DE69028710T2 - Arzneiabgabesystem, verfahren zu dessen herstellung sowie dessen verwendung - Google Patents
Arzneiabgabesystem, verfahren zu dessen herstellung sowie dessen verwendungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Medikamentenfreigabesystem mit einer oder mehreren pharmakologisch aktiven Substanzen und einer Polysaccharid-Matrix mit pseudoplastischen Eigenschaften.
- Parenterale Medikamentenverabreichung durch Injektion wird bereits durch wasserlösliche Medikamente erreicht, die sich leicht im Verdünnungsmittel, in den meisten Fällen einer Salzlösung, auflösen. Bei der Durchführung der Injektion nicht-löslicher Medikamente neigen die Medikamentteilchen jedoch dazu, die subkutane Nadel zu verstopfen, was nicht nur deren Injektion erschwert, sondern auch einen Verlust des Medikaments und damit eine ungenau verabreichte Dosis verursacht. Die Injektion von langsam löslichen Medikamenten erfordert, zusätzlich zu den obigen Nachteilen der nicht-löslichen Medikamente, einen beträchtlichen Zeitaufwand zur Herstellung der zu injizierenden Lösung. Vorpräparierte injizierbare Medikamente sind anfällig für beträchtliche Aktivitätsverluste, und es ist daher erwünscht, das Medikament und das Verdünnungsmittel vor der Verwendung getrennt zu halten.
- Um eine langsame Freigabe oder eine Depotwirkung eines Medikaments in vivo zu erreichen, ist es bekannt, das Medikament zu aggregieren, z.B. als Lactid-Aggregat. Dieses Aggregat wird an einer gewünschten Stelle innerhalb des menschlichen oder tierischen Körpers eingepflanzt oder injiziert. Ein Beispiel dafür sind empfängsnisverhütende Medikamente, die aggregiert und dann subkutan implantiert werden, z.B. in Form sogenannter empfängsnisverhütender Stäbe für einen langanhaltenden Gebrauch. Solche Depotpräparationen sind sehr wünschenswert, da sie eine geringe Dosis abgeben, die gleichförmig über den Tag und die Nacht verteilt ist, und sie sind auch für Personen mit einem schlechten Gedächtnis und für Tiere geeignet. Die bekannten Medikamentaggregate können nicht an eine gewünschte Stelle des menschlichen oder tierischen Körpers injiziert und dort gehalten werden, bis die Medikamentfreigabe beendet ist. Die Lösung dieses Problems ist bisher die Implantierung größerer Medikamentaggregate gewesen, wie der oben erwähnte empfängnisverhütende Stab, aber diese sind nicht bioverträglich und verursachen daher eine Störung des benachbarten Gewebes und müssen manchmal chirurgisch entfernt werden.
- Die Eigenschaften von Glukoseaminoglucanen, z.B. Hyaluronsäure und ihre Derivate, sind seit langer Zeit bekannt. Die Bioverträglichkeit und das Fehlen einer immonologischen Antwort in vivo sind die Haupteigenschaften, welche diese nützlichen Mittel innerhalb des medizinischen Gebiets leisten. Die bekannteste Anwendung der Hyaluronsäure ist die Augenchirurgie. Eine bekannte Verwendung derselben ist auch als Träger für wasserlösliche Me dikamente, siehe z.B. US 804 178.
- Die EP 224 987 beschreibt eine Kombination einer pharmakologisch aktiven Substanz und eines pseudoplastischen Gels, das bioverträglich und injizierbar ist. Diese aktive Substanz ist jedoch nicht aggregiert, und die Kombination stellt daher keine Depot- oder langsame Freigabewirkung des Medikaments in Folge einer Injektion desselben zur Verfügung. Darüber hinaus beinhalten die Präparationsverfahren der Kombination das Lösen und Verdünnen der Medikamente in wässriger Lösung, was zeitaufwendig ist und nur die Verwendung wasserlöslicher Medikamente ermöglicht; weil wasserunlösliche Medikamente in wässriger Lösung ausfallen.
- Die US 4 495 471 beschreibt eine pseudoplastische Gelkombination für die therapeutische perkutane Embolisierung, z.B. von Aneuyrismen, welche zusätzlich zum pseudoplastischen Gel Thrombin umfaßt sowie optional: Metallpulver, Ba-Salz, Medikamente niederen Molekulargewichts. Sie enthält kein aggregiertes Medikament, und eine langanhaltende Depotwirkung des Medikaments ist weder beabsichtigt noch wird sie erzielt.
