JPS62230729A - Ｃｓｆ徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［゛産業上の利用分野］ 本発明は徐放性製剤に関するものである。さらに詳しく
はコロニー刺激因子（ＣＳＦ）を有効成分として含み、
臨床上有用な程（Ｗ長期間血中濃度あるいは病巣内濃団
が維持さてしるように工夫されたことを特徴とする徐放
性製剤に関するものである。

〔従来の技術およびその問題点〕

マ 殖分化を刺激し子クロファージ多核白血球のコロニー形
成を促進する生理活性物質の総称であるがｉｎ　ｖｉｖ
ｏでも造血因子として作用することが明らかにされつつ
ある。このような生物学的作用についての研究が進展す
るにつれてＣＳＦ各サブクラスの臨床的有用性がより具
体的に期待されるようになってきている。たとえば白血
病や癌などの化学療法や骨随移植療法では骨随低形成に
よる顆粒球減少が起こるがＣＳＦの投与により回復を促
進させることが期待される。

これらの症状は数日間以上続くことからＣＳＦの作用持
続化による臨床効果の増強が期待される、しかしながら
そのような持続型のＣＳＦ製剤は末だ開発されていない
。

〔発明の構成、） 本発明者らはこの点に着目し臨床上有用な持続性を有す
るＣＳＦ製剤を開発することを試み鋭意検討した結果、
本発明を完成した。すなわち有効成分を生体内分解性を
有し、かつ生体内投与が可能な毒性の少ない物質から選
ば几た１種または２種以上の混合物からなる担体に含有
さｍ（例えば数週間〜数ケ月）にわた って徐放化することと特徴とする本発明を完成したもの
である。

有効成分であるＣＳＦについてはＣＳＦ単独で必っても
よくまたＣＳＦの活性賦活剤とともにあってもよくまた
ＣＳＦと相加効果あるいは相乗効果が期待される物質の
組み合わせであってもよいっ なお、ここでいうＣＳＦとはＣＳＦフアミリーとして認
められているものであり、ｉｎ　Ｖｉｔｒ。

で骨随の造血幹細胞の増殖分化を刺激しマクロファージ
多核白血球のコロニー形成を促進する生理活性物質であ
ると定義づけられる。ＣＳＦには種々のサブクラスが存
在し現在は形成されるコロニーの種類により多能性ＣＳ
　Ｆ　（ｍｕｌｔｉ−ＣＳＦ）ｆ６粒状−単球マクロフ
ァージＣＳＦ録 （ＧＭ−ＣＳＦ入顆粒快ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）および単
球マクロファージＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）の４種類のＣＳ
Ｆに分類されている。また同一のＣＳＦサブクラスでも
主として糖鎖が異なるだめに電荷や分子量が異なること
があると考えられている。さらにｍｕｌｔｉ　−ＣＳ　
Ｆがインターロイキン−８（ＩＬ−８）と同一物質であ
るという報告もあるが本発明に用いる物質としてはいず
れでもよくまたこれらの混合物でもよい。

いずれだしても今後の研究により構造決定が期待される
各サブクラスはそれぞれ同様の分子量をもつ糖蛋白質ま
たは蛋白質であると予想され、本発明の適用によりいず
れも徐放化が可能であると考えられる。また本発明に用
いるＣＳＦはその製法によらず生体からの抽出物質、人
工合成物質、また遺伝子組み換え法によって得られたも
のでもいずれでもよい。

生体内分解性を有し、かつ生体内投与が可能な毒性の少
ない物質としては、例えばコラーゲン、ゼラチン、アル
ブミン等の蛋白質、キチン等の高分子の糖質、ポリ乳酸
、ポリグリコール酸、ポリグルタミン酸等の合成高分子
等が挙げられる。なかでも安全性や使用の簡便さの点か
らコラーゲンまたはゼラチンあるいは両者の混合物を用
いることが好ましい。コラーゲンは動物の結合組織の主
たる蛋白質であり、抗原性の少ない蛋白質として既に医
療上手術糸等に繁用されている安全な物質である。

