 mg/ml).
Pufračná kapacita: 5,8 mmol/1 NaOH /58 ml 0,1 n NaOH/
Titračná acidita: 10 mmol/1 NaOH /100 ml 0,1 n NaOH/
Príklad 7: receptúry faktora stimulujúceho kolónie granulocytov (G-CSF) s pH 4
rhG-CSF 0,175 mg 0,175 mg 0,175 mg
močovina 2,500 mg 2,500 mg 0,000 mg
nátriumchlorid 1,500 mg 1,500 mg 1,5C0 mg
polysurbáL 60 0,050 mg 0,050 mg 0, 050 mg
kyselina
aminooctová p.a. 3,750 mg 5, 550 mg 5,750 mg
L-leucin 0,500 mg 0,590 mg 0, 500 mg
L-isoleucin 0, 5ú0 mg 0,500 mg 9, 500 mg
L-ireonín 0,125 mg 0,125 ir.g 0,12 5 mg
kyselina
L-glutaminová 0,125 mg 0,125 mg 0,125 mg
L-fenylaianin 0,250 mg 0,250 mg 0, 250 mg
voda na injekcie *•452,525 mg +492,975 mg +493,025 mg
Hodnota pH
tormy lyofilisétu,
rozpustenej v 0,5
ml vody na injekcie 4, o 4,0 4,0
Pufračná kapacita: 5,8 mmol/1 NaOH /58 ml 0,1 n NaOH/
Titračná acidita: 10 mmol/1 NaOH /100 ml 0,1 n NaOH/
Receptúry opísané v príkladoch 1 až 7 sú stabilné pri skladovaní, tak ako lyofilizáty, ako aj hotové injekčné roztoky.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

  1. Receptúry opísané v príkladoch 1 až 7 sú stabilné pri skladovaní, tak ako lyofilizáty, ako aj hotové injekčné roztoky.
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostriedok na použitie ako injekčný alebo infuzny roztok vo forme multidávkových preparátov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ľudský proteín a aspoň jeden konzervačný prostriedok, vybratý zo skupiny chlórbutanolu, benzylalkoholu, benzalkóniumchloridu alebo kombinácie týchto látok a hustotná koncentrácia konzervačného prostriedku v roztoku je 0,001 až 2 g/100 ml.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že hustotná koncentrácia konzervačného prostriedku v injekčnom alebo infúznom roztoku je 0,01 až 1 g/100 ml.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje konzervačný prostriedok vo forme kombinácie dvoch konzervačných prostriedkov.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok podľa jedného z nárokov laž 3, vyznačujúci sa tým,že koncentrácia chlórbutanolu v injekčnom alebo infúznom roztoku je 2 až 5 mg/ml.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa jedného z nárokov laž 3, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia benzylalkoholu v injekčnom alebo infúznom roztoku je 1 až 5 mg/ml.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa jedného z nárokov laž 3, vyznačujúci sa tým, že koncentrácia benzalkóniumchloridu v injekčnom alebo infúznom roztoku je 0,01 až 0,05 mg/ml.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa jedného z nárokov laž 6, vyznačujúci sa tým, že ako ľudský proteín obsahuje erytropoietín, faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF) alebo aktivátor plazminogénu.
    SK 281910 Β6
  8. 8. Farmaceutický prostriedok podľa jedného z nárokov laž 7, vyznačujúci sa tým, že kapacita pufra je nastavená na hodnotu až do 10 mVal/1.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok podľa jedného z nárokov laž 8, vyznačujúci sa tým, že titračná acidita hotového aplikovateľného farmaceutického prostriedku je nastavená na hodnotu až do 15 mVal/1.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8 alebo 9, vyznačujúci sa tým, že obsahuje dobre znesiteľnú pufŕačnú látku, vybratú zo skupiny zahŕňajúcej glykol, citrát sodný, fosforečnany alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov, soli aminokyselín, alkalické soli kyseliny jablčnej, kyseliny maleínovej, kyseliny vínnej, kyseliny asparágovcj alebo kombinácia týchto látok.
SK148-94A 1991-08-15 1992-08-10 Farmaceutický prostriedok na použitie ako injekčný alebo infúzny roztok SK281910B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4126983A DE4126983A1 (de) 1991-08-15 1991-08-15 Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
PCT/EP1992/001822 WO1993003744A1 (de) 1991-08-15 1992-08-10 Verfahren zur herstellung von humanproteinhaltigen, konservierten arzneimitteln für infusions- oder injektionszwecke

