CH652306A5 - Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen, parenteralen dosiseinheit des natriumsalzes von piperacillin. - Google Patents
Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen, parenteralen dosiseinheit des natriumsalzes von piperacillin. Download PDFInfo
- Publication number
- CH652306A5 CH652306A5 CH1857/82A CH185782A CH652306A5 CH 652306 A5 CH652306 A5 CH 652306A5 CH 1857/82 A CH1857/82 A CH 1857/82A CH 185782 A CH185782 A CH 185782A CH 652306 A5 CH652306 A5 CH 652306A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- concentration
- piperacillin
- pharmaceutical
- lyophilized
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen, parenteralen Dosiseinheit des lyophilisierten Natriumsalzes der 6-[2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piper-azincarboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo [3.2.0] heptan-2-carbonsäure (im folgenden als «Natriumpiperacillin» bezeichnet). Diese Verbindung wurde in der US-PS 4 112 090 beschrieben. Es handelt sich dabei um einen vorzüglichen antibakteriellen Wirkstoff.
Das herkömmliche Verfahren zur Herstellung einer lyophilisierten, parenteralen Dosiseinheit eines Penicillinderivats besteht darin, dass man eine wässrige Lösung mit 200 mg des Penicillinderivats/1 ml der wässrigen Lösung bereitet und 5 ml dieser Lösung in eine Ampulle abfüllt und sodann den Inhalt lyophilisiert. Der getrocknete Kuchen liegt sodann in einer Menge von 1 g des Derivats vor. Wenn nun der Arzt das Arzneimittel verabreichen will, so wird der Ampulleninhalt mit 3,3 ml Wasser oder einem anderen zweckentsprechenden, parenteralen Verdünnungsmittel rekonstituiert. Das Penicillinderivat verdrängt 0,7 ml des Verdünnungsmittels/1 g des Derivats. Das Endprodukt nach der Rekonstituierung des Derivats hat somit ein Volumen von 4,0 ml und die Konzentration beträgt 250 mg/ml. Nun zieht der Arzt eine zweckentsprechende Menge der Lösung mit Hilfe einer Injektionsspritze aus der Ampulle und verabreicht diese Dosis dem Patienten.
Die Schwierigkeit bei einem parenteralen Mittel des obigen Typs besteht nun darin, dass der Arzt 4 ml der Lösung/ 1 g Dosis verabreichen muss. Piperacillin ist, wie viele andere Penicillinderivate, hypertonisch und verursacht daher bei der intramuskulären Injektion Schmerzen. Darüber hinaus beträgt die Dosisgrenze für die Injektion in den Arm annähernd 2 ml, da die Muskulatur einfach keine grösseren interstitiellen Volumina verträgt. Die zu einem Volumen von 4 ml führende Dosis gemäss dem Stand der Technik bedingt somit die weniger günstige Injektion in das Gesäss. Selbst in diesem Falle bedeutet aber die grosse Dosis von 4 ml, dass die Verteilungszeitdauer erhöht ist.
Es ist Aufgabe der Erfindung, eine parenterale Dosiseinheit für Piperacillin zu schaffen, welche in einem verringerten Injektionsvolumen im Vergleich zum herkömmlichen Injektionsvolumen verbunden ist, und zwar durch eine höhere Konzentration des Endprodukts.
Die Schwierigkeit bei der Herstellung eines höherkonzentrierten, rekonstituierten Präparats eines lyophilisierten Penicillinderivats liegt nun darin, dass mit steigender Konzentration des rekonstituierten Endprodukts auch die Rekonsti-tuierungszeit steigt. Bei einer endgültigen Konzentration von
400 mg/ml beträgt die Rekonstituierungszeit mehrere Minuten, selbst bei ständigem Schütteln. Die für die Rekonstituierung solcher Produkte erforderliche lange Zeit führt dazu, dass Ärzte weniger geneigt sind, Mittel mit einer derartigen Konzentration zu verabreichen. Dies führt dazu, dass in der Regel stärker verdünnte Präparate verabreicht werden, wobei die oben erwähnten Nachteile auftreten.
Es ist somit Aufgabe der Erfindung, eine lyophilisierte, parenterale Dosiseinheit für Piperacillin zu schaffen, welche auf einfache Weise zu einem hochkonzentrierten Endprodukt rekonstituierbar ist.
