JPH05503921A - 薬剤デリバリーシステム、その製造方法および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤デリバリ−システム、その製造方法および使用本発明は、インビボに注入後 に生物学的適合性ある環境下での薬剤のゆっくりした放出を提供するための、− 以上の薬理学的に活性な物質と擬塑性を存する多糖類マトリックスよりなる薬剤 デリバリ−システム、その製造方法、およびその使用に関するものである。

注射による非経口的な薬剤投与は、希釈剤、たいていの場合生理学的食塩水、に 容易に溶解する水溶性の薬剤の場合には容易には行なえる。しかし非溶解性の薬 剤の注射を行う場合には、その薬剤は注射針を塞ぎ、注射を困難にするばかりで はなく、薬剤の損失、したがって不正確な投与量を引き起すことになる。ゆっく り溶解する薬剤の注射は、非溶解性薬剤についての上記欠点に加え、注射する溶 液を調製するのにかなりの時間を必要とする。

あらかじめ調製した注射可能な薬剤は実質的な活性の損失を受け、それ故使用前 に薬剤と希釈剤を別に保存することか望まれる。

インビボにおける薬剤のゆっくりした放出または貯蔵作用を達成するため、薬剤 を例えばラクチド集合のように集合させることか知られている。この集合物はヒ トまたは動物内部の所望の位置に植え込みまたは注入する。

この例としては集合させた避妊用薬剤かあり、長期間の使用のため皮下に例えば いわゆる避妊捧（ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ−ｒｏｄ　）の形で植え込む。こ れらの貯蔵調製品は、日夜を通して均一に拡散する低投与舎可能にするので非常 に望ましく、記憶力の悪い人や動物に対しても適している。公知の薬剤集合物は 、ヒトまたは動物の体の所望の位置に注入てきず、薬剤運搬か完了するまでそこ に残存することができない。この問題に対する解決方法は今日までのところ上に 述べた避妊棒のような大きい薬剤集合物の埋め込みであった。しかしこれらは生 的適合性かなく、それ故隣接する組織の刺激を起こし、時には外科的に除去しな ければならない。

グルコースアミングルカン類、例えばヒアルロン酸およびその誘導体、の性質は 長い間知られている。生物学的適合性とインビボでの免疫応答のないことがこの 有用な物質を医学分野の範囲内のものにする主な性質である。

ヒアルロン酸の最も知られた用途は目の手術のためのものである。またその公知 の用途は水溶性薬剤のキャリアとしてのものである。例えば米国特許第８０４１ ７８号を参照のこと。

ヨーロッパ特許第２２４９８７号は、薬理学的に活性な物質と生物学的に適合性 があり注入可能な擬塑性ゲルの組合せを記述している。しかしこの活性物質は集 合しておらず、従ってこの組合せはその注射の後インビボで薬剤の貯蔵またはゆ っくりした放出作用を与えない。さらにその組合せ物を製造する方法は、水溶液 中でその薬剤を溶解し、または希釈することよりなり、時間かかかり、水不溶性 薬剤は水溶液中で沈澱するので水溶性薬剤のみか使用可能である。

米国特許第４．４９５．４７１号は、例えば動脈瘤の治療上の経皮的塞栓症を意 図し、擬塑性ゲルの外にスロンビン、および任意成分として金属粉、Ｂａ塩、低 分子量薬剤を含む、擬塑性ゲルの組合せを記述する。それは集合させた薬剤を含 まず、従って薬剤の長期間の貯蔵作用は意図されても達成されてもいない。

本発明の目的は、水不溶性または難溶性の薬剤と擬塑性ゲルを含み、先行技術に 伴う上述の欠点、すなわち薬剤物質の沈澱、詰まり、および損失のない、薬剤デ リバリ−システムの製造および注入を容易に可能にすることである。本発明の他 の目的は注入可能で生物学的適合性のある貯蔵調製品を供給することである。

これらの目的は、それぞれ請求項１および１２による、−以上の薬理学的に活性 な物質と擬塑性を有する多糖類マトリックスを含む薬剤デリバリ−システム、お よび非経口的注入方法により達成される。

本発明は剪断力依存性の粘度を有する、例えばヒアルロン酸の擬塑性を利用する 。繰返し実験することによって、上に述へた欠点なしには水または生理的食塩水 に注入することか可能でなかった、水に不溶のまたはゆっくり溶解する、例えば 微粒子状、結晶状、および凍結乾燥した薬剤を、擬塑性溶液と組み合せて製造て き、注入できることを我々は篤くべきことに見出した。

本発明の方法によれば、−以上の水不溶性または難溶性薬剤をまず擬塑性ゲルビ ヒクルとバイアル中ていっしょにする。その後その組合せ物をカニユーレを備え たシリンジに吸い出し、実質的にすべての薬剤粒子か擬塑性ゲル中に導入される まで目で観察しながら吸引操作を繰返す。これで組合せ物は注入の準備か出来た 。貯蔵目的のために薬剤は一つのバイアルに、擬塑性ゲルは他のバイアル、好ま しくはシリンジに適切に保存する。使用時にはゲルをシリンジから薬剤のバイア ルに押し出し、その後組合せ物をシリンジに戻し、薬剤をゲルと、実質的にゲル か低粘度の時期、すなわちそれかカニユーレを通過する時に、混合する。本発明 の方法により、水不溶性または難溶性の薬剤を水性媒体に前もって懸濁または溶 解することなく注入できる。これは時間の節約であるぼりでなく先行技術に伴う 問題、すなわち価値ある薬剤の沈澱、詰まり、損失をなくす。

別のやり方では擬塑性ゲルを最初に脱水し、使用前に薬剤粒子と共に再水和し、 薬剤を擬塑性ゲル内部に捕える。

本発明においては擬塑性を育する多糖類マトリックスを、−以上の薬理学的に活 性な物質のビヒクルとして使用する。擬塑性ゲルは水と０．０５〜２０重量／重 量％のマトリックスからなり、その例としてはグルコースアミングルカン類、ヒ ドロキシエチルセルロース、カルホキツメチルセルロースまたはキサンタンガム がある。好ましいマトリックスはインビボに投与した時隣接する組織の刺激をな くす優れた生物学的適合性を有するグルコースアミングルカン類である。

本発明と組合せて用いる薬剤の例は、ホルモン類、生長因子類、酵素、抗生物質 、およびそれらの組合せである。

また本発明による薬剤デリバリ−システムを製造する新しい方法は、集合させた 薬剤粒子の擬塑性ゲル中への導入を可能にし、ゆっくりした放出作用が得られる 。このようにして集合させた薬剤をヒトまたは動物の体内の所望の位置に注入し 、同時にこれらの薬剤にインビボでの生物学的適合性を与える。薬剤粒子径の上 限は約１０００μｍと定められ、これは大きいおよび小さい薬剤粒子を集合させ 、ゲル中に導入できることを意味する。非常に活性な薬剤はより活性の低い薬剤 より少量ですむ。

任意的に、粒子の直径か約１０００μｍ以下なら、小さい薬剤粒子を数層に集合 させそれによって薬剤放出をさらに遅らせることかできる。勿論これは、所望の 放出速度を育する一以上の薬剤を有する薬剤デリバリ−システムの設計を可能に するコントロールされた方式で行うことかできる。かくして本発明によれば集合 させた、例えばラクチド集合薬剤を擬塑性ゲル中に導入し、インビボにおける貯 蔵作用を達成することが可能である。ラクチドの好ましい量は約２５〜約９９％ （重量／重量）である。薬剤を様々な度合で集合させることにより、所望の範囲 の放出速度を得ることができる。このようにして薬理学的に活性な物質を同じ程 度に集合させ、均一にコン）・ロールされた薬剤運搬速度を与えることか可能で ある。

別のやり方では薬理学的に活性な物質を異った程度に集合させ、異ってコントロ ールされた薬剤運搬速度、およびそれ故、より広い薬剤運搬範囲を与える。また 薬剤デリバリ−システムは、薬剤デリバリ−か遅延なく開始するよう集合してい ない活性物質を含んでいてもよい。

上に述へたことから理解されるように、水不溶および難溶の薬剤に、それを集合 させ本発明の方法により擬塑性ゲル中に導入することにより、インビボでの遅い 放出速度を与えることができる。

次の実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明をさらに説明すること を意図するものである。

実施例Ｉ この実施例は、本発明の薬剤デリバリ−システムの典型的な薬剤放出速度を示す 。高分子量のｄ、！！ポリラクチドを、アルブミンをカプセルに包むのに用いた 。製造方法は溶媒蒸発（任意的に繰返し行ってもよい）であり、ラクチドで集合 させたアルブミンの大きいビーズを得た。

その後上記のようにして擬塑性組合せ物を作り、異った組合せ物を生理的食塩水 を有する試験管に注入した。

結果を図１に示す。図中、ムーム曲線は７５／２５（重量／重量）％のアルブミ ン／ラクチド比を、・−・は５Ｏ−５０（重量／重量）％のアルブミン／ラクチ ド比を、モして★−★曲線は２５／７５（重量／重量）％のアルブミン／ラクチ ド比を示す。

図１からラクチドの含量が大きいと薬剤運搬の持続時間か大きいことかわかる。

図１て★−★により示される最も大きいビーズは約２００１ｘｍの直径であり、 ７週間後にその最大放出を行う。図でムームにより示される最も小さく集合させ た粒子は直径１５μｍであり、約１〜２週間後に最大放出を行う。図て・−・で 示す。中間の粒子は例示的てあり、２つの最外部の曲線の間における任意の大き さか得られる。２００μｍのビーズは２度スプレーしたが、大きさが本発明の薬 剤デリバリ−システムへの導入の上限である約１０００μを超えない限り、より 多くの回数スプレーを繰り返すことは勿論可能である。１５μｍの粒子より早い 薬剤放出は、集合していない形の薬剤を組合せ物に導入することにより得られる 。

図１で１００％放出は得られる最大値と等しい。

実施例２ この実施例は生理的食塩水および擬塑性ゲルにそれぞれ吸引された薬剤粉末（試 験化合物：アルブミンｍｗ６０゜０００およびリゾチームｍｗ１０．０００）の 量を比較する。

