JPS6391325A - 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤 - Google Patents

顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤

Info

Publication number
JPS6391325A
JPS6391325A JP61237027A JP23702786A JPS6391325A JP S6391325 A JPS6391325 A JP S6391325A JP 61237027 A JP61237027 A JP 61237027A JP 23702786 A JP23702786 A JP 23702786A JP S6391325 A JPS6391325 A JP S6391325A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
sustained release
release preparation
stimulating factor
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP61237027A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0725689B2 (ja
Inventor
Minoru Machida
実 町田
Masayuki Arakawa
荒川　正幸
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP61237027A priority Critical patent/JPH0725689B2/ja
Priority to ES87114584T priority patent/ES2068810T3/es
Priority to AT87114584T priority patent/ATE116540T1/de
Priority to EP87114584A priority patent/EP0263490B1/en
Priority to CA000547960A priority patent/CA1315200C/en
Priority to KR1019870011169A priority patent/KR930007247B1/ko
Priority to AU79404/87A priority patent/AU608250B2/en
Priority to DE3750943T priority patent/DE3750943T2/de
Priority to US07/105,887 priority patent/US4853226A/en
Publication of JPS6391325A publication Critical patent/JPS6391325A/ja
Priority to GR950400616T priority patent/GR3015485T3/el
Publication of JPH0725689B2 publication Critical patent/JPH0725689B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、顆粒球コロニー刺激因子（以下Ｇ−Ｃ３Ｆと
略す）を有効成分として安定に含有する新規な徐放性製
剤に関する。
〔従来の技術〕
コロニー刺激因子（Ｃ３Ｆ）に関してはすでに、種々の
研究が行われており、ヒト由来のＣ８Ｆについても、５
ｔａｎｌｅｙ等フエデレーション　プロシーデング（Ｆ
ｅｄ、Ｐｒｏｃ、　＞　３４２２７２　　（１９７５）
　、及びＢｕｒｇｌＳＳ等ブラッド（Ｂｆｏｏｄ　）　
４９５７３　（１９７７）など多くの報告がなされてい
る。
しかし、Ｇ−Ｃ３Ｆについては完全に純化されたものは
なく、純粋で均質なＧ−Ｃ３Ｆの大量数１７法も確立し
ていなかった。
このような状況を打破すべく本出願人は研究を重ね、目
的とする純粋で大間均一なＧ−Ｃ３Ｆの取（７に成功し
先に出願したく特願昭５９−１５３２７３弓。
特願昭６０．−２６９４５５＠、特願昭６０−２６９４
５６＠、特願昭６０−２７０８３８号、特願昭６０−２
７０８３９号、特願昭６１−１６６７１０号参照）。
そこでこの成果をふまえ、種々のｌ［を病に対し、Ｇ−
Ｃ３Ｆを利用した治療法の検討を続けた結果、これまで
に骨髄移植後の造血機能回復促進剤、薬剤起因性や他の
原因によってひきおこされる白血球減少症の治療剤、骨
髄性白血病の治療剤、或いは近年問題になっている日和
見感染等の感染症に有効な感染防禦剤などの開発に成功
した（特願昭６１−１０２８０号、特願昭６１−１０２
８１号、特願昭６１−７５５５０号、特願昭６１ｉ２５
６６０　＠参照）。
〔発明が解決しようとする問題点〕 しかし、Ｇ−Ｃ３Ｆを有効成分とする薬剤も治療効果を
より確実なものとするためには投与方法をさらに工夫し
なければならないという問題があった。
すなわら、本出願人の研究によりＧ−Ｃ３Ｆの投与量は
通常成人−人当り０．１〜５００μ９、好ましくは０．
５〜２００μりであることが判明しているが、このよう
に投与量が微量であって、しかも、この種の糖タンパク
貿の薬剤が内包している次の問題点を有していることが
明らかになったからである。
すなわら、ペプチド類は生体透過性がとほしく、とりわ
け分子量が大きいとその傾向も助長されるので、これを
克服しようとして、一般には皮下投与する方法が用いら
れている。しかし皮下投与をしても、皮下組織に存在す
る蛋白分解酵素により分解されるか、又は投与部位での
重合もしくは会合することにより不話性化されてしまう
恐れがあり、その結果期待し１７る薬理効果とその持続
性が十分に得られないという問題点がある。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者はこのような問題を解決すべく検討を重ねた結
果、Ｇ−Ｃ３Ｆ含有製剤を生体内分解性機能を有する生
体内組織適合性高分子物質の基剤からなる徐放性製剤に
し、これを皮下又は筋肉内に投与することによってその
問題を解決できることを見出し本発明に到達した。
すなわら本発明は、顆粒球コロニー刺激因子を有効成分
として含有する徐放性製剤を提供するものである。
以Ｆ本発明の詳細な説明する。
本発明の徐放性製剤の有効成分であるＧ−Ｃ３Ｆは特に
その由来が制限されるものではなく、例えば人の生体試
