JP2006257099A - 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子ix処方 - Google Patents
高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子ix処方 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006257099A JP2006257099A JP2006141684A JP2006141684A JP2006257099A JP 2006257099 A JP2006257099 A JP 2006257099A JP 2006141684 A JP2006141684 A JP 2006141684A JP 2006141684 A JP2006141684 A JP 2006141684A JP 2006257099 A JP2006257099 A JP 2006257099A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- factor
- concentration
- arginine
- sucrose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4846—Factor VII (3.4.21.21); Factor IX (3.4.21.22); Factor Xa (3.4.21.6); Factor XI (3.4.21.27); Factor XII (3.4.21.38)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21022—Coagulation factor IXa (3.4.21.22)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
【解決手段】因子IXおよび浸透圧調節剤としてアルギニンを含む組成物。更にクエン酸、マレイン酸、酢酸アンモニウム、ヒスチジン、リン酸塩、トリス、およびジエタノールアミン等から選ばれる緩衝化剤やスクロース、マンニトール等の凍結保護剤や、ポリソルベート等の界面活性剤などが配合されても良い。アルギニン濃度は130〜235mMが好ましい。
【選択図】なし
Description
組み換え因子IXの製造はUSPN4770999(Kaufmanら)に記載されている。1の適当な精製方法はHrinda, et al., Preclinical Studies of a Monoclonal Antibody-Purified Factor IX, MononineTM Seminars in Hematology, 28(3):6 (July 1991)に記載されている。他の製造方法は、Tharakan, et al., "Physical and biochemical properties of five commercial resins for immunoaffinity purification of factor IX." Journal of Chromatography 595:103-111 (1992);およびLiebman, et al., "Immunoaffinity purification of factor IX (Christmas factor) by using conformation-specific antibodies directed against the factor IX-metal complex." Proc. Nat. Acad. Sci., USA 82:3879-3883により記載されたコンホーメーション特異的モノクローナル抗体の使用、ならびに例えばHashimoto, et al., "A Method for Systematic Purification from Bovine Plasma of Six Vitamin K-Dependent Coagulation Factors: Prothrombin, Factor X, Factor IX, Protein C, and Protein Z."J. Biochem. 97:1347-1355 (1985)およびBajaj, P. et al. Prep. Biochem. 11:397 (1981) "Large-scale preparation and biochemical characterization of a new high purity factor IX concentrate prepared by metal chelate affinity chromatography", P.A. Feldman et a., Blood Coagulation and Fibrinolysis 5:939-948 (1994)により記載された慣用的なクロマトグラフィー法を包含する。さらにもう1つの精製方法は1995年6月7日出願のUSSN08/472823に記載されており、参照により本明細書に記載されているものとみなす。
試料処方
試料 pH バッファー(10mM) 塩(浸透圧調節剤) 他の賦形剤
A 7.0 ヒスチジン 0.066M NaCl(0.385%) 165mMマンニトール
B 7.0 ヒスチジン 260mMグリシン 29mM スクロース
C 7.0 ヒスチジン 250mMグリシン, 29mMスクロース
5mM Ca2+
D 7.5 トリス 260mMグリシン 29mMスクロース
E 7.5 トリス 250mMグリシン, 29mMスクロース
5mM Ca2+
F 7.5 ジエタノールアミン 260mMグリシン 29mMスクロース
G 7.5 ジエタノールアミン 250mMグリシン, 29mMスクロース
5mM Ca2+
因子IX比活性
試料 開始時 2.5カ月
A 219.9 161.3
B 191.8 153.2
C 239.4 964.1
D 209.3 135.8
E 212.1 1956.9
F 190.1 123.5
G 217.3 2570.8
表1に類似および表1のバッファー/賦形剤混合物中に処方した、カルシウム不含かつpH7.0の試料の平均比活性は4℃で8カ月保存した後において112.5±10.5U/mgであるが、pH7.5のものはわずか84.0±22.1U/mgであり、微妙なpHシフトが長期間の因子IX安定性の維持にとり重要であることが示される。
試料処方
緩衝化剤(10〜15mM) 賦形剤
リン酸塩 アルギニン−HCl、塩化ナトリウム
(リン酸ナトリウムまたはカリウム グリシン、スクロース、マンニトール
のいずれか,pH7.0) グルコース
クエン酸塩
(クエン酸ナトリウム, ソルビトール、グルコース、グリシン、
pH6.0〜6.5) スクロース、アルギニン−HCl
酢酸アンモニウム マンノース、マンニトール、
(pH6.5〜7.0) 塩化ナトリウム、アルギニン−HCl
マレイン酸 グリシン、マンノース
(pH6.5)
HMW形成の増加%
緩衝化剤 平均増加(全体に対する%)
リン酸塩 4.21
クエン酸塩 0.80
酢酸アンモニウム 3.42
マレイン酸 1.67
高濃度の因子IX含むもう1つの処方のセットを調製する。表5掲載の処方において試料を調製する(8mg/ml(2000U/ml))。すべては15mMのクエン酸ナトリウムを含有し、pH6.8に緩衝化される(界面活性剤不含)。BG4はわずかに高張であり、残りは等張である。
試料処方
BG1 2%スクロース、2%アルギニン−HCl、1mM EDTA
BG2 4%スクロース、1%グリシン、1mM EDTA
BG3 1.5%アルギニン−HCl、1%グリシン
BG4 5%アルギニン−HCl、1mM EDTA
BG5 4%スクロース、1%グリシン