一定量の流動体（すなわちゲルまたは食塩水）を注入し、流動体−薬剤粉末混合 物を２０ゲイジの注射針を通して吸引することにより、試験化合物の薬剤粉末を ガラスの注入バイアルからシリンジに入れた。粉末の吸引された量を測定した。

結果を下の表１に示す。

表１ 粉末　吸引された粉末％ 食塩水・　擬塑性ゲル アルブミン　８０　９０ アルブミン、ラクチド集合物　２０　９５リゾチーム　７５　９５ リゾチーム、ラクチド集合物　２５　９５吸引液として食塩水を用いる損失のう ちの大部分は混合バイアル中ての集合のためである。粉末と試験流動体を一晩混 合させることにより、アルブミンとリゾチームの回収はほとんど１００％であり 、一方ラクチドビーズの回収は変化しなかった。

従って本発明は従来技術と比較して、実質的により早くおよび経済的に水不溶お よび難溶薬剤の製造および注入を可能にする。さらに本発明はコントロールされ た薬剤運搬速度を存する生物学的に適合性を有する貯蔵調製品の注入を可能にす る。

本発明の基本的な教示を考慮して行うことか可能な医学的利用は当業者には明ら かである。−例として、心臓の塞栓症を防止するために心臓の近傍に投与するた めに、例えばストレプトキナーゼとヘパリンを適切に集合させ、擬塑性ゲル中に 導入した組み合せた調製品を挙げることかできる。

放出　％ Ｏｊ　２　３　４　５　６　７週 補正書の翻訳文提出書　（特討組８４条の８）平成４年４月２２日 園

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．一以上の薬理学的に活性な物質と擬塑性を有する多糖類マトリックスよりな る薬剤デリバリーシステムであって、その活性物質を集合させてゆっくりした放 出または貯蔵作用を与え、その薬剤デリバリーシステムはヒトまたは動物体内の 所望の位置に注入可能であり、その薬剤デリバリーシステムは生物学的適合性が あるもの。
2. ２．薬理学的に活性な物質がｄ，ｌポリラクチドで集合している、請求項１に記 載の薬剤デリバリーシステム。
3. ３．薬理学的に活性な物質が２５〜９９％（重量／重量）のｄ，ｌポリラクチド により集合している、請求項１または２に記載の薬剤デリバリーシステム。
4. ４．集合した物質の最大直径が約１０００μｍである、請求項１〜３に記載の薬 剤デリバリーシステム。
5. ５．薬理学的に活性な物質が同じ程度に集合し、均一にコントロールされた薬剤 運搬速度を与える、請求項１〜４に記載の薬剤デリバリーシステム。
6. ６．薬理学的に活性な物質が異った程度に集合し、異ってコントロールされた薬 剤運搬速度、およびそれ故広い薬剤運搬範囲を与える、請求項１〜４に記載の薬 剤デリバリーシステム。
7. ７．薬剤運搬が遅延なく始まるよう集合していない活性物質が含まれる、請求項 ６に記載の薬剤デリバリーシステム。
8. ８．マトリックスが全システムの０．０５〜２０％（重量／重量）を含む請求項 １〜７に記載の薬剤デリバリーシステム。
9. ９．多糖類マトリックスが、グルコースアミノグルカン類、ヒドロキシエチルセ ルロース、カルボキシメチルセルロース、およびキサンタンガムよりなる群より 選択される、請求項１〜８に記載の薬剤デリバリーシステム。
10. １０．薬理学的に活性な物質が、ホルモン類、成長因子、酵素、抗生物質および その組合せよりなる群から選択される請求項１〜９に記載の薬剤デリバリーシス テム。
11. １１．薬理学的に活性な物質が水不溶性、半水溶性、または水溶性である請求項 １〜１０に記載の薬剤デリバリーシステム。
12. １２．一以上の薬理学的に活性な物質をバイアル中で擬塑性ゲルと一緒にし、そ の組み合せ物をカニューレを備えたシリンジに吸引し、実質的にすべての活性物 質が擬塑性ゲル中に導入されるまで目視しながら吸引操作を繰返す、水不溶また 半水溶性薬剤の非経口的注入方法。
13. １３．活性物質を擬塑性ゲルと一緒にするのに先立って溶媒蒸発により集合させ る、請求項１２に記載の方法。
14. １４．集合をｄ，ｌ−ポリラクチドにより行う請求項１３に記載の方法。
15. １５．集合を２５〜９９％（重量／重量）のｄ，ｌ−ポリラクチドにより行う、 請求項１４に記載の方法。
16. １６．集合工程を繰返し、より遅い薬品運搬速度を提供する請求項１３〜１５に 記載の方法。
17. １７．集合工程を様々な度合いで行い、異ってコントロールされた薬剤運搬速度 、およびしたがって広い薬剤運搬範囲を与える、請求項１３〜１６に記載の方法 。
18. １８．インビトロヘの注入後の生物学的適合性ある環境下に活性物質のゆっくり した放出を提供するための、請求項１〜１１に記載の薬剤デリバリーシステムの 使用。