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die prompte Präparation und Injektion eines Medikamentenfreigabesystems zu ermöglichen, welches ein im Wasser unlösliches oder schwer lösliches Medikament und ein pseudoplastisches Gel ohne die Nachteile des Stands der Technik, z.B. das Ausfallen, Verstopfen und den Verlust von Medikamentmaterial, umfaßt. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, injizierbare und bioverträgliche Depotpräparationen zur Verfügung zu stellen.
- Diese Aufgaben werden mit einem Medikamentenfreigabesystem mit einem oder mehreren pharmakologisch aktiven Substanzen und einer Polysaccharid-Matrix mit pseudoplastischen Eigenschaften gemäß dem Anspruch 1 erreicht.
- Die vorliegende Erfindung nutzt die pseudoplastischen Eigenschaften von z.B. Hyaluronsäure aus, die eine scherabhängige Viskosität aufweist. Bei der Durchführung wiederholter Experimente haben wir überraschenderweise festgestellt, daß wasserunlösliche oder schwer lösliche, z.B. teilchenförmige, kristalline und gefriergetrocknete Medikamente, die nicht in Wasser oder einer physiologischen Salzlösung ohne die oben erwähnten Nachteile injizierbar sind, in Verbindung mit pseudoplastischen Lösungen ohne weiteres präpariert und injiziert werden können.
- Zum Zwecke der Erfindung werden eines oder mehrere wasserunlösliche und schwer lösliche Medikamente mit dem pseudoplastischen Gelvehikel in einem Fläschchen zusammengebracht. Danach wird die Kombination in eine mit einer Kanüle versehenen Spritze aufgesaugt, wobei die Aufsaugprozedur unter visueller Beobachtung wiederholt wird, bis im wesentlichen alle der Medikamentteilchen in das pseudoplastische Gel aufgenommen worden sind. Nun ist die Kombination bereit zur Injektion. Zum Zwecke der Lagerung wird das Medikament geeigneterweise in einem Fläschchen und das pseudoplastische Gel in einem anderen Fläschchen, vorzugsweise einer Spritze, gehalten. Zum Zeitpunkt der Anwendung wird das Gel aus der Spritze in das Medikamentfläschchen gedrückt und danach die Kombination in die Spritze zurückgezogen, wobei das Medikament mit dem Gel im wesentlichen während der niedrig viskosen Phase des Gels, z.B. wenn es die Kanüle passiert, gemischt wird. Diese Prozedur erlaubt eine Injektion von den wasserunlöslichen oder schwer löslichen Medikamenten ohne vorheriges Suspendieren oder Lösen derselben in einem wässrigen Medium. Das spart nicht nur Zeit, sondern beseitigt auch die Probleme nach dem Stand der Technik, z.B. das Ausfallen, Verstopfen und den Verlust wertvollen Medikamentmaterials.
- Alternativ dazu kann das pseudoplastische Gel anfangs dehydriert und zusammen mit den Medikamentteilchen vor der Verwendung rehydriert werden, wobei das Medikament innerhalb des pseudoplastischen Gels eingefangen wird.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Polysaccharid- Matrix mit pseudoplastischen Eigenschaften als Vehikel eines oder mehrer pharmakologisch aktiver Substanzen verwendet. Das pseudoplastische Gel umfaßt Wasser und 0,05 bis 20 Gew.% Matrix und Beispiele davon enthalten Glukoseaminoglucane, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Xanthan-Gummi. Die bevorzugte Matrix ist Glukoseaminoglucan, das eine hervorragende Bioverträglichkeit zur Verfügung stellt, wobei eine Störung benachbarten Gewebes bei der Administration in vivo beseitigt wird.
- Beispiele von Medikamenten, die in Verbindung mit der Erfindung verwendet werden können, sind Hormone, Wachstumsfaktoren, Enzyme, Antibiotika und Kombinationen derselben.