表7に示す因子IX処方のもう1つのセット(すべてがクエン酸塩を含有)を調製する。すべての処方は等張であり、濃度1ないし2mg/ml(平均208ないし481U/ml)の因子IXを含有し、10mMないし15mMのクエン酸ナトリウムをpH調節剤として使用し、pHを6.8に調節する。
試料処方
主賦形剤 組み合わせて使用された物質
(濃度範囲,重量/体積%)
マンニトール アルギニン−HCl、EDTA、グリシン、
(55〜275mM,1〜5%) ツイン80、スクロース、
NaCl、KCl
アルギニン−HCl マンニトール、EDTA、スクロース、
(47〜237mM,1〜5%) グリシン、ツイン−80、
グルコース
グリシン マンニトール、アルギニン−HCl、
(66〜306mM, グルコース、ツイン80、EDTA
0.5〜2.3%)
スクロース マンニトール、アルギニン−HCl、
(29〜234mM,1〜8%) グリシン、NaCl、EDTA、
ツイン−80
グルコース アルギニン−HCl、グリシン、NaCl、
(55〜278mM,1〜5%) KCl、EDTA
NaCl スクロース、グルコース、マンニトール、
(100mM,0.58%) EDTA
KCl グルコース、マンニトール
(100mM,0.75%)
pH6.8、かつ等張である)。
1 4%スクロース、1.4%グリシン、0.005%ツイン−80
2 1%マンニトール、2%アルギニン−HCl、0.5%グリシン
3 2.2%アルギニン−HCl、0.75%グリシン
4 3%マンニトール、1%グリシン
5 3%マンニトール、1%グリシン、1mM EDTA
6 3%マンニトール、1.5%アルギニン、0.005%ツイン80
7 3.3%アルギニン−HCl
8 2%マンニトール、2%スクロース、1.4%アルギニン
9 4%スクロース、1.4%グリシン、1mM EDTA
理想的には、最終剤形に用いるのと類似の処方をバルク蛋白に使用する。このことは、長期間の保存によるストレスに対して因子IXを安定化するのと同じ処方が、バルク蛋白が通常遭遇するストレスに対して因子IXを安定化するのに適していることを必要とする。
試料処方
A 2.5%アルギニン−HCl、2.2%スクロース
B 1.8%グリシン、2%スクロース
C 1.8%アルギニン−HCl、2.4%マンニトール
D 2.2%グリシン、0.2%マンニトール
E 2.7%アルギニン−HCl、0.8%マンニトール
F 2%アルギニン−HCl、2%スクロース、0.9%マンニトール
G 1.8%アルギニン−HCl、2%マンニトール、0.8%スクロース
クエン酸ナトリウム 0.0075M〜0.04M 0.19%〜1% w/v
アルギニン(−HCl) 0.13M〜0.16M 2.8%〜3.3% w/v
スクロース 0〜0.06M 0〜2% w/v
ポリソルベート−80 0〜0.0000382M 0〜0.005% w/v
因子IX 600〜56000ユニット/ml 0.1〜160mg/ml
クエン酸ナトリウム 0.0075M〜0.04M 0.19%〜1% w/v
アルギニン(−HCl) 0.06M〜0.07M 1.3%〜1.5%
スクロース 0〜0.02M 0〜0.7%
マンニトール 0.165M 3%
ポリソルベート−80 0〜0.0000382M 0〜0.005% w/v
因子IX 600〜56000ユニット/ml 0.1〜160mg/ml
15mMクエン酸ナトリウム(0.38%)、0.16Mアルギニン(3.3%),pH6.8中に因子IXを2mg/ml(500U/ml)として処方し、4℃で1年間保存する。活性の回収率は95%であり、%HMWは0.32%である。15mMクエン酸ナトリウム、3%マンニトール、1.5%アルギニン,pH6.8中に因子IXを2mg/mlとして処方し、4℃で1年間保存する。活性の回収率は76%であり、%HMWは0.36%である。活性の損失は脱アミド化によるものである。
10mMヒスチジン、260mMグリシン、1%スクロース、0.005%ツイン−80,pH7.0中に因子IXを4000U/ml、8000U/ml、16000U/mlおよび30000U/ml以上(すなわち、16ないし120mg/ml以上)として処方する。因子IXをCentricon-10中で遠心濃縮し、次いで、YM-10膜を用いるAmiconスターセル(stir cell)中でスターセル濃縮する。蛋白の濃縮に用いる他の方法、特に、分子量に基づいて蛋白種を保持および排除する膜を用いる方法、例えば十字流濾過を用いることができる。さらに、検出可能な凝集蛋白(SEC−HPLCにより決定されるHMW)は、これらの異常に高い蛋白濃度においてさえ生成しない。
高度に濃縮された因子IXは、皮下、皮内または筋肉内投与した場合に効果的である。高度に濃縮(すなわち、4000U/mlないし56000U/ml以上)された因子IXの処方を用いると、以下に説明するように単一部位での小体積の皮下注射が可能である。
Claims (52)
- 因子IXおよびアルギニンを含む組成物。
- さらに緩衝化剤を含む請求項1の組成物。
- さらにスクロースおよびマンニトールからなる群より選択されるメンバーを含む請求項1の組成物。
- 該緩衝化剤がクエン酸塩、マレイン酸、酢酸アンモニウム、リン酸塩、ヒスチジン、トリス、およびジエタノールアミンからなる群より選択されるメンバーである請求項2の組成物。
- さらに界面活性剤およびキレート剤からなる群より選択されるメンバーを含む請求項1の組成物。
- 因子IX;
アルギニン;
スクロースおよびマンニトールからなる群より選択される第1のメンバー;
クエン酸塩、マレイン酸、酢酸アンモニウム、リン酸塩、ヒスチジン、
トリス、およびジエタノールアミンからなる群より選択される第2のメンバー;および
界面活性剤およびキレート剤からなる群より選択される第3のメンバー
を含む組成物。 - 該アルギニン濃度が約130ないし235mMである請求項1の組成物。
- 該アルギニン濃度が約60ないし70mMである請求項1の組成物。
- 該アルギニン濃度が約160mMである請求項7の組成物。
- 該第1のメンバーがスクロースである請求項3の組成物。
- 該スクロース濃度が約3ないし60mMである請求項10の組成物。
- 該第2のメンバーがクエン酸塩である請求項4の組成物。
- 該クエン酸塩の濃度が約1ないし40mMである請求項12の組成物。
- 該クエン酸塩の濃度が約15mMである請求項13の組成物。
- 該第3のメンバーがポリソルベートである請求項6の組成物。
- 該ポリソルベートの濃度が約0.005ないし1%である請求項15の組成物。
- 該第2のメンバーがクエン酸塩である請求項6の組成物。
- 該第1のメンバーがマンニトールである請求項6の組成物。
- 該アルギニンの濃度が約130ないし160mMである請求項6の組成物。
- 該アルギニンの濃度が約60ないし70mMである請求項6の組成物。
- 該アルギニンの濃度が約130mMないし160mMであり、該スクロースの濃度が約0ないし60mMであり、該界面活性剤が約0ないし0.005%である請求項6の組成物。
- 該アルギニンの濃度が約130ないし160mMであり、該スクロースの濃度が約0ないし60mMであり、該界面活性剤の濃度が約0ないし0.005%である請求項6の組成物。
- 該アルギニンの濃度が約60ないし70mMであり、該第1のメンバーが約0ないし20mMのスクロースおよび165mMのマンニトールであり、該第3のメンバーが0ないし0.005%の界面活性剤である請求項6の組成物。
- 該アルギニンの濃度が約160mMであり、該スクロースの濃度が約0
mMであり、該クエン酸塩の濃度が約15mMであり、該界面活性剤の濃度が約0%である請求項6の組成物。 - 該アルギニンの濃度が約70mMであり、該マンニトールの濃度が約
165mMであり、該クエン酸塩の濃度が約15mMであり、該第3のメンバーが0%である請求項6の組成物。 - 該因子IXの濃度が約0.1ないし160mg/mlである請求項6の組成物。