Die erfindungsgemäss hergestellte parenterale Dosiseinheit liegt in Form eines losen, aufgeblähten und expandierten Kuchens des Natriumsalzes der 6-[2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo [3.2.0]-heptan-2-carbonsäure vor, welches als Natriumpiperacillin bezeichnet wird. Der Ausdruck «aufgeblähter Kuchen» bedeutet, dass der lyophilisierte Kuchen ein grösseres Volumen einnimmt als ein «Standardkuchen» gemäss dem Stand der Technik.
Das Natriumpiperacillin wird in Wasser bis zu einer Konzentration von etwa 125 mg/ml aufgelöst. Z.B. 8 ml dieser Lösung werden sodann in einen Behälter, wie eine Ampulle, eingefüllt, so dass die Gesamtmenge des Natriumpi-peracillins pro Ampulle z.B. 1 g beträgt. Die Ampullen können ausgewählt werden entsprechend ihrer Befähigung, dem Lyophilisierungsverfahren standzuhalten. Ferner können solche Ampullen gewählt werden, die mit einem Stöpsel versehen werden können, der das Entnehmen des Inhalts mit Hilfe einer Injektionsspritze gestattet.
Das Natriumpiperacillin wird sodann in dem Behälter, wie in der Ampulle, z.B. nach Standardverfahren, welche dem Fachmann bekannt sind, gefroren und lyophilisiert. Während der Lyophilisierungsstufe behält der gefriergetrocknete Kuchen das Volumen bei, welches von der flüssigen Einfülldosis eingenommen wurde. Man erhält eine kristalline, lose zusammenhängende Masse unter dem angewendeten negativen Druck. Wenn das Volumen der flüssigen Füllung 8 ml beträgt, ist somit der lyophilisierte Kuchen wesentlich voluminöser und lockerer (expandierter Kuchen) als der übliche 5 ml-Kuchen des Standes der Technik. Nach der Lyophilisierung können die Ampullen mit zweckentsprechenden Verschlüssen für die Entnahme mit Hilfe der Injektionsspritze verschlossen werden.
Wenn nun der Arzt eine Dosis verabreichen will, so wird zunächst der lyophilisierte Kuchen mit z.B. 2,5 ml eines zweckentsprechenden Verdünnungsmittels rekonstituiert. Beispiele solcher Verdünnungsmittel sind z.B. Wasser oder Lidocain-hydrochlorid, ein Lokalanästhetikum, welches zugesetzt werden kann, um dem Schmerz entgegenzuwirken, der mit der Injektion verbunden ist und auf der hypertonischen Wirkung des Piperacillins beruht. Die Zeitdauer, welche zur Rekonstituierung von 1 g des lyophilisierten Na-triumpiperacillins erforderlich ist, beträgt in der Regel etwa 35 sec unter Schütteln. Das endgültige Produkt hat ein Volumen von z.B. 2,5 ml. Die Konzentration des Natriumpi-peracillins beträgt z.B. 400 mg/ml der Lösung. Die Injektionsdosis beträgt dann 2,5 ml/g im Vergleich zu 4 ml/g der herkömmlichen Dosis.
Das obige Verfahren kann modifiziert werden im Sinne der Einstellung grösserer oder kleinerer Mengen des Endprodukts. Hierzu kann eine Erhöhung oder eine Verringerung der Menge der vor der Lyophilisierung in die Ampullen eingefüllten Flüssigkeit vorgenommen werden, und zwar im Vergleich zu der Menge von 125 mg/ml. Ferner kann natur-gemäss die Menge des Verdünnungsmittels, welche für die Rekonstituierung zum Endprodukt erforderlich ist, entspre2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
652 306
chend erhöht oder gesenkt werden, so dass man eine Endkonzentration von 400 mg/ml erhält.
