JP3017801B2 - 薬剤デリバリーシステム、その製造方法および使用 - Google Patents
薬剤デリバリーシステム、その製造方法および使用Info
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Description
境下での薬剤のゆっくりした放出を提供するための、一
以上の薬理学的に活性な物質と擬塑性を有する多糖類マ
トリックスよりなる薬剤デリバリーシステム、その製造
方法、およびその使用に関するものである。
の場合生理学的食塩水、に容易に溶解する水溶性の薬剤
の場合には容易には行なえる。しかし非溶解性の薬剤の
注射を行う場合には、その薬剤は注射針を塞ぎ、注射を
困難にするばかりではなく、薬剤の損失、したがって不
正確な投与量を引き起すことになる。ゆっくり溶解する
薬剤の注射は、非溶解性薬剤についての上記欠点に加
え、注射する溶液を調製するのにかなりの時間を必要と
する。あらかじめ調製した注射可能な薬剤は実質的な活
性の損失を受け、それ故使用前に薬剤と希釈剤を別に保
存することが望まれる。
作用を達成するため、薬剤を例えばラクチド集合のよう
に集合させることが知られている。この集合物はヒトま
たは動物内部の所望の位置に植え込みまたは注入する。
この例としては集合させた避妊用薬剤があり、長期間の
使用のため皮下に例えばいわゆる避妊棒(contracepive
−rod)の形で植え込む。これらの貯蔵調製品は、日夜
を通じて均一に拡散する低投与を可能にするので非常に
望ましく、記憶力の悪い人や動物に対しても適してい
る。公知の薬剤集合物は、ヒトまたは動物の体の所望の
位置に注入できず、薬剤運搬が完了するまでそこに残存
することができない。この問題に対する解決方法は今日
までのところ上に述べた避妊棒のような大きい薬剤集合
物の埋め込みであった。しかしこれらは生的適合性がな
く、それ故隣接する組織の刺激を起こし、時には外科的
に除去しなければならない。
よびその誘導体、の性質は長い間知られている。生物学
的適合性とインビボでの免疫応答のないことがこの有用
な物質を医学分野の範囲内のものにする主な性質であ
る。ヒアルロン酸の最も知られた用途は目の手術のため
のものである。またその公知の用途は水溶性溶剤のキャ
リアとしてのものである。例えば米国特許第804178号を
参照のこと。
と生物学的に適合性があり注入可能な擬塑性ゲルの組合
せを記述している。しかしこの活性物質は集合しておら
ず、従ってこの組合せはその注射の後インビボで薬剤の
貯蔵またはゆっくりした放射作用を与えない。さらにそ
の組合せ物を製造する方法は、水溶液中でその薬剤を溶
出し、または希釈することによりなり、時間がかかり、
水不溶性薬剤は水溶液中で沈澱するので水溶性薬剤のみ
が使用可能である。
経皮的塞栓症を意図し、擬塑性ゲルの外にスロンビン、
および任意成分として金属粉、Ba塩、低分子量薬剤を含
む、擬塑性ゲルの組合せを記述する。それは集合させた
薬剤を含まず、従って薬剤の長期間の貯蔵作用は意図さ
れても達成されてもいない。
性ゲルを含み、先行技術に伴う上述の欠点、すなわち薬
剤物質の沈澱、詰まり、および損失のない、薬剤デリバ
リーシステムの製造および注入を容易に可能にすること
である。本発明の他の目的は注入可能で生物学的適合性
のある貯蔵調製品を供給することである。
一以上の薬理学的に活性な物質と擬塑性を有する多糖類
マトリックスを含む薬剤デリバリーシステム、および非
経口的注入方法により達成される。
ロン酸の擬塑性を利用する。繰返し実験することによっ
て、上に述べた欠点なしには水または生理的食塩水に注
入することが可能でなかった、水に不溶のまたはゆっく
り溶解する、例えば微粒子状、結晶状、および凍結乾燥
した薬剤を、擬塑性溶液と組み合せて製造でき、注入で
きることを我々は驚くべきことに見出した。
性薬剤をまず擬塑性ゲルビヒクルとバイアル中でいっし
ょにする。その後その組合せ物をカニューレを備えたシ
リンジに吸い出し、実質的にすべての薬剤粒子が擬塑性
ゲル中に導入されるまで目で観察しながら吸引操作を繰
返す。これで組分せ物は注入の準備が出来た。貯蔵目的