さらにより安全性を高める目的でコラーゲンを酵素処理
たとえばペプシンでの処理だよりテロペプタイド部分を
除去することでより抗原性を低下させたアテロコラーゲ
ンを用いてもよいうまたゼラチンはコラーゲンからの誘
導蛋白質であり抗原性も少なくゾル−ゲラ変換の性質を
持つ安価な高分子両性電解質として既に医療上の安全性
評価の固まったものでありこれらを単独あるいは適当な
割合に混合して使用することができる。

本発明において有効成分や担体は純品であることが望ま
しいが、通常手に入るものを用いてもよい。通常手に入
るものにはその物質に適当な安定化剤、緩衝剤等の添加
剤が適当な量含まれているのがふつうである。たとえば
コラーゲン水溶液には通常例えばリン酸緩衝液、クエン
酸緩衝液、酢酸緩衝液等の無機塩または有機塩、　の緩
衝液が含まれている。通常手に入るＣＳＦには通常例え
ば緩衝液、塩化ナトリウム、云ト血清アルブミン、アミ
ノ酸（例えばグリシン、アラニン等）、糖類（例えばグ
ルコース等）、糖アルコール（例えばマンニトール、キ
シリトール等）、ポリエチレングリコール等が含まれて
いる。これらはそのまま用いてもよいが、徐放性の面か
らはそのような添加剤や他の成分を除去するのが望まし
いう 有効成分と担体との配合比は特に限定されるものではな
いが例えば担体１岬あたりＣＳＦ１０４〜１０９￥が好
ましい。ＣＳＦはめやすり としては一製剤中に１０６〜１０１０￥、通常ｔｏ’〜
１０　＋となるようにすればよいう 本発明の徐放性製剤は例えば次のような方法により得る
ことができる。

有効成分またはその水溶液と担体またはその水溶液とを
攪拌・混合する。すなわち有効成分と担体とを溶液状態
でまぜることにより、有効成分は担体マトリ、クスに包
括される。その後この混合物を濃縮および／または乾燥
する。

濃縮方法、乾燥方法は特に限定されるものではないがた
とえば濃縮方法としては室温で放置する方法等が挙げら
れ、乾燥方法としては自然乾燥、スプレードライ、凍結
乾燥等が挙げられる、上記工程は通常室温またはそれ以
下の温度で行なわれる。冷却して行なってもよいう具体
的なめやすを示すとすれば、例えば、混合は通常約５〜
３０°Ｃで、凍結乾燥による乾燥は通常約−５０〜０°
Ｃで、自然乾燥、スプレードライによる乾燥は通常室温
またはそれ以下（例えば約１５〜８０”Ｃ）で行なわれ
る。スプレードライの場合は溶液温度と試料容器温度を
室温以下に保ち乾燥条件をコントロールすることで有効
成分の温度を４０″Ｃ以下に制御でき、実質的に有効成
分にダメージを与えないようにすることができる。

上記の方法は、特別な結合剤を必要とせず熱をかける必
要もないため、熱に不安定ねＣＳＦに適している。

本発明徐放性製剤は、実質的に有効成分と生体内分解性
の担体のみからなることが好ましいう有効成分と担体以
外の成分の存在により、有効成分の放出が促進されるこ
とが多いので、そのような他の成分はできるだけ含まな
いのが好ましす。しかし現実的には通常入手できる有効
成分や担体由来の他の成分が含有されても、徐放化効果
に実質的に影響を与えない範囲ならさしつかえない。同
様に本発明徐放性製剤は、必要ならば徐放化効果に実質
的に影響を与えない範囲において薬学上許容される通常
の添加剤、例えば安定化剤、保存剤、局所麻酔剤等を含
んでもよいつ このようにして得られたものを目的に応じて適宜加工す
る。例えば、ドライアイスや液体窒素で製剤が約−１０
〜−１００℃に保たれるように冷却しながら、あるいは
室温もしくはそれ以下の、７通常の方法により粉砕して
粉末にする２、注射可能な粒径に粉砕された粉末は注射
用溶媒に懸濁することで徐放性の＠濁型注射剤とするこ
とができる。また、前記粉末製剤に注射用溶媒を別にぶ
付することによシ用時＠濁して用いる注射剤とすること
もできる。ここで注射用溶媒としては例えば植物油（例
えばラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、ひまし油、オリー
ブ油、とうもろこし油、ヨウ素化ケシ油脂肪ひエチＪＬ
／エステＩＬ／　’Ｊ５　）　、ポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、シリコーンオイル中鎖ｇｆ
？Ｍ酸トリグリセ＋１ド等、通常注射に用いられるもの
が挙げられる。