Sollte das obige Verfahren in dem Sinne modifiziert werden, dass man eine Konzentration der Flüssigfüllung wählt, welche über 125 mg/ml liegt oder darunter, so ist dies ungün- s stig. Bei einer höheren Konzentration der Flüssigfüllung steigt die Dichte des lyophilisierten Kuchens, und die für die Rekonstituierung erforderliche Zeitdauer bis zur Solubilisie-rung des Natriumpiperacillins bei einer Konzentration von 400 mg/ml steigt an, jedoch in einem überproportionalen io Mass. Wenn man z.B. die Konzentration der Flüssigfüllung um 15% erhöht, so führt dies zu einer Verlängerung der Re-konstituierungszeit um mehr als 100%. Dies wird in Vergleichsbeispiel 3 belegt. Alternativ kann eine geringere Konzentration der Flüssigfüllung gewählt werden. Je geringer je- 15 doch die Konzentration der ursprünglich eingefüllten Flüssigkeit ist, umso grösser muss das Volumen der ursprünglich eingefüllten Flüssigkeit sein, um zu einer vorbestimmten Menge des lyophilisierten Natriumpiperacillins zu kommen. Umsogrösser muss aber auch die Lyophilisierungsampulle 20 sein. Wenn eine verdünntere Flüssigkeit mit einer geringeren Konzentration eingesetzt wird, so sind sehr grosse Ampullen erforderlich, damit diese das entsprechend höhere Einfüllvolumen aufnehmen können. Nach der Rekonstituierung auf 400 mg/ml nimmt nun aber das Endprodukt nur einen rela- 25 tiv geringen Anteil des Gesamt-Ampullenvolumens ein. Aus praktischen Gründen muss daher die Konzentration bei etwa 125 mg/ml liegen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Bestimmung der optimalen Konzentration des Endprodukts (2 g/Ampulle)
Das Natriumsalz der 6-[2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piper-azincarboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo [3.2.0]-heptan-2-carbonsäure wird in Wasser bis zu einer Endkonzentration von 200 mg/ml aufgelöst. 10 ml dieser Lösung werden in jeweils fünf Ampullen eingefüllt und nach Standardverfahren lyophilisiert. Jeder der erhaltenen, lyophilisierten Kuchen wird nun mit verschiedenen Mengen Wasser rekonstituiert. Dabei erhält man eine Reihe von Endkonzentrationen des Natriumpiperacillins. Dabei wird berücksichtigt, dass je 1 g des Natriumpiperacillins 0,7 ml Wasser verdrängt. Die Produkte werden hinsichtlich pH, Dichte und Viskosität getestet, und zwar nach Standardverfahren. Die Solubilisierungszeit wird gemessen, wobei die Ampullen mit dem lyophilisierten Kuchen und dem Rekonstituierungswasser von Hand geschüttelt werden. Es wird dabei die Zeitdauer gemessen, welche erforderlich ist, bis das Natriumpiperacillin in Lösung gegangen ist. Die Inji-zierbarkeit wird ebenfalls abgeschätzt, und zwar anhand der Messung der Zeitdauer, welche erforderlich ist, um 1 ml der Lösung aus einer Ampulle mit dem Endprodukt zu ziehen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Probe ml Wasser zur Rekonstituier.
Endvolumen +
Endkonz, (mg/ml)
Mittlere Zeit zur Solubili-sierung (ml)
pH
Dichte
Viskosität (cP.)
Injizierbarkeit"1"+
Nadel Nr. 26 21
1
8,6
10
200
0,5
5,87
1,072
2,6
gut gut
2
6,6
8
200
0,5
5,95
1,090
3,8
gut gut
3
3,6
5
400
2,0
6,09
1,141
16,2
mässig gut
4
2,6
4
500
5,75
6,16
1,173
65
schlecht mässig
5
1,93
3,33
600
25-30
6,27
1,206
314
schlecht schlecht
+ lg Natriumpiperacillin verdrängt 0,7 ml Wasser + + Injizierbarkeitstest: gut = 5 bis 15 sec zum Einziehen von 1 ml mässig = 20 bis 30 sec zum Einziehen von 1 ml schlecht = > 1 min zum Einziehen von 1 ml
Beispiel 2
Bestimmung der optimalen Konzentration des Endprodukts (1 g/Ampulle)
Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei man jeweils 5 Ampullen mit jeweils 5 ml einer Lösung füllt. Die Lösung enthält 200 mg Natriumpiperacillin/ml. Sodann erfolgt die Lyophilisierung, wobei in den Ampullen 1 g/ Ampulle verbleibt. Die Ampullen werden sodann, wie oben erläutert, verdünnt und die gleichen Tests werden durchge-50 führt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Probe ml Wasser zur Endvolu- Endkonz.
Rekonstituier. men+ (mg/ml)
Mittlere Zeit pH zur Solubili-sierung (ml)
Dichte
Viskosität (cP.)