のために薬剤は一つのバイアルに、擬塑性ゲルは他のバ
イアル、好ましくはシリンジに適切に保存する。使用時
にはゲルをシリンジから薬剤のバイアルに押し出し、そ
の後組合せ物をシリンジに戻し、薬剤をゲルと、実質的
にゲルが低粘度の時期、すなわちそれがカニューレを通
過する時に、混合する。本発明の方向により、水不溶性
または難溶性の薬剤を水性媒体に前もって懸濁または溶
解することなく注入できる。これは時間の節約であるば
りでなく先行技術に伴う問題、すなわち価値ある薬剤の
沈澱、詰まり、損失をなくす。
薬剤粒子と共に再水和し、薬剤を擬塑性ゲル内部に捕え
る。
を、一以上の薬理学的に活性な物質のビヒクルとして使
用する。擬塑性ゲルは水と0.05〜20重量/重量%のマト
リックスからなり、その例としてはグルコースアミング
ルカン類、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースまたはキサンタンガムがある。好ましい
マトリックスはインビボに投与した時隣接する組織の刺
激をなくす優れた生物学的適合性を有するグルコースア
ミングルカン類である。
長因子類、酵素、抗生物質、およびそれらの組合せであ
る。
新しい方法は、集合させた薬剤粒子の擬塑性ゲル中への
導入を可能にし、ゆっくりした放出作用が得られる。こ
のようにして集合させた薬剤をヒトまたは動物の体内の
所望の位置に注入し、同時にこれらの薬剤にインビボで
の生物学的適合性を与える。薬剤粒子径の上限は約1000
μmと定められ、これは大きいおよび小さい薬剤粒子を
集合させ、ゲル中に導入できることを意味する。非常に
活性な薬剤はより活性の低い薬剤より少量ですむ。任意
的に、粒子の直径が約1000μm以下なら、小さい薬剤粒
子を数層に集合させそれによって薬剤放出をさらに遅ら
せることができる。勿論これは、所望の放出速度を有す
る一以上の薬剤を有する薬剤デリバリーシステムの設計
を可能にするコントロールされた方式で行うことができ
る。かくして本発明によれば集合させた、例えばラクチ
ド集合薬剤を擬塑性ゲル中に導入し、インビボにおける
貯蔵作用を達成することが可能である。ラクチドの好ま
しい量は約25〜約99%(重量/重量)である。薬剤を様
々な度合で集合させることにより、所望の範囲の放出速
度を得ることができる。このようにして薬理学的に活性
な物質を同じ程度に集合させ、均一にコントロールされ
た薬剤運搬速度を与えることが可能である。別のやり方
では薬理学的に活性な物質を異った程度に集合させ、異
ってコントロールされた薬剤運搬速度、およびそれ故、
より広い薬剤運搬範囲を与える。また薬剤デリバリーシ
ステムは、薬剤デリバリーが遅延なく開始するよう集合
していない活性物質を含んでいてもよい。
難溶の薬剤に、それを集合させ本発明の方法により擬塑
性ゲル中に導入することにより、インビボでの遅い放出
速度を与えることができる。
発明をさらに説明することを意図するものである。
型的な薬剤放出速度を示す。高分子量のd,lポリラクチ
ドを、アルブミンをカプセルに包むのに用いた。製造方
法は溶媒蒸発(任意的に繰返し行ってもよい)であり、
ラクチドで集合させたアルブミンの大きいビーズを得
た。その後上記のようにして擬塑性組合せ物を作り、異
った組合せ物を生理的食塩水を有する試験管に注入し
た。
/重量)%のアルブミン/ラクチド比を、●−●は50−
50(重量/重量)%のアルブミン/ラクチド比を、そし
て★−★曲線は25/75(重量/重量)%のアルブミン/
ラクチド比を示す。
間が大きいことがわかる。図1で★−★により示される
最も大きいビーズは約200μmの直径であり、7週間後
にその最大放出を行う。図で▲−▲により示される最も
小さく集合させた粒子は直径15μmであり、約1〜2週
間後に最大放出を行う。図で●−●で示す。中間の粒子
は例示的であり、2つの最外部の曲線の間における任意
の大きさが得られる。200μmのビーズは2度スプレー
したが、大きさが本発明の薬剤デリバリーシステムへの
導入の上限である約1000μを超えない限り、より多くの
回数スプレーを繰り返すことは勿論可能である。15μm
の粒子より早い薬剤放出は、集合していない形の薬剤を