また固形の生体内挿入体にも成型できる。

例えば粉砕した粉末を金型により圧心成型するつまｌ″
こ、前記有効成分と担体との混合物をあらかじめ金型に
入れた後、ｅ縮あるいは自然乾燥または凍結乾燥させ最
後に圧縮成型してもよい。

また、通常の方法で射出成型することもできる。

この際製剤の形状としては例えば球状、半球状、円柱状
、針状、棒状、ボタン状など使用する部位に適合した形
に成型し、皮下投与、生体内埋込または体腔内挿入など
の方法で投与することができる。大きさのめやすとして
は例えば針状、棒状の場合直径０．５〜５＋ｗ、長さ５
〜５０箇程度、好ましくは直径０．５〜１．５冒、長さ
５〜１５曝程度である。

次に本発明を実施例および実験例によってより明瞭に説
明するがこれらの例はいずれも本発明を限定するもので
はない。

実施例１ ゼラチン１０ｙをヒトＧＭ−ＣＳＦ水溶液（１ｘｌＯＵ
含有、ヒト血清アルブミン、塩化ナトリウムも含まれて
いる）１００−に溶解し、この溶液を凍結乾燥した後、
液体窒素を用いて低温で粉砕した。この粉末１００ｑを
ゴマ油１０ｍ／に懸濁させ徐放性の油性懸濁型注射剤を
得た、 実施例２ υ マウスＧＭ−ＣＳＦ水溶液（２ｘｌＯ５子含有、÷ヒト
血清アルブミン、塩化ナトリウムも含まれている）０．
２−と２％アテロコラーゲンのリン酸緩衝液溶液２−を
混合した後凍結乾燥を行−た。これを液体窒素を用いて
低温で粉砕した後金型にいれて圧縮成型し円柱状の徐放
性製剤を得た。

実施例３ コラーゲンの粉末５００岬に３−のマウスυ ＧＭ−ＣＳＦ水溶液（５ｘｌＯ５−％Ｌ金含有ヒト血清
アルブミン、塩化ナトリウムも含まれている）を加えて
膨潤させた。得られたゲルを脱泡の後押し出し成型を行
い自然乾燥させて切断し徐放性製剤のペレット（直径１
．２　ｗｍ、長さ１０　ｍ　）を得たつ 実験例１ 実施例３で得たペレットを生理食塩溶液に入れ製剤から
放出されるＧＭ−ＣＳＦをＨＰＬＣによって定量し、累
積放出率を求めた。

結果を図１に示す。

【図面の簡単な説明】

図１は実験例１のマウスＧＭ−ｃｓｐｏ徐放性製剤の累
積放出率を表わしたものである。縦軸は累積放出率船を
慣軸は溶出時間（時間）を示す。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）コロニー刺激因子を、生体内分解性を有しかつ生
   体内投与が可能な毒性の少ない物質のなかから選ばれた
   １種または２種以上の混合物からなる担体に含有させた
   ことを特徴とする徐放性製剤。
2. （２）コロニー刺激因子（ＣＳＦ）が多能性ＣＳＦ（ｍ
   ｕｌｔｉ−ＣＳＦ）、顆粒球−単球マクロファージＣＳ
   Ｆ（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）また
   は単球マクロファージＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）である特許
   請求の範囲第１項記載の徐放性製剤。
3. （３）コロニー刺激因子（ＣＳＦ）が顆粒球−単球マク
   ロファージＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）である特許請求の範
   囲第１項記載の徐放性製剤。
4. （４）有効成分を担体に含有させたものが注射可能な程
   度に粉砕微粉化されて注射用溶媒に懸濁されている特許
   請求の範囲第１、２または３項記載の徐放性製剤。
5. （５）有効成分を担体に含有させたものが球状、半球状
   、円柱状、針状、ボタン状等に成型された固形製剤であ
   る特許請求の範囲第１、２または３項記載の徐放性製剤
   。
6. （６）担体成分がコラーゲンまたはゼラチンあるいはコ
   ラーゲンとゼラチンの混合物である特許請求の範囲第１
   、２、３、４または５項記載の徐放性製剤。