Injizierbarkeit4
Nadel Nr. 26
21
1
4,3
5
200
0,75
5,83
1,073
2,6
gut gut
2
3,3
4
250
0,75
5,92
1,090
3,8
gut gut
3
1,8
2,5
400
2,75
6,07
1,141
16,2
mässig gut
4
1,3
2,0
500
8,5
6,16
1,175
65
schlecht mässig
5
0,97
1,67
600
25-30
6,26
1,208
317
schlecht schlecht
1 g Natriumpiperacillin verdrängt 0,7 ml Wasser Injizierbarkeitstest: gut = 5 bis 15 sec zum Einziehen von 1 ml mässig = 20 bis 30 sec zum Einziehen von 1 ml schlecht = > 1 min zum Einziehen von 1 ml
652 306
4
Aufgrund der drastischen Steigerung der Solubilisie-rungszeit und der Dichte sowie der drastischen Senkung der Geschwindigkeit, mit der die Lösung in die Injektionsspritze eingezogen werden kann (im Bereich zwischen 400 und 500 mg/ml), wird aus den Beispielen 1 und 2 der Schluss gezogen, dass 400 mg/ml die oberste praktische Konzentration für die Rekonstituierung sind.
Beispiel 3
Relation zwischen Einfüllkonzentration und Rekonstituierungszeit Natriumpiperacillin wird in Wasser bis zu vier verschiedenen Konzentrationen aufgelöst, nämlich bis zu den Konzentrationen 200 mg/ml, 166,7 mg/ml, 142,9 mg/ml und 125 mg/ml. Eine zweckentsprechende Menge einer jeden flüssigen Füllung mit der jeweiligen Konzentration zur Bil-s dung eines Rückstandes von 1 g des Natriumpiperacillins wird in die Ampullen eingefüllt. Dabei wird eine Anzahl von jeweils vier Ampullen verwendet. Sodann erfolgt die Lyophilisierung. Nach der Lyophilisierung wird jeweils der Kuchen in einer Menge von 1 g mit 1,8 ml Wasser rekonstituiert, wo-io bei man ein Endvolumen von 2,5 ml mit einer Konzentration von 400 mg/ml erhält. Die Rekonstituierungszeit wird gemessen. Die Ergebnisse sind nachfolgend zusammengestellt.
Probe
Einfüllkon-
zentration
(mg/ml)
ml
Füllung/Ampulle
Rekonstituierung ml Wasser+
Endkonzentr. (mg/ml)
Durchschnittliche Rekonstituierungsdauer
1
2
3
4
200 166,7 142,9 125
+ Je 1 g Natriumpiperacillin verdrängt 0,7 ml Wasser
1,8 1,8 1,8 1,8
400 400 400 400
1 min 42 sec 1 min 16 sec 36 sec 15 sec
Beispiel 3
Die folgende Tabelle zeigt die Menge der Flüssigfüllung bei einer Konzentration von 125 mg/ml Lösung, welche erforderlich ist, damit man ein lyophilisiertes Produkt erhält,
welches bei der Rekonstituierung eine Endkonzentration von 400 mg/ml liefert. Dabei wird die USP-Überschussmenge in Rechnung gestellt.
30
Etikettenangabe der Menge (g)/ Ampulle ml einer Lösung von 125 mg/ml
Tatsächl. Menge (mg)/Ampulle
Menge (ml) für d. Rekonst. auf 400 mg/ml+
Enkonz.+ + (mg/ml)
1
2
3
4 6
8,64 17,28 25,92 34,24 50,56
1080
2 160
3 240
4 280 6 320
2,0 4,0 6,0 7,8 11,6
400 400 400 404 400
+ 1 g Natiumpiperacillin verdrängt 0,7 g Wasser
+ + Die Endkonzentration trägt der USP-Überschussmenge Rechnung, welche zur Kompensation des in der Ampulle verbleibenden Produktes sowie des toten Raums der Injektionsspritze in Rechnung gestellt werden muss.
45
50
55
60
65
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen, parenteralen Dosiseinheit des lyophilisierten Natriumsalzes der 6-[2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-2-phenyl-acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo [3.2.0] heptan-2-carbonsäure, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:
a) Herstellung einer Lösung des genannten Natriumsalzes in Wasser mit einer Konzentration von etwa 125 mg/ml;
b) Einfüllen der Lösung in einen Behälter in der zweckentsprechenden Menge; und c) Gefrieren und Lyophilisieren des genannten Salzes in dem Behälter,
wobei man ein leichtes, lockeres lyophilisiertes Produkt erhält, welches bei Rekonstituierung auf eine Konzentration von 400 mg/ml mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel rasch und vollständig in Lösung geht.