組分せ物に導入することにより得られる。図1で100%
放出は得られる最大値と等しい。
れ吸引された薬剤粉末(試験化合物:アルブミンmw60,0
00およびリゾチームmw10,000)の量を比較する。
し、流動体−薬剤粉末混合物を20ゲイジの注射針を通し
て吸引することにより、試験化合物の薬剤粉末をガラス
の注入バイアルからシリンジに入れた。粉末の吸引され
た量を測定した。結果を下の表1に示す。
合バイアル中での集合のためである。粉末と試験流動体
を一晩混合させることにより、アルブミンとリゾチーム
の回収はほとんど100%であり、一方ラクチドビーズの
回収は変化しなかった。
くおよび経済的に水不溶および難溶薬剤の製造および注
入を可能にする。さらに本発明はコントロールされた薬
剤運搬速度を有する生物学的に適合性を有する貯蔵調製
品の注入を可能にする。
学的利用は当業者には明らかである。一例として、心臓
の塞栓症を防止するために心臓の近傍に投与するため
に、例えばストレプトキナーゼとヘパリンを適切に集合
させ、擬塑性ゲル中に導入した組み合せた調製品を挙げ
ることができる。
Claims (16)
- 【請求項1】一以上の微粒子状、結晶状または凍結乾燥
した活性成分、およびインビボでその活性成分にゆっく
りした放出作用を与える集合剤を含む薬剤デリバリーシ
ステムであって、その薬剤デリバリーシステムは該活性
成分を調製し非径口的に注入するための擬塑性ゲルを含
み、該擬塑性ゲルはシステムにインビボで保護的な生物
学的適合性環境を与える薬剤デリバリースシテム。 - 【請求項2】擬塑性ゲルがマトリックスとして架橋した
多糖類を含む、請求項1に記載の薬剤デリバリーシステ
ム。 - 【請求項3】多糖類マトリックスが全システムの0.05〜
20%(重量/重量)を含む、請求項2に記載の薬剤デリ
バリーシステム。 - 【請求項4】多糖類が、グルコースアミノグルカン類、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースおよびキサンタンガムよりなる群より選択される請
求項2または3に記載の薬剤デリバリーシステム。 - 【請求項5】更なる活性成分を導入した時、該活性成分
を同じまたは異った度合で、集合させ、それぞれ同じま
たは異った放出速度を与える、請求項1〜4に記載の薬
剤デリバリーシステム。 - 【請求項6】システムが集合していない活性成分を含
み、薬剤運搬がその集合していない活性成分の遅延なし
に開始する、請求項5に記載の薬品デリバリーシステ
ム。 - 【請求項7】活性成分がd,lポリラクチドにより集合し
ている、請求項1〜6に記載の薬剤デリバリーシステ
ム。 - 【請求項8】活性成分が25〜99%(重量/重量)のd,l
ポリラクチドにより集合している請求項1〜7に記載の
薬剤デリバリーシステム。 - 【請求項9】集合した活性成分の最大直径が約1000μm
である、請求項1〜8に記載の薬剤デリバリーシステ
ム。 - 【請求項10】活性成分がホルモン、成長因子、酵素、
抗生物質またはこれらの二以上の組合せである、請求項
1〜9のいずれか1項に記載の薬剤デリバリーシステ
ム。 - 【請求項11】一以上の活性成分をバイアル中で擬塑性
ゲルと一緒にし、その組み合せ物をカニューレを備えた
シリンジ中に吸引し、実質的にすべての活性成分を擬塑
性ゲル中に導入するまで目視下に吸引操作を繰返す水不
溶性または半水溶性の活性成分の非経口的注入方法。 - 【請求項12】活性成分を、擬塑性ゲルとの組み合せ前
に、溶媒蒸発により集合させる請求項11に記載の方法。 - 【請求項13】集合をd,lポリラクチドで行う、請求項1
2に記載の方法。 - 【請求項14】集合を25〜99%(重量/重量)のd,lポ
リラクチドで行う、請求項13に記載の方法。 - 【請求項15】集合工程を繰り返し、遅い薬剤運搬速度
を与える、請求項12〜14に記載の方法。 - 【請求項16】集合工程を様々な程度に行い、異ってコ
ントロールされた薬剤運搬速度を与え、そしてそれによ
って広い薬剤運搬範囲を与える、請求項12〜15に記載の
方法。
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