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK14894A3 SK14894A3 (en) 1994-11-09
SK281910B6 true SK281910B6 (sk) 2001-09-11

Family

ID=6438353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK148-94A SK281910B6 (sk) 1991-08-15 1992-08-10 Farmaceutický prostriedok na použitie ako injekčný alebo infúzny roztok

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5503827A (sk)
EP (2) EP0528313A1 (sk)
JP (1) JP3670660B2 (sk)
KR (1) KR100263282B1 (sk)
AT (1) ATE145138T1 (sk)
AU (2) AU678756B2 (sk)
CA (1) CA2115348C (sk)
CZ (1) CZ284853B6 (sk)
DE (2) DE4126983A1 (sk)
DK (1) DK0607156T3 (sk)
ES (1) ES2094923T3 (sk)
FI (1) FI112169B (sk)
GE (1) GEP19981289B (sk)
GR (1) GR3022037T3 (sk)
HU (1) HU227421B1 (sk)
IL (1) IL102775A (sk)
MX (1) MX9204636A (sk)
NO (1) NO309844B1 (sk)
RU (1) RU2091068C1 (sk)
SG (1) SG66226A1 (sk)
SK (1) SK281910B6 (sk)
TW (1) TW351677B (sk)
UA (1) UA26343C2 (sk)
WO (1) WO1993003744A1 (sk)
ZA (1) ZA926122B (sk)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3939346A1 (de) * 1989-11-29 1991-06-06 Behringwerke Ag Arzneimitel zur subkutanen oder intramuskulaeren applikation enthaltend polypeptide
DE4126983A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
DE4242863A1 (de) * 1992-12-18 1994-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von G-CSF
DE4242919A1 (de) * 1992-12-18 1994-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von lagerstabilen wässrigen pharmazeutischen Zubereitungen von G-CSF
SE9300105D0 (sv) * 1993-01-15 1993-01-15 Kabi Pharmacia Ab Stable protein solution
US5482931A (en) * 1993-06-29 1996-01-09 Ferring Ab Stabilized pharmaceutical peptide compositions
JP3541054B2 (ja) * 1994-04-21 2004-07-07 ユニ・チャーム株式会社 使い捨ておむつ
US5766582A (en) * 1994-10-11 1998-06-16 Schering Corporation Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
JP2758154B2 (ja) * 1995-04-06 1998-05-28 エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー インターフェロンを含む液体製剤
US5888968A (en) * 1995-06-07 1999-03-30 Chiron Corporation TFPI formulation
PT1602667E (pt) * 1995-06-07 2007-07-13 Searle Llc Formulação aquosa que compreende tfpi e agentes de solubilização
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
WO1997026011A1 (en) * 1996-01-19 1997-07-24 Eli Lilly And Company Obesity protein formulations
EP0784979A3 (en) * 1996-01-19 1999-03-03 Eli Lilly And Company Obesity protein formulations
TW518219B (en) * 1996-04-26 2003-01-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation
US20030190307A1 (en) * 1996-12-24 2003-10-09 Biogen, Inc. Stable liquid interferon formulations
US6410511B2 (en) * 1997-01-08 2002-06-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
US7312196B2 (en) * 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
DE19716154A1 (de) * 1997-04-18 1998-10-22 Boehringer Mannheim Gmbh Stabile pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Proteine und Nukleinsäuren
ATE220558T1 (de) * 1997-11-22 2002-08-15 Roche Diagnostics Gmbh Verbessertes verfahren zur stabilisierung von proteinen
AU752816B2 (en) * 1997-11-28 2002-10-03 Curis, Inc. An active hedgehog-protein-mutant, a process for its preparation and its use for pharmaceutical purposes
JP3723857B2 (ja) * 1998-02-04 2005-12-07 日本ケミカルリサーチ株式会社 ヒト成長ホルモン含有水性医薬組成物
EP1060746A4 (en) * 1998-03-06 2002-06-19 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PROTEIN-FREE PREPARATIONS
US20050203187A1 (en) * 1998-06-01 2005-09-15 Verbiscar Anthony J. Formulations useful for the treatment of varicella zoster virus infections and methods for the use thereof
EP0978285B1 (en) 1998-08-07 2005-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Stable pharmaceutical composition of hedgehog proteins and use thereof.
US6979442B1 (en) * 1998-08-17 2005-12-27 Pfizer Inc. Stabilized protein compositions
IL145816A0 (en) * 1999-04-09 2002-07-25 Ortho Mcneil Pharm Inc Pharmaceutical compositions of erythropoietin
BR0012667A (pt) * 1999-07-22 2002-07-02 Aventis Pharma Inc Formulações de eritropoietina de multi-doses
IL147756A (en) 1999-07-22 2005-12-18 Aventis Pharma Inc Preserved pharmaceutical formulations
DK1129720T3 (da) 2000-02-29 2004-09-27 Pfizer Prod Inc Stabiliseret granulocyt-kolonistimulerende faktor
US20020141970A1 (en) * 2001-03-05 2002-10-03 Pettit Dean K. Stable aqueous solutions of granulocyte macrophage colony-stimulating factor
US6818613B2 (en) * 2001-11-07 2004-11-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aqueous sustained-release formulations of proteins
KR20050012224A (ko) * 2002-05-21 2005-01-31 다이이찌 산토리 파마 가부시키가이샤 그렐린 함유 의약 조성물
SI21257A (sl) * 2002-07-17 2004-02-29 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabilni farmacevtski pripravek, ki vsebuje eritropoietin
WO2004084859A2 (en) * 2003-03-21 2004-10-07 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Nasal calcitonin formulations containing chlorobutanol
AU2003901515A0 (en) * 2003-04-02 2003-04-17 Norika Holdings Sterilisation process for pharmaceutical product
BRPI0411114B8 (pt) * 2003-06-10 2021-05-25 Lg Chemical Ltd solução aquosa estável de eritropoetina humana, não contendo albumina de soro
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
ATE516306T1 (de) * 2003-08-13 2011-07-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Verbessertes verfahren zur reinigung von tfpi und tfpi-analogen
EP1532983A1 (en) * 2003-11-18 2005-05-25 ZLB Bioplasma AG Immunoglobulin preparations having increased stability
JP4951344B2 (ja) * 2004-08-24 2012-06-13 第一三共株式会社 生理活性ペプチド液状製剤
CA2618068C (en) 2005-08-05 2016-02-16 Amgen Inc. Stable aqueous protein or antibody pharmaceutical formulations and their preparation
DE102006009437A1 (de) 2006-03-01 2007-09-13 Bioceuticals Arzneimittel Ag G-CSF-Flüssigformulierung
PT2197919E (pt) * 2007-08-27 2014-07-17 Ratiopharm Gmbh Formulação líquida de conjugado de g-csf
EP2076243B9 (de) 2007-08-27 2015-01-14 ratiopharm GmbH Flüssigformulierung von g-csf
EP3381445B1 (en) 2007-11-15 2023-10-25 Amgen Inc. Aqueous formulation of antibody stablised by antioxidants for parenteral administration
DE202009009905U1 (de) * 2008-02-08 2009-10-29 Biogenerix Ag Flüssig-Formulierung von FSH
US8120369B2 (en) 2009-03-02 2012-02-21 Harris Corporation Dielectric characterization of bituminous froth
NZ599517A (en) * 2009-09-25 2013-07-26 Santen Pharmaceutical Co Ltd Eye drops containing a partial peptide of an insulin-like groth factor I (FGLM) and a tetrapeptide (SSSR)
AU2011212440B2 (en) 2010-02-04 2015-01-22 Csl Behring Ag Immunoglobulin preparation
EP2361636A1 (en) 2010-02-26 2011-08-31 CSL Behring AG Immunoglobulin preparation and storage system for an immunoglobulin preparation
WO2018187590A1 (en) * 2017-04-05 2018-10-11 Modernatx, Inc. Reduction or elimination of immune responses to non-intravenous, e.g., subcutaneously administered therapeutic proteins
AU2019253689A1 (en) * 2018-04-09 2020-11-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Therapeutic targeting of oncogenes using exosomes

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3106073A1 (de) * 1981-02-19 1982-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von sterilen zubereitungen hochviskoser loesungen und substanzen
GB2177914B (en) * 1985-06-04 1989-10-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd A pharmaceutical composition containing human erythropoietin and a surface active agent for nasal administration for the treatment of anemia
DE3729863A1 (de) * 1987-09-05 1989-03-16 Boehringer Mannheim Gmbh Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate
JP3485184B2 (ja) * 1989-07-14 2004-01-13 アメリカン サイアナミド カンパニー インターロイキン含有安定ワクチン組成物
DE4126983A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
US5661125A (en) 1992-08-06 1997-08-26 Amgen, Inc. Stable and preserved erythropoietin compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CZ28794A3 (en) 1994-08-17
FI940674A0 (fi) 1994-02-14
IL102775A0 (en) 1993-01-31
ES2094923T3 (es) 1997-02-01
GEP19981289B (en) 1998-05-01
HUT67379A (en) 1995-04-28
SK14894A3 (en) 1994-11-09
RU94016163A (ru) 1996-08-10
HU9400416D0 (en) 1994-05-30
DK0607156T3 (da) 1997-04-07
EP0607156B1 (de) 1996-11-13
JP3670660B2 (ja) 2005-07-13
RU2091068C1 (ru) 1997-09-27
NO940499D0 (no) 1994-02-14
JPH06510031A (ja) 1994-11-10
UA26343C2 (uk) 1999-08-30
DE4126983A1 (de) 1993-02-18
KR100263282B1 (ko) 2000-08-01
ATE145138T1 (de) 1996-11-15
CZ284853B6 (cs) 1999-03-17
DE59207523D1 (de) 1996-12-19
DE59207523C5 (de) 2006-11-16
AU710768B2 (en) 1999-09-30
SG66226A1 (en) 1999-07-20
AU678756B2 (en) 1997-06-12
WO1993003744A1 (de) 1993-03-04
FI940674A (fi) 1994-02-14
IL102775A (en) 1999-12-22
EP0528313A1 (de) 1993-02-24
FI112169B (fi) 2003-11-14
GR3022037T3 (en) 1997-03-31
ZA926122B (en) 1994-02-14
NO309844B1 (no) 2001-04-09
MX9204636A (es) 1993-02-01
CA2115348A1 (en) 1993-03-04
US5503827A (en) 1996-04-02
NO940499L (no) 1994-02-14
AU1633997A (en) 1997-05-22
US6303113B1 (en) 2001-10-16
HU227421B1 (en) 2011-05-30
EP0607156A1 (de) 1994-07-27
AU2409492A (en) 1993-03-16
CA2115348C (en) 2007-07-17
TW351677B (en) 1999-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281910B6 (sk) Farmaceutický prostriedok na použitie ako injekčný alebo infúzny roztok
EP0904099B1 (en) Pharmaceutical formulation containing human growth hormone, histidine and a non-ionic detergent
AU2003238862B2 (en) Formulations for amylin agonist peptides
KR960009929B1 (ko) 안정화된 에리트로포이에틴제제
JP2012051891A (ja) 成長ホルモン製剤
GB2371227A (en) Crystallisation - resistant aqueous growth hormone formulations
EP1641486B1 (en) Stable, aqueous solution of human erythropoietin, not containing serum albumin
JPH0543689B2 (sk)
AU2003251284B2 (en) Stable pharmaceutical composition comprising erythropoietin
EP0528314A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Humanprotein-enthaltenden, gut verträglichen Arzneimitteln für Infusions- oder Injektionszwecke
RU2298415C2 (ru) Композиции, включающие гормон роста
US7468351B2 (en) Erythropoietin solution formulation
WO1997007816A1 (en) Solution containing igf-i
MXPA06005791A (en) Erythropoietin solution formulation

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20120810