2. Pharmazeutische, parenterale Dosiseinheit, erhalten nach dem Verfahren nach Anspruch 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24758681A | 1981-03-26 | 1981-03-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH652306A5 true CH652306A5 (de) | 1985-11-15 |
Family
ID=22935482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1857/82A CH652306A5 (de) | 1981-03-26 | 1982-03-25 | Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen, parenteralen dosiseinheit des natriumsalzes von piperacillin. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57159708A (de) |
| AT (1) | AT395533B (de) |
| AU (1) | AU549784B2 (de) |
| BE (1) | BE892541A (de) |
| CA (1) | CA1209477A (de) |
| CH (1) | CH652306A5 (de) |
| DE (2) | DE3208505A1 (de) |
| DK (1) | DK157976C (de) |
| ES (1) | ES509234A0 (de) |
| FR (1) | FR2502624B1 (de) |
| GB (1) | GB2095551B (de) |
| GR (1) | GR78386B (de) |
| HK (1) | HK39189A (de) |
| HU (1) | HU186489B (de) |
| IE (1) | IE52936B1 (de) |
| IL (1) | IL64924A (de) |
| IT (1) | IT1147916B (de) |
| LU (1) | LU84031A1 (de) |
| NL (1) | NL192664C (de) |
| NZ (1) | NZ199632A (de) |
| PL (1) | PL130564B1 (de) |
| SE (1) | SE453153B (de) |
| ZA (1) | ZA82605B (de) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207661B1 (en) * | 1999-02-22 | 2001-03-27 | Baxter International Inc. | Premixed formulation of piperacillin sodium and tazobactam sodium injection |
| BRPI0415531B8 (pt) | 2003-10-23 | 2021-05-25 | Otsuka Pharma Co Ltd | formulação de aripiprazol injetável estéril de liberação controlada e método para a sua preparação |
| ITMI20051630A1 (it) * | 2005-09-02 | 2007-03-03 | Acs Dobfar Spa | Formulazione farmaceutica sterile iniettabile contenente almeno due principi attivi |
| AR067747A1 (es) | 2007-07-31 | 2009-10-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Metodos para producir suspension de aripiprazol y formulacion liofilizada |
| CN114200057A (zh) * | 2021-12-14 | 2022-03-18 | 坛墨质检科技股份有限公司 | 一种可替代标准溶液的抗生素类药物固体混合标准物质的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2608507A (en) * | 1949-08-20 | 1952-08-26 | Sharp & Dohme Inc | Dialkyl sulfamyl benzoic acids |
| CH546783A (de) * | 1971-03-11 | 1974-03-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von penicilloinsaeurederivate. |
| JPS5817728B2 (ja) * | 1973-11-20 | 1983-04-09 | 山之内製薬株式会社 | アンピシリンナトリウムエン ノ セイホウ |
| IL47168A (en) * | 1974-05-09 | 1979-07-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| JPS52143221A (en) * | 1976-05-22 | 1977-11-29 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel preparations for rectal administration |
| DE2623835C2 (de) * | 1976-05-28 | 1978-03-02 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von Natriumampicillin |
| JPS542337A (en) * | 1977-06-08 | 1979-01-09 | Toyama Chem Co Ltd | Bactericidal composition for medical use |
| FR2403078A1 (fr) * | 1977-09-19 | 1979-04-13 | Lafon Labor | Nouveau procede de preparation de formes pharmaceutiques, cosmetiques ou de diagnostic |
| JPS54147917A (en) * | 1978-05-08 | 1979-11-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | Ferrze-drying method |
| PT70225A (en) * | 1978-10-03 | 1979-10-01 | Gist Brocades Nv | Process for the preparation of sodium amoxicillin preparations |
| DE2925009A1 (de) * | 1979-06-21 | 1981-01-08 | Basf Ag | Zubereitung fuer substanzen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
-
1982
- 1982-01-26 CA CA000394904A patent/CA1209477A/en not_active Expired
- 1982-01-27 AU AU79865/82A patent/AU549784B2/en not_active Expired
- 1982-01-28 GB GB8202414A patent/GB2095551B/en not_active Expired
- 1982-01-29 ZA ZA82605A patent/ZA82605B/xx unknown
- 1982-02-01 ES ES509234A patent/ES509234A0/es active Granted
- 1982-02-02 SE SE8200591A patent/SE453153B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-02-02 NZ NZ199632A patent/NZ199632A/en unknown
- 1982-02-03 IL IL64924A patent/IL64924A/xx unknown