料から抽出、分離、精製したもの、Ｇ−Ｃ３Ｆ産生細胞
を培養し、その培養上清から単離したもの、細胞融合法
を用いてＧ−Ｃ３Ｆ＝産生ハイブリドーマを形成しこれ
から取１７シたもの、遺伝子組換えによって、大腸菌、
動物細胞等の宿主を形質転換して１７た形質転換体から
産生けしめ中ｍｔ　ＩＲ”Ａしたもの、又はそれを化学
修飾したもの等のいずれも使用することができる。
しかし、それらの中でも純度よく均質入量に入手できる
本出願人が製造した次の（１）又は（２）で示すヒトＧ
−Ｃ３Ｆが特に好ましいものである。
（１）次の理化学的性質を有するヒトＧ−Ｃ３Ｆ。
■分子量ニドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミ
ドゲル電気泳動法による測定で 約１９，０００±１，０００　。
■等電点：ｐＩ＝５．５±０．１　、　ｐ　Ｉ＝５．８
±０．１゜ｐｌ＝６．１±０．１の三つの等電点のうら
少なくとも１つを有する。
■紫外部吸収：　２８０ｎｍに極大吸収を有し、２５０
ｎｍに極小値をもつ。
■Ｎ末端から２１残基［］迄のアミノ酸配列が次の如く
である。
ｔ１２Ｎ−Ｔｈｒ−Ｐ　ｒＯ−Ｌｅｕ−Ｃｒ　Ｉ　Ｖ−
Ｐ　ｒＯ−Ａ　ｌ　ａ−３ｅｒ−３ｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐ　
ｒｏ−Ｇ　Ｉ　ｎ−３ｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−
Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉ　ｕ−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ｖ
ａ　ｌ　−（２）下記のアミノ酸配列またはその一部で
表わされるヒト顆粒球コロニー刺激因子活性を有するポ
リペプチド又はこれと塘鎖部を有する糖蛋白質を含有す
るヒトＧ−Ｃ３Ｆ０ （ＨＯｔ）、　　丁ｈｒ　　Ｐｒｏ　　Ｌｃｕ　　Ｇｌ
ｙ　　Ｐｒｏ　　Ａｌａ　　Ｓｅｒ　　Ｓｅｒ　　Ｌｅ
ｕＰｒｏ　Ｇｌｎ　Ｓｅｒ　Ｐｈｃ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　
Ｌｙｓ　Ｃｙｓ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　ＧｌｎＶａｔ＾ｒａ
　Ｌｙｓ　Ｉｌｅ　Ｇｉｎ　Ｇｌｙ　Ａｓｐ　Ｇｌｙ　
Ａｌａ　Ａｌａ　ＬｅｕＧｌｎ　　ＧＩＵ　　ＬＶＳ　
　ｔａｕ　　（Ｖａｌ　　Ｓｅｒ　　Ｇｌｕ　　）ＩＩ
Ｉ　Ｃｙｓ　　Ａｌａ　　丁ｈｒ’丁ｙｒ　　Ｌｙｓ　
　Ｌｅｕ　　Ｃｙｓ　　ｔｌｉｓ　　Ｐｒｏ　　Ｇｌｕ
　　Ｇｌｕ　　Ｌｅｕ　　Ｖａｌ　　ＬｅｕＬｅｕ　Ｇ
ｌｙ　ｔｌｉｓ　Ｓｅｒ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｉｌｅ　Ｐ
ｒｏ　Ｔｒｐ　Ａｌａ　Ｐｒ。
Ｌｅｕ　　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ｃｙｓ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　
Ｇｌｎ　Ａｌａ　　Ｌｅｕ　　Ｇｌｎ　　ＬｅｕＡｌａ
　Ｇｌｙ　Ｃｙｓ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｇｌｎ　Ｌｅｕ　
ｔｌｉｓ　Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　ＬｅｕＰｈｅ　Ｌｅｕ　Ｔ
ｙｒ　Ｇｌｎ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｇｌｎ　Ａｌ
ａ　Ｌｅｕ　ＧｌｕＧｌｙ　ｌｉｅ　Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　
Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　Ａ
ｓｐ丁ｈｒ　　Ｌｅｕ　　Ｇｌｎ　　Ｌｅｕ　　Ａｓｐ
　　Ｖａｌ　　Ａｌａ　　Ａｓｐ　　Ｐｈｅ　　Ａｌａ
　　ＴｈｒＴｈｒ　Ｉｌｅ　Ｔｒｐ　Ｇｌｎ　Ｇｌｎ　
Ｍｅｔ　Ｇｌｕ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　）ｌｅｔＡ
ｌａ　Ｐｒｏ　Ａｌａ　Ｌｅｕ　Ｇｌｎ　Ｐｒｏ　Ｔｈ
ｒ　Ｇｌｎ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　ＭｅｔＰｒｏ　Ａｌａ　
Ｐｈｅ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　Ａｌａ　Ｐｈｅ　Ｇｌｎ　Ａ
ｒｇ　Ａｒｇ　ＡｌａＧｌｙ　Ｇｌｙ　Ｖａｔ　Ｌｅｕ
　Ｖａｌ　Ａｌａ　Ｓｅｒ　ｔｌｉｓ　Ｌｅｕ　Ｇｌｎ
　５ｅｒＰｈｅ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｖａｌ　Ｓｅｒ　Ｔ
ｙｒ　Ａｒｇ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ａｒｇ　ｔｌｉｓＬｅ
ｕ　Ａｌａ　Ｇｌｎ　Ｐｒｏ　　（但しｍはＯ又は１を
表わし、ｎはＯ又は１を表わす）。
上記のヒトＧ−Ｃ３Ｆは例えば後述する参考例に示す方
法によって製造することができる。即ら、上記（１）の
ヒトＧ−Ｃ３Ｆは参考例１によって、又（２）のヒトＧ
−Ｃ８Ｆは参考例２に示す方法により１ｑることができ
る。
なおこれらの方法の詳細な製造条件については、本出願
人が先に出願した特願昭５９−１５３２７３号、特願昭
６０−２６９４５５号、特願昭６０−２６９４５６号、
特願昭６０−２７０８３８号、特願昭６０−２７０８３
９号、特願昭６ｌ−１６６７１０Ｑの各明細占を参照さ
れたい。
Ｇ−Ｃ３Ｆの投り聞は、その対象となる疾患及び患者の
病状にあわせて決めることができるが、通常成人−人当
り０．１〜５００μ９、好ましくは０．５μｇ〜２００
μシのＧ−Ｃ３Ｆを含有する徐放性製剤を投与すること
ができる。しかし、本発明はＧ−Ｃ３Ｆの当該含有量に
よって限定されるものではない。
次に本発明の徐放性製剤を構成する基剤は１回の投与で
一定の血中′ａ麿を維持し、長時間にわたって、安定に
効力を発揮ｕしめる機能を付与するものでなければなら
ない。
本発明の徐放性製剤は、上述のような機能を有する基剤
として生体内分解性機能を有する生体内組織適合性高分