- 該因子IXの濃度が約2ないし100mg/mlである請求項26の組成物。
- 該因子IXの濃度が約0.1ないし10mg/mlである請求項27の組成物。
- 約0.1ないし160mg/mlの因子IX、
約130ないし235mMのアルギニン、および
約7.5ないし40mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 約0.1ないし160mg/mlの因子IX、
約130ないし235mMのアルギニン、
約0ないし60mMのスクロース、
約0ないし0.005%のポリソルベート、および
約7.5ないし40mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 約0.1ないし160mg/mlの因子IX、
約66ないし90mMのアルギニン、
約110ないし165mMのマンニトール
約7.5ないし40mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 約2ないし40U/mlの因子IX、
約130ないし235mMのアルギニン、および
約7.5ないし40mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 約2ないし40U/mlの因子IX、
約130なし235mMのアルギニン、
約0ないし60mMのスクロース、
約0ないし0.005%のポリソルベート、および
約7.5ないし40mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 約2ないし40U/mlの因子IX、
約66ないし90mMのアルギニン、
約110ないし165mMのマンニトール、および
約7.5ないし40mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 約0.1ないし160mg/mlの因子IX、
約70mMのアルギニン、
約165mMのマンニトール、
約15mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 約0.1ないし160mg/mlの因子IX、
約160mMのアルギニン、および
約15mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 約0.1mg/mlないし160mg/mlの因子IX、グリシン、界面活性剤、ならびに緩衝化剤および凍結保護剤からなる群より選択されるメンバーを含む組成物。
- 該緩衝化剤がヒスチジン、リン酸塩、トリス、およびジエタノールアミンからなる群より選択されるメンバーである請求項37の組成物。
- 該凍結保護剤がスクロースおよびマンニトールからなる群より選択されるメンバーである請求項37の組成物。
- 該緩衝化剤がリン酸ナトリウムであり、該凍結保護剤がスクロースであり、該界面活性剤がポリソルベートである請求項37の組成物。
- 該グリシンの濃度が約0.1ないし0.3Mである請求項37の組成物。
- 該グリシンの濃度が約0.26Mである請求項41の組成物。
- 該緩衝化剤が約5ないし30mMのヒスチジンである請求項37の組成物。
- 該ヒスチジンの濃度が約10mMである請求項43の組成物。
- 該凍結保護剤が約0.5ないし2%のスクロースである請求項37の組成物。
- 該スクロースの濃度が約1%である請求項45の組成物。
- 該界面活性剤が約0.005ないし0.05%のポリソルベートである請求項37の組成物。
- 該ポリソルベートの濃度が約0.005%である請求項47の組成物。
- 約0.1mg/mlないし160mg/mlの因子IX、10mMのヒスチジン、0.26Mのグリシン、1%のスクロース、および0.005%のポリソルベートを含む組成物。
- 因子IX濃度を増加させるために静脈および皮下の両方から投与される請求項6記載の組成物。
- 因子IX濃度を増加させるために静脈および皮下の両方から投与される請求項26記載の組成物。
- 因子IX濃度を増加させるために静脈および皮下の両方から投与される請求項49記載の組成物。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/591,332 US5770700A (en) | 1996-01-25 | 1996-01-25 | Liquid factor IX formulations |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9526917A Division JP2000504327A (ja) | 1996-01-25 | 1997-01-09 | 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子▲ix▼処方 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010106673A Division JP2010189433A (ja) | 1996-01-25 | 2010-05-06 | 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子ix処方 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006257099A true JP2006257099A (ja) | 2006-09-28 |
Family
ID=24366077
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9526917A Withdrawn JP2000504327A (ja) | 1996-01-25 | 1997-01-09 | 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子▲ix▼処方 |
JP2006141684A Pending JP2006257099A (ja) | 1996-01-25 | 2006-05-22 | 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子ix処方 |
JP2007180835A Expired - Lifetime JP4879104B2 (ja) | 1996-01-25 | 2007-07-10 | 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子ix処方 |
JP2010106673A Withdrawn JP2010189433A (ja) | 1996-01-25 | 2010-05-06 | 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子ix処方 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9526917A Withdrawn JP2000504327A (ja) | 1996-01-25 | 1997-01-09 | 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子▲ix▼処方 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007180835A Expired - Lifetime JP4879104B2 (ja) | 1996-01-25 | 2007-07-10 | 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子ix処方 |
JP2010106673A Withdrawn JP2010189433A (ja) | 1996-01-25 | 2010-05-06 | 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子ix処方 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5770700A (ja) |
EP (1) | EP0876155B1 (ja) |
JP (4) | JP2000504327A (ja) |
AT (1) | ATE270557T1 (ja) |
AU (1) | AU726498B2 (ja) |
CA (1) | CA2241319A1 (ja) |
DE (1) | DE69729786T2 (ja) |
WO (1) | WO1997026909A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017510585A (ja) * | 2014-03-24 | 2017-04-13 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | 凍結乾燥第ix因子製剤 |
US11642398B2 (en) | 2013-03-15 | 2023-05-09 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Factor IX polypeptide formulations |
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5770700A (en) * | 1996-01-25 | 1998-06-23 | Genetics Institute, Inc. | Liquid factor IX formulations |
US6171586B1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
US6991790B1 (en) | 1997-06-13 | 2006-01-31 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
US7588766B1 (en) | 2000-05-26 | 2009-09-15 | Elan Pharma International Limited | Treatment of amyloidogenic disease |
US7964192B1 (en) | 1997-12-02 | 2011-06-21 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Prevention and treatment of amyloidgenic disease |
US6761888B1 (en) | 2000-05-26 | 2004-07-13 | Neuralab Limited | Passive immunization treatment of Alzheimer's disease |
US7790856B2 (en) | 1998-04-07 | 2010-09-07 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
US20080050367A1 (en) * | 1998-04-07 | 2008-02-28 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
US6787523B1 (en) * | 1997-12-02 | 2004-09-07 | Neuralab Limited | Prevention and treatment of amyloidogenic disease |
TWI239847B (en) * | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
EP2039368A3 (en) | 1999-04-30 | 2009-04-01 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Methods for preventing reactivation of latent virus and controlling virus replication |
US7112576B1 (en) | 1999-12-10 | 2006-09-26 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and methods for cryopreservation of peripheral blood lymphocytes |
US8703126B2 (en) | 2000-10-12 | 2014-04-22 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
AU1344102A (en) | 2000-10-12 | 2002-04-22 | Genentech Inc | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
AU2002225681A1 (en) * | 2000-11-15 | 2002-05-27 | Globe Immune, Inc. | Yeast-dentritic cell vaccines and uses thereof |
US7700751B2 (en) | 2000-12-06 | 2010-04-20 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide |
TWI255272B (en) * | 2000-12-06 | 2006-05-21 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
US20020141970A1 (en) * | 2001-03-05 | 2002-10-03 | Pettit Dean K. | Stable aqueous solutions of granulocyte macrophage colony-stimulating factor |
WO2003055512A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Novo Nordisk Health Care Ag | Liquid composition of factor vii polypeptides |
KR20040065278A (ko) * | 2001-12-21 | 2004-07-21 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 변경된 인자 ⅶ 폴리펩티드의 액체 조성물 |
BR0215218A (pt) * | 2001-12-21 | 2004-11-16 | Novo Nordisk As | Composição aquosa lìquida, método para a preparação da mesma, uso de uma composição, e, métodos para a inibição da coagulação do sangue em um indivìduo, e inibição de reações mediadas pelo fator de tecido em um indivìduo |
DE10204792A1 (de) * | 2002-02-06 | 2003-08-14 | Merck Patent Gmbh | Lyophilisierte Zubereitung enthaltend Immuncytokine |
MY139983A (en) * | 2002-03-12 | 2009-11-30 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
US20040009918A1 (en) * | 2002-05-03 | 2004-01-15 | Hanne Nedergaard | Stabilised solid compositions of modified factor VII |
RU2366451C2 (ru) | 2002-06-21 | 2009-09-10 | Ново Нордиск Хелт Кэр Аг | Стабилизированные твердые композиции полипептидов фактора vii |
US20040033228A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
RU2390350C2 (ru) * | 2003-02-01 | 2010-05-27 | Ньюралаб Лимитед | Активная иммунизация для создания антител к растворимому а-бета |
JP2006524195A (ja) * | 2003-03-18 | 2006-10-26 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | Vii因子ポリペプチドの液状水性医薬組成物 |
US7897734B2 (en) * | 2003-03-26 | 2011-03-01 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Method for the production of proteins |
MXPA05010555A (es) * | 2003-04-04 | 2006-03-09 | Genentech Inc | Formulaciones de proteina y anticuerpo de alta concentracion. |
DE602004025100D1 (de) | 2003-05-23 | 2010-03-04 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Stabilisierung von proteinen in lösung |
TWI374893B (en) * | 2003-05-30 | 2012-10-21 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
ATE547114T1 (de) * | 2003-06-25 | 2012-03-15 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Flüssige zusammensetzungen von factor vii polypeptiden |
ES2335994T3 (es) * | 2003-07-01 | 2010-04-07 | Novo Nordisk Health Care Ag | Composicion farmaceutica liquida, acuosa de polipeptidos factor vii. |
RU2388460C2 (ru) | 2003-08-14 | 2010-05-10 | Ново Нордиск Хелс Кеа Аг | Жидкая водная фармацевтическая композиция, содержащая полипептид фактора vii |
SI2298287T1 (en) | 2003-12-19 | 2018-08-31 | Novo Nordisk Health Care Ag | Stabilized compositions of factor VII polypeptides |
AU2005228945B2 (en) * | 2004-03-19 | 2010-09-30 | Baxter Healthcare S.A. | Factor IXa for the treatment of bleeding disorders |
WO2006005058A2 (en) | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Polymer-factor ix moiety conjugates |
EP1838349A1 (en) * | 2004-12-15 | 2007-10-03 | Neuralab, Ltd. | Amyloid beta antibodies for use in improving cognition |
EP1838348B1 (en) | 2004-12-15 | 2013-06-26 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition |
EP1838854B1 (en) * | 2004-12-15 | 2012-10-31 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Antibodies that recognize Beta Amyloid Peptide |
AR052469A1 (es) * | 2005-01-28 | 2007-03-21 | Wyeth Corp | Formulaciones liquidas estabilizadas de polipeptido |
GT200600031A (es) * | 2005-01-28 | 2006-08-29 | Formulacion anticuerpo anti a beta | |
WO2007005482A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Ge Healthcare Bio-Sciences Corp. | Detection method for gene expression |
US8784810B2 (en) | 2006-04-18 | 2014-07-22 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of amyloidogenic diseases |
AU2007234612B2 (en) * | 2006-12-14 | 2013-06-27 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein stabilization formulations |
US8449520B2 (en) * | 2007-03-19 | 2013-05-28 | HemCon Medical Technologies Inc. | Apparatus and methods for making, storing, and administering freeze-dried materials such as freeze-dried plasma |
US8003097B2 (en) | 2007-04-18 | 2011-08-23 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of cerebral amyloid angiopathy |
EP2150264A4 (en) | 2007-04-26 | 2014-09-24 | Bayer Healthcare Llc | STABILIZATION OF LIQUID SOLUTIONS OF A RECOMBINANT PROTEIN FOR FROZEN STORAGE |
AU2008260483A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-11 | Acologix, Inc. | High temperature stable peptide formulation |
US7678764B2 (en) | 2007-06-29 | 2010-03-16 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein formulations for use at elevated temperatures |
PL2182983T3 (pl) | 2007-07-27 | 2014-10-31 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Leczenie chorób amyloidowych z wykorzystaniem humanizowanych przeciwciał specyficznych względem Abeta |
WO2009020744A1 (en) | 2007-08-07 | 2009-02-12 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein formulations comprising gdf-5 in aqueous acidic solution |
JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
CN102026619A (zh) * | 2008-04-14 | 2011-04-20 | 先进科技及再生医学有限责任公司 | 液体缓冲的gdf-5制剂 |
US9067981B1 (en) | 2008-10-30 | 2015-06-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Hybrid amyloid-beta antibodies |
CA2754528A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Genetech, Inc. | Antibody formulation |
CA2789886A1 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Arecor Limited | Stable compositions of factor ix |
DK3345615T3 (da) | 2010-03-01 | 2020-01-20 | Bayer Healthcare Llc | Optimerede monoklonale antistoffer mod inhibitor af vævsfaktoraktiveringsvejen (tfpi) |
US9592297B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-03-14 | Bayer Healthcare Llc | Antibody and protein formulations |
US8613919B1 (en) | 2012-08-31 | 2013-12-24 | Bayer Healthcare, Llc | High concentration antibody and protein formulations |
CN108445242B (zh) | 2013-03-15 | 2022-03-04 | Hycor生物医学有限责任公司 | 进行样本的冷光和荧光测量的装置和相关方法 |
WO2017096031A1 (en) | 2015-12-03 | 2017-06-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of associating genetic variants with a clinical outcome in patients suffering from age-related macular degeneration treated with anti-vegf |
CN111295094A (zh) | 2017-10-09 | 2020-06-16 | 泰尔茂比司特生物技术有限公司 | 冻干容器及使用冻干容器的方法 |
US11609042B2 (en) | 2019-03-14 | 2023-03-21 | Terumo Bct Biotechnologies, Llc | Multi-part lyophilization container and method of use |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63146829A (ja) * | 1986-07-18 | 1988-06-18 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤 |
JPS6442442A (en) * | 1987-08-10 | 1989-02-14 | Eisai Co Ltd | Injectable composition containing modified type tpa |
JPS6471818A (en) * | 1987-09-05 | 1989-03-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Storage-stable and tolerable human protein medicine and manufacture |
JPH0253732A (ja) * | 1988-08-18 | 1990-02-22 | Green Cross Corp:The | トロンビン乾燥製剤 |
JPH0558910A (ja) * | 1991-09-03 | 1993-03-09 | Green Cross Corp:The | トリプシンインヒビター含有凍結乾燥製剤 |
WO1993023065A1 (en) * | 1992-05-11 | 1993-11-25 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Pharmaceutical compositions containing il-6 |
JPH05331071A (ja) * | 1992-01-17 | 1993-12-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法 |
WO1994014465A1 (de) * | 1992-12-18 | 1994-07-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabile lyophilisierte pharmazeutische zubereitungen von g-csf |
JPH06247872A (ja) * | 1993-02-23 | 1994-09-06 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 高濃度tcf製剤 |
JPH06321805A (ja) * | 1993-03-16 | 1994-11-22 | Asahi Chem Ind Co Ltd | トロンボモジュリン組成物およびその変性防止方法 |
WO1995016460A1 (fr) * | 1993-12-17 | 1995-06-22 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Dispositif a semi-conducteur |
WO1995028954A1 (en) * | 1994-04-26 | 1995-11-02 | Genetics Institute, Inc. | Formulations for factor ix |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3045153A1 (de) * | 1980-11-29 | 1982-07-08 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ix und x |