- Das Präparationsverfahren des erfindungsgemäßen Medikamentenfreigabesystems ermöglicht auch die Aufnahme von aggregierten Medikamentteilchen in das pseudoplastische Gel, um eine langsame Freigabewirkung zu erzielen. Es ist daher nun möglich, aggregierte Medikamente an einer gewünschten Stelle in den menschlichen oder tierischen Körper zu injizieren und diesen Medikamenten gleichzeitig einen bioverträglichen Schutz in vivo zu verleihen. Die Obergrenze des Medikamentteilchendurchmessers ist bei etwa 1000 µm ermittelt worden, und das bedeutet, daß sowohl große als auch kleine Medikamentteilchen aggregiert und dann in das Gel aufgenommen werden können. Sehr aktive Medikamentsubstanzen erfordern eine kleinere Menge als weniger aktive. Optional können die kleinen Medikamentteichchen mit mehreren Schichten aggregiert werden, wobei ein Durchmesser von weniger als etwa 1000 µm bereitgestellt wird, und dadurch die Medikamentenfreigabe weiter verzögert wird. Das kann natürlich in kontrollierter Art und Weise erfolgen, so daß die Gestaltung eines Medikamentenfreigabesystems möglich ist, das ein oder mehrere Medikamente mit den gewünschten Freigaberaten aufweist. Erfindungsgemäß ist es daher möglich, aggregierte, z.B. lactid-aggregierte, Medikamente in dem pseudoplastischen Gel aufzunehmen, um eine Depotwirkung des Medikaments in vivo zu erreichen. Die bevorzugte Menge des Lactids reicht von etwa 25 bis etwa 95 Gew.%. Durch die Aggregierung der Medikamente mit variierendem Grad können Freigaberaten innerhalb der gewünschten Bereiche erhalten werden. Es ist daher möglich, pharmakologisch aktive Substanzen im selben Ausmaß zu aggregieren, um eine gleichmäßig gesteuerte Medikamentenfreigaberate bereitzustellen. Alternativ dazu können die pharmakologisch aktiven Substanzen in einem unterschiedlichen Ausmaß aggregiert werden, um unterschiedlich kontrollierte Medikamentenfreigaberaten und damit einen breiteren Medikamentenfreigabebereich bereitzustellen. Das Medikamentenfreigabesystem kann nicht-aggregierte Substanzien umfassen, so daß die Medikamentenfreigabe ohne Verzögerung beginnt.
- Wie aus dem obigen erkennbar ist, kann wasserunlöslichen sowie wasserlöslichen Medikamenten eine geringe Freigaberate in vivo durch Aggregierung und Aufnahme derselben in ein pseudoplastisches Gel gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren verliehen werden.
- Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung verdeutlichen, ohne deren Reichweite zu begrenzen.
- Dieses Beispiel zeigt eine typische Medikamentenfreigaberate eines erfindungsgemäßen Medikamentenfreigabesystems. d,l Polylactid mit einen hohen Molekulargewicht ist zum Einschluß von Albumin verwendet worden. Als Herstellungsverfahren ist die Lösungsmittelevaporation verwendet worden, die, optional, wiederholend durchgeführt worden ist, um größere Körner von lactid-aggregierten Albumin zu erhalten. Danach ist, wie oben beschrieben, die pseudoplastische Kombination präpariert worden, und die unterschiedlichen Kombinationen sind in Teströhrchen mit physiologischer Salzlösung injiziert worden.
- Die Ergebnisse sind in Fig. 1 gezeigt, wobei die - Kurve ein Albumin/Lactidverhältnis von 75/25 Gew.%, die - Kurve ein Albumin/Lactidverhältnis von 50/50 Gew.% und die - Kurve ein Albumin/Lactidverhältnis von 25/75 Gew.% repräsentiert.
- Aus Fig. 1 ist ersichtlich, daß, je höher der Lactidgehalt ist, umso länger ist die Dauer der Medikamentenfreigabe. Die größten Körner, die durch die - in Fig. 1 repräsentiert werden, weisen etwa 200 µm im Durchmesser auf und haben ihre maximale Freigaberate nach etwa sieben Wochen. Die am wenigsten aggregierten Teilchen, die durch - in der Figur repräsentiert werden, weisen einen Durchmesser von ungefähr 15 um auf und haben ihre maximale Freigabe nach ungefähr ein bis zwei Wochen. Die dazwischen liegenden Teilchen, die durch die - in der Figur repräsentiert werden, sind nur zur Illustration dargestellt, und es muß erkannt werden, daß jede Größe zwischen den beiden äußersten Kurven erhalten werden kann. Die 200 µm Körner sind zweimal gesprüht worden, aber es ist natürlich möglich, das Sprühen mehrfach zu wiederholen, wobei die Größe nicht etwa 1000 µm übersteigen darf, welche die obere Grenze für die Aufnahme in das erfindungsgemäße Medikamentenfreigabesystem ist. Eine frühere Medikamentenfreigabe als durch die 15 µm Teilchen kann erhalten werden, indem nicht-aggregierte Medikamentenformen in die Kombination aufgenommen werden. In Fig. 1 entspricht 100 % dem erzielbaren Maximum.
- Dieses Beispiel vergleicht die Menge des Medikamentenpulvers (getestete Komponenten: Albumin 60 000 (Mol.Gew.) und Lysozym 10 000 (Mol.Gew.)), welche in eine Salzlösung bzw. ein pseudoplastisches Gel aufgesaugt worden ist.
- Das Medikamentenpulver der getesteten Komponenten ist in eine Spritze von einem Glasinjektionsfläschchen durch Injektion einer festen Menge einer Flüssigkeit (z.B. Gel oder Salzlösung) gegeben und die Flüssigkeits Pulvermischung ist einmal durch eine 20 Gauge (gauge) Injektionsnadel aufgesaugt worden. Die aufgesaugte Menge des Pulvers ist gemessen worden. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1
- Die meisten Verluste unter Verwendung der Salzlösung als aufsaugende Flüssigkeit sind auf die Aggregation im Mischfläschchen zurückzuführen. Bei einer Mischung des Pulvers und der Testflüssigkeit über Nacht war die Wiedergewinnung des Albumins und Lysozyms nahezu 100 %, wohingegen die Wiedergewinnung der Lactidkornpräparationen sich nicht verändert hat.
- Demgemäß ermöglicht die vorliegende Erfindung eine Präparation und Injektion von wasserunlöslichen oder schlecht löslichen Medikamenten in einer im Vergleich zum Stand der Technik wesentlich schnelleren und wirtschaftlicheren Weise. Darüber hinaus erlaubt sie die Injektion von bioverträglichen Depotpräparationen mit kontrollierten Medikamentenfreigaberaten.
- Im Hinblick auf die grundlegende Lehre der vorliegenden Erfindung ist die Durchführung möglicher medizinischer Anwendungen für einen Fachmann offensichtlich. Als ein Beispiel kann die Kombination von geeignet aggregierten und in einem pseudoplastischen Gel aufgenommenen Präparationen, z.B. Streptokinase und Heparin, zur Administration in der Nähe der Koronagefäße zur Verhinderung einer koronalen Embolie erwähnt werden.
Claims (10)
1. Medikamentenfreigabesystem mit einem oder mehreren
teilchenförmigen, kristallinen oder gefriergetrockneten
aktiven Bestandteilen und einem Aggregierungsmittel, das eine
langsame Freigabe des aktiven Bestandteiles oder der aktiven
Bestandteile in vivo bewirkt, wobei das
Medikamentenfreigabesystem ein pseudoplastisches Gel zur Zubereitung und
parenteralen Injektion des aktiven Bestandteils oder der
aktiven Bestandteile enthält, und daß das pseudoplastische
Gel dem System eine schützende bioverträgliche Umgebung in
vivo verleiht.
2. Medikamentenfreigabesystem nach Anspruch 1, bei dem das
pseudoplastische Gel ein vernetztes Polysaccharid als Matrix
enthält.
3. Medikamentenfreigabesystem nach Anspruch 2, bei dem die
Polysaccharid-Matrix 0,05 bis 20 Gew.-% des gesamten Systems
ausmacht.
4. Medikamentenfreigabesystem nach Anspruch 2 oder 3, bei
welchem das Polysaccharid aus der Gruppe ausgewählt ist,
welche aus Glukoseaminoglucanen, Hydroxyethylcellulose,
Carboxymethylcellulose und Xanthan-Gummi besteht.
5. Medikamentenfreigabesystem nach den Ansprüchen 1 bis 4,
bei welchem bei Inkorporierung mehrerer aktiver Bestandteile
die aktiven Bestandteile in gleichem öder verschiedenem
Ausmaße aggregiert sind, um jeweils gleiche oder verschiedene
Freigaberaten zu erhalten.
6. Medikamentenfreigabesystem nach Anspruch 5, welches
außerdem mindestens einen nichtaggregierten aktiven
Bestandteil enthält, so daß die Medikamentenfreigabe des mindestens
einen nichtaggregierten aktiven Bestandteils ohne Verzögerung
beginnt.
7. Medikamentenfreigabesystem nach Anspruch 1 bis 6, bei
welchem der aktive Bestandteil oder die aktiven Bestandteile
mit d,l-Polyactid aggregiert sind.
8. Medikamentenfreigabesystem nach Anspruch 1 bis 7, bei dem
der aktive Bestandteil oder die aktiven Bestandteile mit 25
bis 99 Gew.-% d,l-Polyactid aggregiert sind.
9. Medikamentenfreigabesystem nach Anspruch 1 bis 8, bei dem
der maximale Durchmesser des aggregierten aktiven
Bestandteils oder der aggregierten aktiven Bestandteile etwa
1000 µm beträgt.
10. Medikamentenfreigabesystem nach einem oder mehreren der
vorhergehenden Ansprüche, bei dem der aktive Bestandteil ein
Hormon, ein Wachstumsfaktor, ein Enzym, ein Antibiotikum
oder eine Kombination von zweien oder mehreren dieser Stoffe
ist.
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