子物質を用い、これにＧ−Ｃ３Ｆが包含されるように構
成じしめたものであり、更にはコラーゲン、ピラチン、
キトリン又はその誘導体、キチン又はその誘導体、ヒア
ルロン酸又はその塩、アルギン酸又はその塩、ヒト血清
アルブミンから選ばれる１又は２以上を含有けしめてな
ることを特徴とするものである。
上記基剤としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ
ヒドロキシ酪酸等およびこれらの共重合体（分子量的１
，０００）が挙げられる。
本発明の徐放性製剤は、例えば以下のような方法によっ
て製造される。
■　上記の如き基剤を適当な溶媒に溶解したものにＧ−
Ｃ３Ｆの凍結乾燥粉末を加えて撹拌混合する。次に、こ
の混合溶液を製剤用成型器中で、減圧あるいは凍結乾燥
等により脱溶媒し、固化させるか又は史に圧縮成型する
（実施例１）。
■　上記基剤を適当な溶媒に溶解したものにＧ−Ｃ３Ｆ
の凍結乾燥粉末を加えて撹拌混合する。
次にこれをコラーゲン、ゼラチン、キトリン又はそのＸ
４体、キチン又はその誘導体、ヒアルロン酸又はその塩
、アルギン酸又はその塩、ヒト血清アルブミン等の中か
ら選ばれる１または２以上からなる分散安定他剤溶液に
撹拌下少聞ずつ加えて乳化せしめマイクロカプセル化さ
せる。この方法によれば、均一でしかも微細な粒径を持
つカプセル製剤を１７ることかできる。ｊｑられた製剤
中には、上記分散安定止剤溶液中の成分が含有される（
実　　。
前例２〜８）。
なお、本発明の徐放性製剤を製造する除用いる溶媒とし
ては、蒸溜水、各種緩液更には、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、メチルアルコール、エチルアルコール、「１ブチル
アルコール、イソブチルアルコール、ｎ−プロピルアル
コール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセトン
とメチルアルコール、アレトンとエチルアルコール、ア
レトンとｎ−ブヂルアルコール、アセトンとイソブチル
アルコール、アセトンとｒｌ−プロピルアルコール、ア
レトンとインプロピルアルコール、塩化メブレン、塩化
メチレンとメチルアルコール、塩化メチレンとエチルア
ルコール、塩化メチレンとｒ１ブチルアルコール、塩化
メチレンとイソブチルアルコール、塩化メチレンとｒ）
−プロピルアルコール、塩化メブレンとイソプロピルア
ルコール等を挙げることができる。
製造工程中の温度はＧ−Ｃ３Ｆが失活しない温度である
５０℃以下、好ましくは４０℃以下とすることが好まし
い。
また製造工程は全て無菌的に実施される必要がある。
本発明の徐放性製剤には製薬−り許容される分散剤、防
腐剤、無痛化剤等を適宜添加することができる。又、−
１述した′ｔＡ造工程で使用される溶媒の徐放性製剤中
への残存量は０．ｌｐｐｍ以下が好ましい。
本発明の生体内分解性機能を有する生体内組織適合性高
分子物質からなる徐放性製剤の投与は、治療目的に応じ
−（、方法は変化しうるが皮下もしくは筋肉内への注射
によって実施される。
注射の際、Ｇ−Ｃ３Ｆを含んだ徐放性高分子製剤を注射
用溶媒に懸濁した懸濁型注射剤を用いるか、又は注射用
溶媒を添付して使用時に調製し−（用いる方法により、
行うことができる。
ここで使用する注射用溶媒としては、生理食塩水、注射
用蒸溜水、或いは、粘性を有する注射用溶媒である大豆
油、オリーブ油、綿実油、ゴマ油、ヨウ素化ケシ油脂肪
酸エチルエステルのような植物油又は中性脂肪酸トリグ
リセライド、ポリエチレングリコール、プロピレングリ
コール等が用いられる。
〔実施例〕
以下実施例、実験例で本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらによって制限されるものではない。
実施例１ ρ−ポリ乳酸１０ｇを塩化メチレン２００ｄに溶解し、
５％溶液とした。
これにＧ−Ｃ３Ｆ−凍結乾燥粉末２．５ｍ’ｊを加え、
撹拌装置を用いて１　、　ＯＯＯｒｐｍの速度で撹拌混
合し、Ｇ−Ｃ３ＦＪ−ポリ乳酸完全混合溶液にした。
次にこの溶液をデフロン製フィルターでろ過後、テフロ
ン製成形器中に均一に流し込み、これを乾燥機にいれ３
７℃、窒素ガス気流下、常圧で静置し乾燥した。
続いて、温度を４０℃まで上昇させ、減圧下４時間乾燥
し、針状の徐放性製剤を得た。
以上の操作工程はすべて無菌的に行った。
実施例２ ｇ−ポリ乳酸・ポリグリコール酸共重合体（７５：２５
）（分子量約２，０００　＞を塩化メチレン：ｎ−プロ
ピルアルコール（４：　１　’）　　２０Ｍに溶解し、
５％の溶液を調製した。これにＧ−Ｃ３Ｆ凍結乾燥粉末
２．５ηを加え、撹拌装置で１　、　ｏｏｏｒｐｍで撹
拌混合し、混合溶液とした。
別に４０℃に加温しておいた１％ゼラチン水溶液に上記
混合溶液を５００ｒｌ）ｍの速度で撹拌しながら少「ず
つ加え乳化さｔ！Ｇ−Ｃ３Ｆを含有するマイクロスフイ
アを生成ｕしめた。次いでこのマイクロスフイアを遠心
分離で集め、予め４０℃に加湿しである蒸溜水で５回繰
返し洗浄し、室温で減辻乾燥した。
得られたＧ−Ｃ３Ｆ含有マイクロスフイアは１００μｍ
以下の粒径を持つ白色粉末であった。
本実施例・ｂ￥施前例と同様に無菌的に実施した。
実施例３ ρ−ポリ乳酸・ポリグリコール酸共重合体（７５：２５
）（分子量約２，０００　＞を塩化メチレン：ｎ−プロ
ピルアルコール（４：　１　）　　２００ｄに溶解し、
５％の溶液を調製した。これにＧ−Ｃ３Ｆ凍結乾燥粉末
２．５ｍｇを加え、撹拌装置で１，０００ｒｐｍで撹拌
混合し、混合溶液とした。
別に４０℃に加温しておいた１％ヒアルロン酸含有水溶
液に上記混合溶液を５０Ｏｒｐｍの速度で撹拌しながら
少昂ずつ加え乳化させＧ−Ｃ３Ｆを含有するマイクロス
フイアを生成せしめた。以下実施例２と同様にしてＧ−
Ｃ３Ｆ含有マイクロスフイアを冑た。
実施例４ １−ポリ乳酸・ポリヒドロキシ酪酸共重合体（９０：１
０）　　（分子Ｗ約２，０００　＞をアセトン：エチル
アルコール（１：　１　）　　２００ｍに溶解し、５％
の溶液を調製した。これにＧ−Ｃ３Ｆ凍結乾燥粉末２．
５ｍ（ｊを加え、撹拌装置で１，０００ｒｐｍで撹拌混
合し、混合溶液とした。
別に４０℃に加温しておいた０、２％キチン水溶液に上
記混合溶液を５００「囲の速度で撹拌しながら少量ずつ
加え乳化ざｔ！Ｇ−Ｃ３Ｆを含０するマイクロスフイア
を生成せしめた。′以下実施例２と同様にしてＧ−Ｃ３
Ｆ含有マイクロスフイアを冑た。
実施例５ ｐ−ポリ乳酸・ポリヒドロキシ酪酸共重合体（９０：１