US4470968A (en) * | 1983-01-13 | 1984-09-11 | Miles Laboratories, Inc. | Pasteurized therapeutically active blood coagulation factor concentrates |
US4540573A (en) * | 1983-07-14 | 1985-09-10 | New York Blood Center, Inc. | Undenatured virus-free biologically active protein derivatives |
IT1171737B (it) * | 1983-10-10 | 1987-06-10 | Vamatex Spa | Gancio per la guida di nastri portapinze all'interno del passo di telai di tessitura e complesso di guida con esso realizzabile |
US4597966A (en) * | 1985-01-09 | 1986-07-01 | Ortho Diagnostic Systems, Inc. | Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation |
US4952675A (en) * | 1985-02-01 | 1990-08-28 | New York University | Method for purifying antihemophilic factor |
DE3684546D1 (de) * | 1985-04-22 | 1992-04-30 | Genetics Inst | Herstellung mit hoher leistung des aktivfaktors ix. |
EP0317376B2 (fr) * | 1987-10-23 | 1996-04-03 | Centre Regional De Transfusion Sanguine De Lille | Préparation de concentré de facteur IX humain de haute pureté et d'autres protéines plasmatiques |
DE3828009A1 (de) * | 1988-08-18 | 1990-02-22 | Wolfgang D Zapp | Rahmen aus strangprofilen |
DE3939346A1 (de) * | 1989-11-29 | 1991-06-06 | Behringwerke Ag | Arzneimitel zur subkutanen oder intramuskulaeren applikation enthaltend polypeptide |
DE4001451A1 (de) * | 1990-01-19 | 1991-08-01 | Octapharma Ag | Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix |
DE4111393A1 (de) * | 1991-04-09 | 1992-10-15 | Behringwerke Ag | Stabilisierte faktor viii-praeparationen |
US5288853A (en) * | 1992-04-30 | 1994-02-22 | Alpha Therapeutic Corporation | Factor viii purification process |
IL113010A (en) * | 1994-03-31 | 1999-10-28 | Pharmacia & Upjohn Ab | Pharmaceutical formulation comprising factor viii with an activity of at least 500iu/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration |
US5770700A (en) * | 1996-01-25 | 1998-06-23 | Genetics Institute, Inc. | Liquid factor IX formulations |
-
1996
- 1996-01-25 US US08/591,332 patent/US5770700A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-09 EP EP97904797A patent/EP0876155B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-09 CA CA002241319A patent/CA2241319A1/en not_active Abandoned
- 1997-01-09 DE DE69729786T patent/DE69729786T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-09 AU AU17500/97A patent/AU726498B2/en not_active Ceased
- 1997-01-09 AT AT97904797T patent/ATE270557T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-09 WO PCT/US1997/000747 patent/WO1997026909A1/en active IP Right Grant
- 1997-01-09 JP JP9526917A patent/JP2000504327A/ja not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-05-22 JP JP2006141684A patent/JP2006257099A/ja active Pending
-
2007
- 2007-07-10 JP JP2007180835A patent/JP4879104B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-05-06 JP JP2010106673A patent/JP2010189433A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63146829A (ja) * | 1986-07-18 | 1988-06-18 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤 |
JPS6442442A (en) * | 1987-08-10 | 1989-02-14 | Eisai Co Ltd | Injectable composition containing modified type tpa |
JPS6471818A (en) * | 1987-09-05 | 1989-03-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Storage-stable and tolerable human protein medicine and manufacture |
JPH0253732A (ja) * | 1988-08-18 | 1990-02-22 | Green Cross Corp:The | トロンビン乾燥製剤 |