- 1982-02-03 GR GR67200A patent/GR78386B/el unknown
- 1982-02-04 DK DK048382A patent/DK157976C/da active
- 1982-02-22 JP JP57026172A patent/JPS57159708A/ja active Granted
- 1982-03-09 DE DE19823208505 patent/DE3208505A1/de active Granted
- 1982-03-09 DE DE1993175106 patent/DE19375106I2/de active Active
- 1982-03-09 AT AT0092982A patent/AT395533B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-12 FR FR8204196A patent/FR2502624B1/fr not_active Expired
- 1982-03-18 BE BE0/207599A patent/BE892541A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-18 PL PL1982235509A patent/PL130564B1/pl unknown
- 1982-03-19 IT IT48034/82A patent/IT1147916B/it active
- 1982-03-24 LU LU84031A patent/LU84031A1/de unknown
- 1982-03-25 HU HU82914A patent/HU186489B/hu unknown
- 1982-03-25 NL NL8201251A patent/NL192664C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-03-25 CH CH1857/82A patent/CH652306A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-25 IE IE703/82A patent/IE52936B1/en unknown
-
1989
- 1989-05-11 HK HK391/89A patent/HK39189A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1617374C2 (de) | Verfahren zum Herstellen eines pharmazeutischen Präparates mit verzögerter analgetischer Wirkung | |
| DE69028710T2 (de) | Arzneiabgabesystem, verfahren zu dessen herstellung sowie dessen verwendung | |
| DE68904922T2 (de) | Piroxicam in waessrigen loesungen enthaltende arzneizubereitungen und verfahren zu deren herstellung. | |
| DE69621942T2 (de) | Verbessertes herstellungsverfahren und zusammensetzung für therapeutisches cisplatin (cddp) | |
| DE4200080A1 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Wund-, Narben- und Keloidbehandlung | |
| DE2323686A1 (de) | Arzneimittelzubereitungsform mit langzeitwirkung und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1492015A1 (de) | Verbesserte Verabreichungsform pharmazeutischer Praeparate | |
| DE69027220T2 (de) | Zusammensetzung und verfahren zur behandlung von schmerzvollen entzündlichen oder allergischen erkrankungen | |
| DE2545973B2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Digoxinarzneimittels in Form von therapeutischen Einzeldosen | |
| DE3782117T2 (de) | Verkapselung von trh bzw. dessen analoga. | |
| DE69904727T2 (de) | Injizierbares arzneimittel auf basis eines pharmazeutisch verträglichen salzes von clopidogrel bzw. von ticlopidin | |
| DE3536560A1 (de) | Augentropfen enthaltend bromokryptin | |
| AT397460B (de) | Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen trockenpräparates enthaltend ein diclofenac-salz | |
| DE4038385C2 (de) | Sitosterol und seine Glykoside mit verbesserter Bioverfügbarkeit | |
| CH652306A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen, parenteralen dosiseinheit des natriumsalzes von piperacillin. | |
| DE2507635C2 (de) | ||
| DE60101979T2 (de) | Lösung enthaltend N-[O-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl]glyzin Mononatriumsalz Tetrahydrat und diese Lösung enthaltendes Arzneimittel | |
| EP0277462A1 (de) | Verfahren zur Herstellung nasaler Lösungen enthaltend synthetisches Human calcitonin. | |
| CH647677A5 (de) | 4'-(acridinylamino)-methansulfon-anisidid enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. | |
| DE2719581A1 (de) | Polyhydroxyphenylchromanone enthaltende arzneimittel | |
| DE69400190T2 (de) | Verfahren zum herstellen von arzneizusammensetzungen, die vecuroniumbromid enthalten | |
| DE60013583T2 (de) | Verfahren zur herstellung von arzneimitteln eines basischen hydrophoben wirkstoffs | |
| DE69132145T2 (de) | Peritoneal wirksame medikamente | |
| DE2401450A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung zur linderung von hautproliferationserkrankungen | |
| DE2117762A1 (de) | Behandlung von Alopecia und pharmazeutische Präparation für die Durchführung der Behandlung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |