JPH0253732A - トロンビン乾燥製剤 - Google Patents
トロンビン乾燥製剤Info
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
らに詳細には、トロンビン、tJN類、塩基性アミノ酸
および有機酸塩からなる安定なトロンビン乾燥製剤に関
する。
はフィプリノゲンに作用してフィブリンを生成すること
により血液凝固作用を生じる。
所止血剤として使用されている。
そのままあるいは適当な溶媒に溶解して局所的に投与さ
れる。
化器出血の場合、トロンビン溶液として投与される。
は、マンニトール、クエン酸ナトリウム(トロンビン現
行製剤)、アルブミン(特開昭56−39782号公報
)、アプロチニン、ゼラチン(特開昭56−68607
号公報)、EDTA他(特開昭57−18985号公報
)、コラーゲン(特開昭60−112721号公報)等
が知られている。しかし、これらの安定化剤によっては
必ずしも、満足すべき安定化効果は得られていないのが
実情である。
供することである。
燥製剤の安定化に寄与する安定化剤について検討を行っ
た結果、糖類、塩基性アミノ酸および有機酸塩を併用す
ることにより、トロンビン乾燥製剤の安定化が著しく改
善できること、さらには当該安定化剤を使用したトロン
ビン乾燥製剤はその再溶解性にも優れていること、およ
び当該安定化剤によって、トロンビン含有溶液を乾燥、
(特に凍結乾燥)する際の安定化が促進されることを見
出し、本発明を完成した。
なる安定化剤を1〜ロンビン乾燥製剤の安定化に使用す
ることに関するものである。
活性または生理活性を有するものであればよく、たとえ
ば血漿蛋白を分画して得られるものあるいは遺伝子工学
により得られるものなどを使用すればよい。即ち、たと
えばヒトまたはウシの血漿から精製したプロトロンビン
にCa”の存在下で、トロンボプラスチン、ヘビ毒など
を作用させて調製したものを用いることができる。また
、市販の薬局方収載晶を用いてもよい。
00単位/ll1g蛋白程度のものを使用することが好
ましい。
にトロンビン含有水溶液を乾燥することによって製造さ
れるが、当該トロンビン含有水溶液における、トロンビ
ンの濃度としては500〜10000単位/m1(特に
1000〜3000単位/ml)が好ましく、また溶液
のpHとしては5〜10(特に5.6〜7.6)が好適
である。
単糖類(グルコース、マンノースなど)、二#唐類(マ
ルトース、シg零唐、乳零唐なと′)、零唐アルコール
(ソルビトール、マンニトール、キシリトールなど)な
どが好適なものとして例示され、好ましくは二II![
、より好ましくはショ糖が例示される。
/ml当たり、1〜20W/v%(好ましくは2〜lQ
w/v%)が例示される。
ジンなどが挙げられ、特に好ましくはアルギニンが挙げ
られる。
000単位/1llI当たり1〜10 w / v%(
好ましくは1〜5 w / v%)程度である。
しい。このような有機酸塩としては、脂肪酸塩(たとえ
ば酢酸、プロピオン酸、醋酸、吉草酸などの塩)、オキ
シ酸塩(乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などの塩)
、ジカルボン酸塩(たとえばンユウ酸、マロン酸、コハ
ク酸などの塩)が例示され、特に好ましくはオキシ酸塩
、就中クエン酸塩が例示される。
ナトリウム塩、カリウム塩など)、アルカリ金属塩(カ
ルシウム塩など)が例示される。
ml当たり、0.001〜IM(好ましくは0,01〜
IM)程度である。
ン1万単位当たり 糖類20〜200Iog程度 塩基性アミノ酸10〜100mg程度 有機酸塩10〜100鋼g程度 のちのが例示される。
ビン溶液を公知の手段により乾燥させる方法、具体的に
は、必要に応じて透析、除菌濾過、分注した後、乾燥(
特に凍結乾燥)を行うことにより製造される。
てもよい。
によって乾燥、特に凍結乾燥によるトロンビンの分解に
対しても安定化効果が発揮される。
散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、局所投与剤、外用剤
として調製され、単位包装される。
00〜2万単位程度である。
よって止血困難な小血管、毛細血管および実質臓器から
の出血(たとえば、外傷に伴う出血、手術中の出血、骨
性出血、膀胱出血、抜歯後の出血、鼻出血、および上部
消化管からの出血など)などの止血促進が挙げられる。
血局所に、生理食塩液に溶かした溶液(トロンビンとし
て50〜1000単位/ m l )を噴霧もしくは潅
注するか、または粉末のままで撒布する態様が例示され
る。なお、上部消化管出血の治療の場合には、適当な緩
衝剤に溶かした溶液(トロンビンとして200〜400
単位/ml)を経口投与される。なお、出血の部位およ
び程度によりその投与量を適宜増減してもよい。
ビンの安定性に富み、用量の溶解性に優れたトロンビン
乾燥製剤を提供することができる。
例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定される
ものではない。
ァデックス カラムクロマトグラフィー法〔バリヤ。ニ
ス、ピー、ら、ジャーナル オブバイオロジカル ケミ
ストリー(Bajaj、 S、 P、。
2487729 (1973))によりプロトロンビン
を精製し、このプロトロンビンに人胎盤より調製したト
ロンボプラスチン、人血漿および塩化カルシウム液を加
え、トロンビン変換して、粗製トロンビン(1mg蛋白
当たりのトロンビン活性10単位)を得た。この粗製ト
ロンビンをSP−セファデックス カラムクロマトグラ
フィー法〔ランドブラッド、アール、エル4.バイオケ
ミストリー(Lundblad、 R,L、、 Bio
chemistry)利、 2501 (1971)
)により精製し、この精製トロンビンを濃縮後、100
mMクエン酸緩衝液(pH7,0)に対し透析し、トロ
ンビン溶液(3500単位/ml、1mg蛋白当たりの
トロンビン・活性500単位)をj用型した。
よびアルギニン27gを添加(終濃度は、トロンビン1
500単位/mlシg塘65w/v%、アルギニン27
w / v%)し、水酸化ナトリウムでpHを5.9
に言周整した。このン容液を60°Cで20時間加熱処
理した後、0.1Mクエン酸緩衝液(pH6,7)で透
析した。この溶液を濃縮し、濾過した後にトロンビン液
状組成物(トロンビン3000単位/ml、シq F
7 w / v%、アルギニン4.7w/v%含存0.
1 Mクエン酸緩衝液、pH16,7) 105mlを
調製した。
液状(外観)、トロンビン活性、セルロースアセテート
膜電気泳動、ゲル濾過の項目につき試験した結果、顕著
な変化はみられず、トロンビンは安定であることがわか
った。
残渣を生理食塩水で抽出し、得られた抽出物を用いて実
施例1と同様に操作し、トロンビン乾燥製剤を得た。
60mg クエン酸ナトリウム 60mg 実験例1 実施例1により調製したトロンビン10.1Mクエン酸
緩衝液・(pH6、7) (トロンビン濃度3200
単位/ml)に第1表記載の各種安定化剤を添加し、実
施例1同様に加熱処理、凍結乾燥を行い、残存。
に示す。
)による凝固の確認により行い、その単位は、ヒト血漿
1mlを15秒で凝固させるのに必要な単位を2単位と
して算出する。
Claims (1)
- トロンビン、糖類、塩基性アミノ酸および有機酸塩から
なるトロンビン乾燥製剤。
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