JPH0558910A (ja) * | 1991-09-03 | 1993-03-09 | Green Cross Corp:The | トリプシンインヒビター含有凍結乾燥製剤 |
JPH05331071A (ja) * | 1992-01-17 | 1993-12-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法 |
WO1993023065A1 (en) * | 1992-05-11 | 1993-11-25 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Pharmaceutical compositions containing il-6 |
WO1994014465A1 (de) * | 1992-12-18 | 1994-07-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabile lyophilisierte pharmazeutische zubereitungen von g-csf |
JPH06247872A (ja) * | 1993-02-23 | 1994-09-06 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 高濃度tcf製剤 |
JPH06321805A (ja) * | 1993-03-16 | 1994-11-22 | Asahi Chem Ind Co Ltd | トロンボモジュリン組成物およびその変性防止方法 |
WO1995016460A1 (fr) * | 1993-12-17 | 1995-06-22 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Dispositif a semi-conducteur |
WO1995028954A1 (en) * | 1994-04-26 | 1995-11-02 | Genetics Institute, Inc. | Formulations for factor ix |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11642398B2 (en) | 2013-03-15 | 2023-05-09 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Factor IX polypeptide formulations |
JP2017510585A (ja) * | 2014-03-24 | 2017-04-13 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | 凍結乾燥第ix因子製剤 |
US10772942B2 (en) | 2014-03-24 | 2020-09-15 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Lyophilized factor IX formulations |
JP7058940B2 (ja) | 2014-03-24 | 2022-04-25 | バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド | 凍結乾燥第ix因子製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5770700A (en) | 1998-06-23 |
WO1997026909A1 (en) | 1997-07-31 |
EP0876155A1 (en) | 1998-11-11 |
CA2241319A1 (en) | 1997-07-31 |
JP2007262090A (ja) | 2007-10-11 |
JP4879104B2 (ja) | 2012-02-22 |
JP2000504327A (ja) | 2000-04-11 |
DE69729786D1 (de) | 2004-08-12 |
JP2010189433A (ja) | 2010-09-02 |
DE69729786T2 (de) | 2005-07-14 |
AU1750097A (en) | 1997-08-20 |
AU726498B2 (en) | 2000-11-09 |
ATE270557T1 (de) | 2004-07-15 |
EP0876155B1 (en) | 2004-07-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4879104B2 (ja) | 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子ix処方 | |
JP4789698B2 (ja) | 因子ix用処方 | |
US20010031721A1 (en) | Highly concentrated, lyophilized, and liquid factor IX formulations | |
KR101212025B1 (ko) | 인자 ⅶ 폴리펩티드의 안정화된 고체 조성물 | |
JP7150804B2 (ja) | プラミノーゲンを含む医薬組成物及びその使用 | |
ES2342404T3 (es) | Preparacion farmaceutica de factor viii recombinante liofilizada sin albumina como estabilizante. | |
JP5253501B2 (ja) | 安定化トロンビン組成物 | |
EP2337580B1 (en) | Stabilized compositions for recombinantly produced factor viii | |
BRPI0821474B1 (pt) | Formulação farmacêutica líquida estável | |
TR201809670T4 (tr) | Faktör VII polipeptitlerinin stabilize edilmiş kompozisyonları. | |
JP4613133B2 (ja) | アンチトロンビンiii含有止血用組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090825 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091125 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100105 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100506 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100722 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20100820 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110119 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110125 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20111118 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20111205 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20121126 |