０）　　（分子量約２，０００　＞を「）−プロピルア
ルコール２００ｄに溶解し、５％の溶液を調製した。
これにＧ−Ｃ３Ｆ凍結乾燥粉末２．５ｍ（ｊを加え、撹
拌装置で１　、０００１…で撹拌混合し、混合溶液とし
た。
別に４０℃に加温しておいた１％アルギン酸水溶液に上
記混合溶液を５００ｒｐｍの速度で撹拌しながら少量ず
つ加え乳化させＧ−Ｃ３Ｆを含有するマイクロスフイア
を生成ぜしめた。以下実施例２と同様にしてＧ−Ｃ３Ｆ
含有マイクロスフイアを得た。
実施例６ ポリグリコール酸・ポリヒドロキシ酪酸共重合−休（５
０：５０）　　（分子量約２，０００　＞を塩化メチレ
ン２００　Ｉｄに溶解し、５％の溶液を調製した。これ
にＧ−Ｃ３Ｆｉ結乾燥扮末２．５Ｉｒ１ｇヲ加え、ｔｉ
　拌＆　２で１　、０００ｒｐｍで撹拌混合し、混合溶
液とした。
別に４０℃に加温しておいた０、５％キト）Ｊ−ン酸水
溶液に上記混合溶液を５００ｒｐｍの速度で撹拌しなが
ら少ωずつ加え乳化ざｔ！Ｇ−Ｃ５Ｆを含有するマイク
ロスフイアを生成せしめた。以下実施例２と同様にして
Ｇ−Ｃ３Ｆ含有マイクロスフイアを１７だ。
実施例７ ポリグリコール酸・ポリヒドロキシ酪酸共重合体（２５
ニア５）　　（分子量約２，０００）をアセトン：塩化
メチレン（１：４）２０ｏ、（に溶解し、５％の溶液を
調製した。これにＧ−Ｃ３Ｆ凍結乾燥粉末２．５５Ｉｆ
ｆを加え、撹拌装置で１　、　ＯＯＯｒｐｍで撹拌混合
し、混合溶液とした。
別に４０℃に加温しておいた１％コラーゲン水溶液に上
記混合溶液を５０Ｏｒｐｍの速度で撹拌しながら少量ｆ
つ加え乳化さｔ！Ｇ−Ｃ３Ｆを含有するマイクロスフイ
アを生成せしめた。以下実施例２と同様にしてＧ−ＣＳ
ト含有マイクロスフイアを冑た。
実施例８ ｐ−ポリ乳酸１０ｇをアレトン２００　ｄに溶解し、５
％の溶液を調製した。これにＧ−Ｃ３Ｆ凍結乾燥粉末２
．５■を加え、撹拌装置で１　、　ｏｏｏｒｐｍで撹拌
混合し、混合溶液とした。
別に４０℃に加温しておいた２％ヒト血清アルブミン水
溶液に上記混合溶液を５０Ｏｒｐｍの速度で撹拌しなが
ら少量ずつ加え乳化ざｔ！Ｇ−Ｃ３Ｆを含有するマイク
ロスフイアを生成ぜしめた。以下実施例２と同様にして
Ｇ−ＣＳＦ含有マイクロスフイアを得た。
実験例１ 前記実施例１〜８で１７たＧ−Ｃ８Ｆ含有徐放性製剤の
効果はＷｉｓｔａｒ−Ｉｍａｍｉｃｈ系雄性ラットの１
３″ｔ７Ｕ齢のものを用いて実験検討した。
実験は、午前９時にコントロールの採血を行った後、生
理食塩水あるいはコントロールＧ−Ｃ３［！水溶液ある
いは徐放性製剤を投与した。投５岳ならびに投与経路は
生理食塩水については０．５Ｉｎｆｌ、またコントロー
ルのＧ−Ｃ３Ｆ水溶液（ラット血清アルブミン０．５％
、マンニトール１％生理食塩水を含む）は、Ｇ−Ｃ３Ｆ
として２．５μｇ１０．５ｄ／Ｒａｔを、更に８種のＧ
−Ｃ３Ｆ含有徐放１剤は、針状（実施例１）でＧ−Ｃ３
Ｆを１０μ９含有するもの及び懸濁液の剤形（実施例２
〜８）で、Ｇ−Ｃ８Ｆとして１０μ９１０．５ｒｄをそ
れぞれラット首背部皮下に投与した。尚、ヒアルロン酸
を含有するｐ−ポリ乳酸・ポリグリコール酸共重合体（
７５：２５）の懸濁剤（実施例３）については、筋肉内
にも投与した。
投与は、生理食塩水ならびにコントロールのＧ−Ｃ８Ｆ
水溶液については１日１回を２週間行い、Ｇ−Ｃ３Ｆ含
有徐敢性製剤は、１回投与後２週間の間評価観察した。
評価はＧ−Ｃ３Ｆ水溶液をコントロールに、ラット末梢
好中球数の変動により行った。具体的には、投与後、ラ
ットの背中足静脈への穿刺により採血した血液をミクロ
セルカンタ−（トーアＣＣ１７０型）により赤血球、白
血球、ヘモグロビンＤを測定するとともに塗抹標本を作
製しヘモグラムを求め、その白血球数との積より好中球
数を算出した。
その結果、図１−１）（実施例１〜３の徐放性製剤を用
いた実験）２図１−２）　（実施例４〜８の徐放性製剤
を用いた実験）に示すようにＧ−Ｃ８Ｆ水溶液単回投与
（１日／１回２．５μｇ／Ｒａｔ　）に比較して、本発
明のＧ−Ｃ３Ｆ−含有徐放性製剤（針状及び懸濁液）投
与では、いずれの投与後日数においてもコントロールと
同等かもしくはそれ以上の末梢好中球数の増加を確認し
た。
また、前述した製造例■により得られる本発明の徐放性
製剤（実施例２〜８）は、いずれも末梢好中球数の増加
傾向が更に大であることが認められた。これは、製造例
■において用いた分散安定化剤の成分が製造工程中で製
剤中に包含され、（の結果均一で微細な粒径を持つ徐放
性製剤が得られ、そのような製剤が製剤中のＧ−Ｃ３Ｆ
の生体内への放出をよりスムーズにしたためと考えられ
る。
更に、図２に示すように、本発明の徐放性製剤はＧ−Ｃ
３Ｆ−の単回投与（１日／１回２．５μｇ／Ｒａｔ　）
に比較し、末梢好中球の口内変動が少ないことも確認さ
れた。
以上の結果は本発明の如き生体内分解性機能を有する生
体内組織適合性高分子物質からなる基剤にＧ−Ｃ３Ｆを
包含ｕしめてなる徐放性製剤は、通常の注射剤で懸念さ
れる投与後の酵素による加水分解あるいは重合等を防ぎ
しかも少ない投与量でコントロールと同様又はそれ以上
の効果を示す等有用性の高いことを示めす。
更に、本発明の製剤を投与した場合、単回投与に比較し
て口内の末梢好中球の変動は極めて少なく抑えられ（図
２／、投与投与口１２日目に１日２回測定した末梢好中
球の変動の比較の結果）、このことからも種々の適応疾
患に対しその症状に応じた投与計画の立案が可能となり
、Ｇ−ＣＳトを用いた治療に一層貢献し得ることを示唆
した。
なお、本発明における徐放性製剤技術は顆粒球・マクロ
ファージコロニー刺激因子（ＧＭ−Ｃ３Ｆ）やマクロフ
ァージコロニー１１１１子（Ｍ−Ｃ３Ｆ）の徐放性製剤
の製造にも適用可能である。
参考例１　　（Ｇ−Ｃ３Ｆ産生細胞の培養によるヒトＧ
−Ｃ８Ｆの製造例） 特願昭５９−１５３２７３号の実施例１に示す方法で樹
立したヒドロ腔底癌細胞由来のＧ−Ｃ３Ｆ産生細胞株Ｃ
ＨＬＩ−１（Ｃ，Ｎ、Ｃ，Ｈ受託番号ｒＩ−３１５Ｊ）
または同様の方法で樹立した細胞株ＣＨＵ−２（Ｃ，Ｎ
、Ｃ，Ｈ受託番号ｌｌ−４８３Ｊ　）をウシ胎児血清を
含有するＲＰＭＩ　　１６４０培養液に）ｌ遊した後、
ローラーボトルにいれて回転培養を行った。細胞がロー
ラーボトル内壁に密に増殖したところで培養液を血清不
含ＲＰＭＩ　　１６４０にかえ、４日間培養後上清を回
収。次いで血清含有ＲＰＭＩ　　１６４０を加えて３日
間培養した後、培養液を血［ｊ不含ＲＰＭＩ　　１６４
０に波音し、４日間培養後上清を回収する。以下これを
繰返し培養上清を回収した。１ワられた血清不含培養上
清を限外ろ過で約１０００倍に濃縮しｍ’ｌＪ、次いで
検定を行った。
精製及び検定は前記特願昭５９−１５３２７３号明細占
の実施例と同じ方法で行った。
参考例２ （遺伝子組換えによるヒトＧ−Ｃ３Ｆの製造例）本出願
人によって微工研に寄託されているエシェリヒア・コリ
（Ｅ、Ｃ０１１）χ１７７６Ｒ−２株（ＦＥＲＭ　　Ｂ
Ｐ−９５５）から切り出してきたヒトＧ−ＣＳト遺伝子
を有するＣＤＮＡ断片をベクターｐｄＫＣＲに組み込み
ｐＨＧＶ２プラスミドとした後これを５ａｌＩで処理し
、次いでＤＮＡポリメラーゼ−Ｋ　Ｉ　ｅｎｏｗ断片を
反応させる。
このＤＮＡにＥＣ０ＲＩリンカ−を付加し、再びＥＣ０
ＲＩで部分消化した後、アガロースゲル電気泳動にて約
２．７Ｋｂのフラグメントを回収する。
一方、ｐＡｄＤ２６ＳＶｐＡプラスミド（Ｋａｕｆｍａ
ｎ、Ｒ，Ｇ、＆　５ｈａｒｐ、Ｐ、Ａ、　（１９８２）
）１ｏ１．ｃｅｌｌ、Ｂｉｏｌ、　２巻１３０４〜１３
１９）をＥ：Ｃ０ＲＩで処理し、ＢＡＰ処理し、脱リン
酸する。次でフェノール処理後電気泳動でＤＡｄＤ２６
ｓＶｐＡ（７）ＥＣＯＲＩ断片ヲ回収した。
−Ｆ記の２．７ｋｂ断片とｐＡｄＤ２６ＳＶｌ）Ａ断片
をアニールし、Ｅ、ｃｏ　Ｉ　ｉ　　Ｄｆ−ＩＩ株に塩
化ルビジウム法により形質転換してｐＨＧＶ２−ｄｈｆ
ｒプラスミドを得た。
つぎにＣＨＯ細胞（ｄｈｆｒ−株、コロンビア大学叶、
Ｌ、ＣｈａＳｉｎより入手）を９ｃｒｎ径のプレート（
Ｎｕｎｃ礼製）中１０％仔牛血清を含むα最小必須培地
（α−ＭＥＭ、アデノシン、デオキシアデノシン、チミ
ジン添加）で培養増殖し、これをリン酸−カルシウム法
（Ｗｉｇｌｅｒ等、Ｃｅｌ　１１４Ｗ７２５頁（１９７
８））によって形質転換した。
即ち、前記のｐｔ−ＩＧｖ　２−ｄ　ｈ　ｆ　ｒプラス
ミド１μ９にキャリアーＤＮＡ　（子牛胸腺ＤＮＡ）を
適量加えて、ＴＥ温溶液７５μｇに溶解し１ＭＣａＣρ
２１２５μｇを加える。３〜５分氷上で冷やし５００μ
ｇの２Ｘ）−ＩＢｓ　（５０ｍ）ｌ　Ｈｅｐｅｓ、２８
０　ＩＮ　ＮａＣ，ｆ！　、１．５　ｍＭリン酸緩衝液
）を加え再び水冷後、上記のＣＨＯ細胞培養液１ｄと混
合し、プレートに移し、ＣＯ２インキュベーター中で９
時間培養する。
以下洗浄、２０％グリセロール含有Ｔ３Ｓ（Ｔｒｉｓ−
ｂｕＲｅｒｅｄ　５ａｌｉｎｅ）添加、再び洗浄した後
非選択培地（前出α−ＭＥＭ培地、ヌクレオシド添加）
を添加して２日間インキュベートし、選択培地で１：１
０に細胞を分割した。次いで２日毎に選択培地（ヌクレ
オシド無添加）にて培地交換を行いながら培養を続行し
生じた集塊（ｆＯｃ　ｉ　）を選別して新しいプレート
に移した。
新しいプレートでは０．０２μＭメトトレキセート（Ｍ
−ｒＸ）存在下で増殖し再び０．１μＭＭＴＸ存在下で
増殖させてクローニングを行った。
更にクローニングを続けた結果１０ｍｇ／Ｊ）以上のヒ
トＧ−Ｃ３ｒ−の生産を確認した。
なお、精製、検定は特願昭６０−２６９４５６　＠明細
；（の実施例２及び１５の記載の方法によって行った。
〔発明の効果〕
本発明のＧ−Ｃ３Ｆを有効成分とする徐放性製剤は、通
常の注射剤で問題となる投与後の酵素による加水分解又
は手合等の心配もなく、また、１回の投与によって長時
間の効果を維持（図１−１）及び１−２）参照）するこ
とを可能にし、更に単回投与に比べ日内の末梢好中球の
変動が少ない（図２参照）という優れた効果を有してい
る。
したがって本発明の徐放性製剤を用いることにより種々
のＧ−Ｃ３Ｆ適応疾患に対し、その症状に応じた投与３
１画が立てられ、Ｇ−Ｃ３Ｆを用いた治療に大きく貢献
することが期待される。
【図面の簡単な説明】
図１−１）及び図１−２）は本発明のＧ−Ｃ３Ｆ含有徐
放性製剤（実施例１〜８）とコントロールのＧ−Ｃ３Ｆ
水溶液をラット首背部に皮下及び大体部筋肉内投与後の
末梢好中球数の変動を示したグラフである。 図２は、本発明のＧ−Ｃ３［含有徐放性製剤（実施例１
及び２）とコントロールのＧ−Ｃ３Ｆ＝水溶液をラット
首背部に皮下投与し、投与後２日日までの末梢好中球数
の変動を比較したグラフである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　顆粒球コロニー刺激因子を有効成分として、生体内
    分解性機能を有する生体内組織適合性高分子からなる基
    剤に包含せしめてなる徐放性製剤。 ２　基剤がポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキ
    シ酪酸およびこれらの共重合体（分子要約１，０００〜
    ２５，０００）の中から選ばれたものである特許請求の
    範囲第１項記載の徐放性製剤。 ３　顆粒球コロニー刺激因子を有効成分として、生体内
    分解性機能を有する生体内組織適合性高分子からなる基
    剤に包含比しめると共にコラーゲン、ゼラチン、キトリ
    ン又はその誘導体、キチン又はその誘導体、ヒアルロン
    酸又はその塩、アルギン酸又はその塩、ヒト血清アルブ
    ミンから選ばれる１又は２以上を含有する徐放性製剤。 ４　基剤がポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキ
    シ酪酸およびこれらの共重合体（分子量的１，０００〜
    ２５，０００）の中から選ばれたものである特許請求の
    範囲第３項記載の徐放性製剤。
JP61237027A 1986-10-07 1986-10-07 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤 Expired - Lifetime JPH0725689B2 (ja)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP61237027A JPH0725689B2 (ja) 1986-10-07 1986-10-07 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤
KR1019870011169A KR930007247B1 (ko) 1986-10-07 1987-10-06 서방성(徐放性) 미립제제
AT87114584T ATE116540T1 (de) 1986-10-07 1987-10-06 Teilchenzubereitung mit verzögerter wirkstoffabgabe und deren zubereitungsmethode.
EP87114584A EP0263490B1 (en) 1986-10-07 1987-10-06 Sustained-release particulate preparation and process for preparing the same
CA000547960A CA1315200C (en) 1986-10-07 1987-10-06 Sustained-release particulate preparation and process for preparing the same
ES87114584T ES2068810T3 (es) 1986-10-07 1987-10-06 Preparacion particulada de liberacion mantenida y procedimiento para la produccion de la misma.
AU79404/87A AU608250B2 (en) 1986-10-07 1987-10-06 Sustained-release particulate preparation and process for preparing the same
DE3750943T DE3750943T2 (de) 1986-10-07 1987-10-06 Teilchenzubereitung mit verzögerter Wirkstoffabgabe und deren Zubereitungsmethode.
US07/105,887 US4853226A (en) 1986-10-07 1987-10-07 Sustained-release particulate preparation and process for preparing the same
GR950400616T GR3015485T3 (en) 1986-10-07 1995-03-20 Sustained-release particulate preparation and process for preparing the same.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP61237027A JPH0725689B2 (ja) 1986-10-07 1986-10-07 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6391325A true JPS6391325A (ja) 1988-04-22
JPH0725689B2 JPH0725689B2 (ja) 1995-03-22

Family

ID=17009307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61237027A Expired - Lifetime JPH0725689B2 (ja) 1986-10-07 1986-10-07 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4853226A (ja)
EP (1) EP0263490B1 (ja)
JP (1) JPH0725689B2 (ja)
KR (1) KR930007247B1 (ja)
AT (1) ATE116540T1 (ja)
AU (1) AU608250B2 (ja)
CA (1) CA1315200C (ja)
DE (1) DE3750943T2 (ja)
ES (1) ES2068810T3 (ja)
GR (1) GR3015485T3 (ja)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02212436A (ja) * 1989-02-14 1990-08-23 Japan Atom Energy Res Inst 徐放性基剤
JPH0632732A (ja) * 1992-07-16 1994-02-08 Tanabe Seiyaku Co Ltd 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法
US5597562A (en) * 1990-06-01 1997-01-28 Kirin-Amgen, Inc. Oral dosage form of biologically active proteins
JPH11513047A (ja) * 1997-04-01 1999-11-09 株式会社エルジ化学 ヒアルロン酸の微細粒子中に封入された薬物の徐放性組成物
JP2006213727A (ja) * 1993-04-07 2006-08-17 Scios Inc ペプチドの持続放出
JP2006249440A (ja) * 1996-05-07 2006-09-21 Alkermes Controlled Theraputics Inc Ii 微粒子
JP2009530325A (ja) * 2006-03-24 2009-08-27 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー ポリラクチドナノ粒子
US7659273B2 (en) 2001-05-23 2010-02-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Composition for accelerating bone fracture healing
US8252794B2 (en) 2001-05-23 2012-08-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Composition for regenerative treatment of cartilage disease

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
US5129877A (en) * 1988-04-29 1992-07-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Receptor-mediated delivery system
US5271945A (en) * 1988-07-05 1993-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsule for water soluble drug
JP2827287B2 (ja) * 1988-07-05 1998-11-25 武田薬品工業株式会社 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル
US5041292A (en) * 1988-08-31 1991-08-20 Theratech, Inc. Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents
PH30995A (en) * 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5538739A (en) * 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
DE59003337D1 (de) * 1989-10-16 1993-12-09 Danubia Petrochem Polymere Pressling mit retardierter Wirkstofffreisetzung.
AT397345B (de) * 1990-04-04 1994-03-25 Chemiefaser Lenzing Ag Pharmazeutisches präparat mit verzögerter wirkstofffreisetzung auf basis von hemicellulosen
EP0459516A1 (en) * 1990-06-01 1991-12-04 Kirin-Amgen, Inc. Oral dosage form of biologically active proteins
US5639738A (en) * 1992-02-20 1997-06-17 Hyal Pharmaceutical Corporation Treatment of basal cell carcinoma and actinic keratosis employing hyaluronic acid and NSAIDs
US5990096A (en) * 1990-09-18 1999-11-23 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US5910489A (en) * 1990-09-18 1999-06-08 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
CA2061703C (en) * 1992-02-20 2002-07-02 Rudolf E. Falk Formulations containing hyaluronic acid
US5824658A (en) * 1990-09-18 1998-10-20 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
NO302481B1 (no) * 1990-10-16 1998-03-09 Takeda Chemical Industries Ltd Polymer for et preparat med forlenget frigjöring, samt preparat med forlenget frigjöring
IT1247472B (it) * 1991-05-31 1994-12-17 Fidia Spa Processo per la preparazione di microsfere contenenti componenti biologicamente attivi.
US5817644A (en) * 1991-07-03 1998-10-06 Hyal Pharmaceutical Corporation Targeting of dosages of medicine and therapeutic agents
US5977088A (en) * 1991-07-03 1999-11-02 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US6103704A (en) * 1991-07-03 2000-08-15 Hyal Pharmaceutical Corporation Therapeutic methods using hyaluronic acid
US6022866A (en) * 1991-07-03 2000-02-08 Hyal Pharmaceutical Corporation Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis
WO1994007505A1 (en) * 1991-07-03 1994-04-14 Norpharmco Inc. Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis
US5792753A (en) * 1991-07-03 1998-08-11 Hyal Pharmaceutical Corporation Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs
US5990095A (en) * 1991-07-03 1999-11-23 Hyal Pharmaceutical Corporation Use of hyaluronic acid and forms to prevent arterial restenosis
US6218373B1 (en) 1992-02-20 2001-04-17 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US6147059A (en) * 1992-02-20 2000-11-14 Hyal Pharmaceutical Corporation Formulations containing hyaluronic acid
US5767106A (en) * 1992-02-21 1998-06-16 Hyal Pharmaceutical Corporation Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration
EP0595030A3 (en) * 1992-10-01 1995-06-07 Tanabe Seiyaku Co Composition of microspheres with several delayed release nuclei and its preparation process.
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
JP3390477B2 (ja) * 1993-01-25 2003-03-24 生化学工業株式会社 薬剤組成物及びその製造法
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5478355A (en) * 1993-03-18 1995-12-26 United States Surgical Corporation Method for improving the in vivo strength retention of a bioabsorbable implantable medical device and resulting medical device
US6284727B1 (en) * 1993-04-07 2001-09-04 Scios, Inc. Prolonged delivery of peptides
IL110787A0 (en) * 1993-08-27 1994-11-11 Sandoz Ag Biodegradable polymer, its preparation and pharmaceutical composition containing it
JPH09505308A (ja) * 1993-11-19 1997-05-27 アルカーミズ・コントロールド・セラピューティクス・インコーポレイテッド・トゥー 生物学的活性剤を含有する生分解性微粒子の製造
AUPM572294A0 (en) * 1994-05-18 1994-06-09 Vaccine Technologies Pty. Ltd. Delivery vehicle for bioactive molecule
EP0965336A1 (en) 1995-11-09 1999-12-22 Microbiological Research Authority Microencapsulated DNA for gene therapy
US6270795B1 (en) 1995-11-09 2001-08-07 Microbiological Research Authority Method of making microencapsulated DNA for vaccination and gene therapy
US20020182258A1 (en) * 1997-01-22 2002-12-05 Zycos Inc., A Delaware Corporation Microparticles for delivery of nucleic acid
AU752816B2 (en) * 1997-11-28 2002-10-03 Curis, Inc. An active hedgehog-protein-mutant, a process for its preparation and its use for pharmaceutical purposes
GB9810236D0 (en) * 1998-05-13 1998-07-08 Microbiological Res Authority Improvements relating to encapsulation of bioactive agents
FR2778847A1 (fr) * 1998-05-20 1999-11-26 Jean Pierre Perraud Implant injectable en sous gingival resorbable, constitue de microspheres a liberation prolongee et chargees en principes actifs et en suspension dans un gel vecteur
EP0978285B1 (en) 1998-08-07 2005-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Stable pharmaceutical composition of hedgehog proteins and use thereof.
EP1146861B1 (en) * 1999-02-03 2005-06-29 PowderJect Research Limited Hydrogel particle formulations
US6204308B1 (en) 1999-03-01 2001-03-20 Novartis Ag Organic compounds
ES2395057T3 (es) * 1999-03-25 2013-02-07 Metabolix, Inc. Dispositivos y aplicaciones médicas de polímeros polihidroxialcanoato
US7582311B1 (en) * 1999-10-15 2009-09-01 Genentech, Inc. Injection vehicle for polymer-based formulations
US7651703B2 (en) 1999-10-15 2010-01-26 Genentech, Inc. Injection vehicle for polymer-based formulations
US8435939B2 (en) 2000-09-05 2013-05-07 Biokine Therapeutics Ltd. Polypeptide anti-HIV agent containing the same
WO2003000156A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
US20050191361A1 (en) * 2001-08-03 2005-09-01 Powederject Research Ltd. Hydrogel particle formation
EP1541585B1 (en) 2002-08-27 2013-01-30 Biokine Therapeutics Ltd. Cxcr4 antagonist and use thereof
US20040226620A1 (en) 2002-09-26 2004-11-18 Daniel Therriault Microcapillary networks
BR0314911A (pt) * 2002-10-22 2005-09-27 Japan Science & Tech Agency Inibidor de infecção pelo vìrus da dengue e anticorpo monoclonal
US7053125B2 (en) 2002-11-14 2006-05-30 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Controlled dispersion of colloidal suspension by comb polymers
ES2527857T3 (es) 2003-05-08 2015-01-30 Tepha, Inc. Tejidos y fibras médicas de polihidroxialcanoato
US7141617B2 (en) 2003-06-17 2006-11-28 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Directed assembly of three-dimensional structures with micron-scale features
AU2004257701B2 (en) * 2003-07-08 2007-09-13 Tepha, Inc. Poly-4-hydroxybutyrate matrices for sustained drug delivery
AU2004268560B2 (en) * 2003-08-22 2008-08-21 Tepha, Inc. Polyhydroxyalkanoate nerve regeneration devices
US7867511B2 (en) 2004-01-23 2011-01-11 Travanti Pharma Inc. Abuse potential reduction in abusable substance dosage form
FI116625B (fi) 2004-01-28 2006-01-13 Macrocrystal Oy Menetelmä proteiinien kiteyttämiseksi hiilihydraattirunkoisilla polymeereillä
US20050271726A1 (en) * 2004-06-02 2005-12-08 Albert Crum Immune enhancing compositions and methods of use thereof
ATE556727T1 (de) * 2004-08-03 2012-05-15 Tepha Inc Polyhydroxyalkanoate nähte die sich nicht aufrollen
ES2362221T3 (es) * 2005-01-28 2011-06-29 Tepha, Inc. Embolización con partículas poli-4-hidroxibutirato.
ES2621876T3 (es) * 2006-09-13 2017-07-05 Enhance Skin Products Inc. Composición cosmética para el tratamiento de la piel y procedimientos de la misma
US7943683B2 (en) * 2006-12-01 2011-05-17 Tepha, Inc. Medical devices containing oriented films of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers
EP3011961B1 (en) 2006-12-21 2020-11-11 Biokine Therapeutics LTD. 4f-benzoyl-tn14003 for the mobilisation of hematopoietic progenitor cells in view of transplantation
US7956102B2 (en) 2007-04-09 2011-06-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Sol-gel inks
US7922939B2 (en) 2008-10-03 2011-04-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Metal nanoparticle inks
US8187500B2 (en) 2008-10-17 2012-05-29 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Biphasic inks
EP2396023A2 (en) 2009-02-11 2011-12-21 Yeda Research and Development Co. Ltd. Short beta-defensin-derived peptides
JP5715622B2 (ja) 2009-06-14 2015-05-07 バイオカイン セラピューティックス リミテッド 血小板レベルを増大させるためのペプチド療法
EP2841084B1 (en) 2012-04-24 2018-05-30 Biokine Therapeutics Ltd. Cxcr4 antagonist peptide for use in the treatment of large cell lung cancer
US10500303B2 (en) 2014-08-15 2019-12-10 Tepha, Inc. Self-retaining sutures of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
WO2016094669A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Tepha, Inc. Methods of orienting multifilament yarn and monofilaments of poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
US10626521B2 (en) 2014-12-11 2020-04-21 Tepha, Inc. Methods of manufacturing mesh sutures from poly-4-hydroxybutyrate and copolymers thereof
JP2018521983A (ja) 2015-07-16 2018-08-09 バイオカイン セラピューティックス リミテッド がんを治療するための組成物および方法
BR112018016924A2 (pt) 2016-02-23 2019-01-02 Biokine Therapeutics Ltd método de seleção de regime de tratamento para indivíduo que tem leucemia mieloide aguda (lma), método de maximização de resposta ao tratamento de leucemia mieloide aguda (lma), método de tratamento de lma, antagonista de cxcr4 e agente quimioterápico no tratamento de lma
WO2018138267A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Cinfa Biotech S.L. Method for determining the efficacy of a g-csf containing composition
US11389844B2 (en) 2018-03-20 2022-07-19 Verde Environmental Technologies, Inc. Blister pack disposal system
CN115970051B (zh) * 2023-02-09 2023-08-29 辽宁天贺生物科技研究院有限公司 可降解组织工程填充材料及其制备方法和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57150609A (en) * 1981-02-16 1982-09-17 Ici Ltd Pharmaceutical composition, heterogeneous copolymer comprising lactic acid and glycolic acid units and manufacture
JPS59130252A (ja) * 1982-12-17 1984-07-26 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト ヒドロキシカルボン酸オリゴマ−類
JPS60112713A (ja) * 1983-11-21 1985-06-19 Sumitomo Chem Co Ltd 有用な徐放性注射剤
JPS61277612A (ja) * 1985-05-31 1986-12-08 Kiyoshi Morikawa 接種用徐放性組成物
JPS62230729A (ja) * 1986-03-31 1987-10-09 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd Ｃｓｆ徐放性製剤

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3045135A1 (de) * 1980-11-29 1982-06-09 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere
JPS57120518A (en) * 1981-01-19 1982-07-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd Preparation of microcapsule
DE3378250D1 (en) * 1982-04-22 1988-11-24 Ici Plc Continuous release formulations
JPS5933214A (ja) * 1982-08-19 1984-02-23 Mitsui Toatsu Chem Inc 微小球に製剤された制ガン剤の製造方法
EP0139286B1 (en) * 1983-10-14 1991-08-21 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Prolonged sustained-release preparations
DE3484584D1 (de) * 1983-10-14 1991-06-20 Sumitomo Pharma Injektionen mit verzoegerter abgabe.
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
GB8416234D0 (en) * 1984-06-26 1984-08-01 Ici Plc Biodegradable amphipathic copolymers
JPS61227526A (ja) * 1984-07-25 1986-10-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なコロニー刺激因子
JPS6163613A (ja) * 1984-09-04 1986-04-01 Mitsui Toatsu Chem Inc 顆粒状に調整された徐放性製剤
JPS6165816A (ja) * 1984-09-10 1986-04-04 Mitsui Toatsu Chem Inc 顆粒状の徐放性製剤
DE3686275T2 (de) * 1985-01-11 1993-03-18 Teijin Ltd Praeparate mit verzoegerter freisetzung.
EP0215126B1 (en) * 1985-02-08 1991-07-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Human granulocyte colony stimulating factor
EP0220520B1 (en) * 1985-09-30 1991-09-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Human granulocyte colony stimulating factor

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57150609A (en) * 1981-02-16 1982-09-17 Ici Ltd Pharmaceutical composition, heterogeneous copolymer comprising lactic acid and glycolic acid units and manufacture
JPS59130252A (ja) * 1982-12-17 1984-07-26 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト ヒドロキシカルボン酸オリゴマ−類
JPS60112713A (ja) * 1983-11-21 1985-06-19 Sumitomo Chem Co Ltd 有用な徐放性注射剤
JPS61277612A (ja) * 1985-05-31 1986-12-08 Kiyoshi Morikawa 接種用徐放性組成物
JPS62230729A (ja) * 1986-03-31 1987-10-09 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd Ｃｓｆ徐放性製剤

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02212436A (ja) * 1989-02-14 1990-08-23 Japan Atom Energy Res Inst 徐放性基剤
JPH0547525B2 (ja) * 1989-02-14 1993-07-19 Japan Atomic Energy Res Inst
US5597562A (en) * 1990-06-01 1997-01-28 Kirin-Amgen, Inc. Oral dosage form of biologically active proteins
JPH0632732A (ja) * 1992-07-16 1994-02-08 Tanabe Seiyaku Co Ltd 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法
JP2006213727A (ja) * 1993-04-07 2006-08-17 Scios Inc ペプチドの持続放出
JP2006249440A (ja) * 1996-05-07 2006-09-21 Alkermes Controlled Theraputics Inc Ii 微粒子
JPH11513047A (ja) * 1997-04-01 1999-11-09 株式会社エルジ化学 ヒアルロン酸の微細粒子中に封入された薬物の徐放性組成物
US7659273B2 (en) 2001-05-23 2010-02-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Composition for accelerating bone fracture healing
US8252794B2 (en) 2001-05-23 2012-08-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Composition for regenerative treatment of cartilage disease
US8399466B2 (en) 2001-05-23 2013-03-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Composition for regenerative treatment of cartilage disease
JP2009530325A (ja) * 2006-03-24 2009-08-27 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー ポリラクチドナノ粒子

Also Published As

Publication number Publication date
DE3750943T2 (de) 1995-05-11
US4853226A (en) 1989-08-01
AU7940487A (en) 1988-04-14
KR880004802A (ko) 1988-06-27
DE3750943D1 (de) 1995-02-16
CA1315200C (en) 1993-03-30
KR930007247B1 (ko) 1993-08-04
ATE116540T1 (de) 1995-01-15
JPH0725689B2 (ja) 1995-03-22
GR3015485T3 (en) 1995-06-30
EP0263490A3 (en) 1990-05-16
ES2068810T3 (es) 1995-05-01
EP0263490A2 (en) 1988-04-13
AU608250B2 (en) 1991-03-28
EP0263490B1 (en) 1995-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6391325A (ja) 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤
JP2611159B2 (ja) ヒアルロン酸薬理活性画分、その製造方法および医薬組成物
CN101137349B (zh) 基于pegt/pbt嵌段共聚物的控制释放组合物
JP3927248B2 (ja) Ｈｇｆ凍結乾燥製剤
AU2011272137B2 (en) Novel peptide and use thereof
US8518880B2 (en) Therapeutic agent for spinal cord injuries
CA1339071C (en) Thrombus control agent
EP4218787A2 (en) Peptides for treating muscle atrophy
JPH0597694A (ja) 生理活性ペプチド製剤
JPH03163032A (ja) 脳内投与用徐放性製剤
CA2248390A1 (en) Complex of human growth hormone and zinc and use
JP3030386B2 (ja) 抗ガン剤
TWI480288B (zh) 牛顆粒細胞群落刺激因子及其變體之調配物
JPS60126217A (ja) 長期徐放性製剤
JPS6097918A (ja) インタ−フエロン持続性製剤
JP3655645B2 (ja) 経粘膜投与剤
FI109766B (fi) Menetelmä eskaraasia sisältävän proteolyyttisen seoksen valmistamiseksi
US20090022802A1 (en) Cardiomyopathy therapeutic agent
EP1722811B1 (en) Use of hepatocyte growth factor for promoting induction of vascular differentiation
JPH08231418A (ja) 腸疾患治療剤
CN118027175A (en) Frozen prp and stem cell exosomes for treating aseptic inflammatory diseases
JP2006096751A (ja) インターロイキン−１１徐放性医薬組成物
CN112043818A (zh) 一种用于皮肤创伤的药物及其制备方法和应用
EP0475719A2 (en) Platelet derived growth regulating peptide
JPH11158200A (ja) ヒト成長ホルモン・亜鉛複合体及びその用途

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term