DE3208505A1

DE3208505A1 - Mittel mit einem gehalt an einem lyophilisierten penicillinderivat

Info

Publication number: DE3208505A1
Application number: DE19823208505
Authority: DE
Inventors: Bruce Edwin Highland Mills N.Y. Haeger
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1981-03-26
Filing date: 1982-03-09
Publication date: 1982-10-21
Also published as: PL130564B1; ATA92982A; DE19375106I2; GB2095551B; IT8248034A0; HU186489B; SE8200591L; DE3208505C2; DK157976B; GB2095551A; IL64924A0; NL192664C; SE453153B; CH652306A5; DK157976C; AT395533B; NL8201251A; JPH0219804B2; JPS57159708A; HK39189A

Description

Mittel mit einem Gehalt an einem lyophilisierten Penicillinderivat

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel, insbesondere ein pharmazeutisches Mittel für parenterale Verabreichung in Dosiseinheitsform mit einem Gehalt an einem Penicillinderivat, nämlich dem Natriumsalz der 6-[2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0 Jheptan-2-carbonsäure (im folgenden als "Natriumpiperacillin" bezeichnet). Diese Verbindung wurde in der US-PS 4 112 090 beschrieben. Es handelt sich dabei um einen vorzüglichen antibakteriellen Wirkstoff. Die vorliegende Erfindung be-

trifft ein Verfahren zur Bereitung einer parenteralen Dosiseinheit.

Das herkömmliche Verfahren zur Herstellung einer lyophilisierten, parenteralen Dosiseinheit eines Penicillinderivats besteht darin, daß man eine wäßrige Lösung mit 200 mg des Penicillinderivats/1 ml der wäßrigen Lösung bereitet und 5 ml dieser Lösung in eine Ampulle abfüllt und sodann den Inhalt lyophilisiert. Der getrocknete Kuchen liegt sodann in einer Menge von 1 g des Derivats vor. Wenn nun der Arzt das Arzneimittel verabreichen will, so wird der Ampulleninhalt mit 3»3 ml Wasser oder einem anderen zweckentsprechenden, parenteralen Verdünnungsmittel rekonstituiert. Das Penicillinderivat verdrängt 0,7 ml des Verdünnungsmittels/1 g des Derivats. Das Endprodukt nach der Rekonstituierung des Derivats hat somit ein Volumen von 4,0 ml und die Konzentration beträgt 250 mg/ml. Nun zieht der Arzt eine zweckentsprechende Menge der Lösung mit Hilfe einer Injektionsspritze aus der Ampulle und verabreicht diese Dosis dem Patienten.

Die Schwierigkeit bei einem parenteralen Mittel des obigen Typs besteht nun darin, daß der Arzt 4 ml der Lösung/1 g-Dosis verabreichen muß. Piperacillin ist, wie viele andere Penicillinderivate, hypertonisch und verursacht daher bei der intramuskulären Injektion Schmerzen. Darüber hinaus be trägt die Dosisgrenze für die Injektion in den Arm annähernd 2 ml, da die Muskulatur einfach keine größeren interstitieilen Volumina verträgt. Die zu einem Volumen von 4 ml führende Dosis gemäß dem Stand der Technik bedingt somit die weniger günstige Injektion in das Gesäß. Selbst in diesem Fälle bedeutet aber die große Dosis von 4 ml, daß die Verteilungszeitdauer erhöht ist.

Es ist Aufgabe der Erfindung, eine parenterale Dosiseinheit für Piperacillin und ähnliche Penicillinderivate zu schaffen, welche in einem verringerten Injektionsvolumen im Vergleich zum herkömmlichen Injektionsvolumen verbunden ist, und zwar durch eine höhere Konzentration des Endprodukts .

Die Schwierigkeit bei der Herstellung eines höherkonzentrierten, rekonstituierten Präparats eines lyophilisierten Penicillinderivats liegt nun darin, daß mit steigender Konzentration des rekonstituierten Endprodukts auch die Rekonstituierungszeit steigt. Bei einer endgültigen Konzentration von 400 mg/ml beträgt die Rekonstituierungszeit mehrere Minuten, selbst bei ständigem Schütteln. Die für die Rekonstituierung solcher Produkte erforderliche lange Zeit führt dazu, daß Ärzte weniger geneigt sind, Mittel mit einer derartigen Konzentration zu verabreichen. Dies führt dazu, daß in der Regel stärker verdünnte Präparate verabreicht werden, wobei die oben erwähnten Nachteile auftreten.

Es ist somit Aufgabe der Erfindung, eine lyophilisierte, parenterale Dosiseinheit für Piperacillin und ähnliche Penicillinderivate zu schaffen, welche auf einfache Weise zu einem hochkonzentrierten Endprodukt rekonstituierbar ist.

Die erfindungsgemäße parenterale Dosiseinheit liegt in Form eines losen, aufgeblähten und expandierten Kuchens des lyophilisierten Penicillinderivats vor. Dabei kommt als Penicillinderivat insbesondere das Natriumsalz der 6-[2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.O]-heptan-2-carbonsäure in Frage, welches als Natriumpiper-

acillin bezeichnet wird. Der Ausdruck "aufgeblähter Kuchen" bedeutet, daß der lyophilisierte Kuchen ein größeres Volumen einnimmt als ein "Standardkuchen" gemäß dem Stand der Technik.

Das Penicillinderivat wird in Wasser bis zu einer Konzentration von 125 mg/ml aufgelöst. 8 ml dieser Lösung werden sodann in eine Ampulle eingefüllt, so daß die Gesamtmenge des Penicillinderivat pro Ampulle 1 g beträgt. Die Ampullen werden ausgewählt entsprechend ihrer Befähigung, dem Lyophilisierungsverfahren standzuhalten. Ferner müssen solche Ampullen gewählt werden, die mit einem Stöpsel versehen werden können, der das Entnehmen des Inhalts mit Hilfe einer Injektionsspritze gestattet.

Das Penicillinderivat wird sodann in der Ampulle nach Standardverfahren, welche dem Fachmann bekannt sind, gefroren und lyophilisiert. Während der Lyophilisierungsstufe behält der gefriergetrocknete Kuchen das Volumen bei, welches von der flüssigen Einfülldosis eingenommen wurde. Man erhält eine kristalline, lose zusammenhängende Masse unter dem angewendeten negativen Druck. Da das Volumen der flüssigen Füllung 8 ml beträgt, ist somit der lyophilisierte Kuchen wesentlich voluminöser und lockerer (expandierter Kuchen) als der übliche 5 ml Kuchen des Standes der Technik. Nach der Lyophilisierung werden die Ampullen mit zweckentsprechenden Verschlüssen für die Entnahme mit Hilfe der Injektionsspritze verschlossen.

Wenn nun der Arzt eine Dosis verabreichen will, so wird zunächst der lyophilisierte Kuchen mit 2,5 ml eines zweckentsprechenden Verdünnungsmittels rekonstituiert. Beispiele solcher Verdünnungsmittel sind z„B. Wasser oder Lidocain-hydrochlorid, ein Lokalanästhetikum , welches zugesetzt werden kann, um dem Schmerz entgegenzuwirken, der

mit der Injektion verbunden ist und auf der hypertonischen Wirkung des Penicillinderivats, z.B. des Piperacillins, beruht. Die Zeitdauer, welche zur Rekonstituierung von 1 g des lyophilisierten Derivats erforderlich ist, beträgt etwa 35 see unter Schütteln. Das endgültige Produkt hat ein Volumen von 2,5 ml. Die Konzentration des gewünschten Penicillinderivats beträgt 400 mg/ml der Lösung. Die Injektionsdosis beträgt 2,5 ml/g im Vergleich zu 4 ml/g der herkömmlichen Dosis.

Das obige Verfahren kann modifiziert werden im Sinne der Einstellung größerer oder kleinerer Mengen des Endprodukts. Hierzu wird eine Erhöhung oder eine Verringerung der Menge der vor der Lyophilisierung in die Ampullen eingefüllten Flüssigkeit vorgenommen, und zwar im Vergleich zu der Menge von 125 mg/ml. Ferner wird naturgemäß die Menge des Verdünnungsmittels, welche für die Rekonstituierung zum Endprodukt erforderlich ist, entsprechend erhöht oder gesenkt, so daß man eine Endkonzentration von 400 mg/ml erhält.

Das obige Verfahren kann auch in dem Sinne modifiziert werden, daß man eine Konzentration der Flüssigfüllung wählt, welche über 125 mg/ml liegt oder darunter, obgleich solche Konzentrationen weniger günstig sind. Bei einer höheren Konzentration der Flüssigfüllung steigt die Dichte des lyophilisierten Kuchens und die für die Rekonstituierung erforderliche Zeitdauer bis zur Solubilisierung des· Penicillinderivats bei einer Konzentration von 400 mg/ml steigt an, jedoch in einem überproportionalen Maß. Wenn man z.B. die Konzentration der Flüssigfüllung um 15% erhöht, so führt dies zu einer Verlängerung der Rekonstituierungszeit um mehr als 100%. Dies wird in Beispiel 3 belegt. Alternativ kann eine geringere Konzentration der Flüssigfüllung gewählt werden. Je geringer jedoch die Konzentration der

ursprünglich eingefüllten Flüssigkeit ist, umso größer muß das Volumen der ursprünglich eingefüllten Flüssigkeit sein, um zu einer vorbestimmten Menge des lyophilisierten Derivats zu kommen. Umsogrößer muß aber auch die Lyophilisierungsampulle sein. Wenn eine verdünntere Flüssigkeit mit einer geringeren Konzentration eingesetzt wird, so sind sehr große Ampullen erforderlich, damit diese das entsprechend höhere Einfüllvolumen aufnehmen können. Nach der Rekonstituierung auf 400 mg/ml nimmt nun aber das Endprodukt nur einen relativ geringen Anteil des Gesamt-Ampullenvolumens ein. Aus praktischen Gründen sollte daher die Konzentration der ursprünglichen Füllung im Bereich von 100 bis 135 mg/ml liegen, wobei eine Konzentration von etwa 125 mg/ml bevorzugt ist.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Bestimmung der optimalen Konzentration des Endprodukts

(Z g/Ampulle)

Das Natriumsalz der 6-[2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0]heptan-2-carbonsäure wird in Wasser bis zu einer Endkonzentration von 200 mg/ml aufgelöst. 10 ml dieser Lösung werden in jeweils fünf Ampullen eingefüllt und nach Standardverfahren lyophilisiert. Jeder der erhaltenen, lyophilisierten Kuchen wird nun mit verschiedenen Mengen Wasser rekonstituiert. Dabei erhält man eine Reihe von Endkonzentrationen des Natriumpiperacillins. Dabei wird berücksichtigt, daß je 1 g des Natriumpiperacillins 0,7 ml Wasser verdrängt. Die Produktewerden hinsichtlich pH, Dichte und Viskosität getestet, und zwar nach Standardverfahren. Die Solubilisierungszeit wird ge-

messen, wobei die Ampullen mit dem lyophilisierten Kuchen und dem Rekonstituierungswasser von Hand geschüttelt werden. Es wird dabei die Zeitdauer gemessen, welche erforderlich ist, bis das Natriumpiperacillin in Lösung gegangen ist. Die Injizierbarkeit wird ebenfalls abgeschätzt, und zwar anhand der Messung der Zeitdauer, welche erforderlich ist, um 1 ml der Lösung aus einer Ampulle mit dem Endprodukt zu ziehen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Probe ml Wasser zur Endvo- Endkonz. Mittlere Zeit

pH Dichte Visko- In.ii zierbar keit⁺⁺

Rekonstituier, lumen (mg/ml)	1	8,6	10 200	zur Solubili	1,072	von 1	sität	Nadel	26	Nr.	21	I 1 ) >
	2	6,6	8 200	sierung (ml)	1,090	CcP.)	gut	gut	» » >
3	3,6	5 400	0,5 5,87	1,141	2,6	Il	η	> } )
4	2,6	4 500	0,5 5,95	1,173	3,8	mäßig	If	t » »
5	1,93	3,33 600	2,0 6,09	1,206	16,2	schlecht	mäßig
		⁺ 1 g Natriumpiperacillxn verdrängt 0	5,75 6,16		65	Il
⁺ Injizierbarkeitstest: gut = 5	25-30 6,27	bis 15 see zum Einziehen	314
	,7 ml Wasser	bis 30 see zum Einziehen
		1 min zum Einziehen	von 1 ml
		von 1 ml
	ml
mäßig = 20	schlecht
schlecht = >





I
Ot ι Co

Beispiel 2

Bestimmung der optimalen Konzentration des Endprodukts

(1 g/Ampulle)

Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei man jeweils 5 Ampullen mit jeweils 5 ml einer Lösung füllt. Die Lösung enthält 200 mg Natriumpiperacillin/ml. Sodann erfolgt die Lyophilisierung, wobei in den Ampullen 1 g/Ampulle verbleibt. Die Ampullen werden sodann, wie oben erläutert, verdünnt und die gleichen Tests werden durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Probe	ml Wasser zur Rekonstituier.	Endvo lumen	Endkonz. (mg/ml)	Mittlere Zeit zur Solubili sierung (ml)	PH	Dichte	Visko sität (cP.)	In.iizierbarkeit Nadel Nr. 26 21	gut
1	4,3	5	200	0,75	5,83	1,073	2,6	gut	Il
2	3,3	4	250	0,75	5,92	1,090	3,8	It	Il
3	1,8	2,5	400	2,75	6,07	1,141	16,2	mäßig	mäßig
4	1,3	2,0	500	8,5	6,16	1,175	65	schlecht	schlecht
5	0,97	1,67	600	25-30	6,26	1,208	317	It

g Natriumpiperacillin verdrängt 0,7 ml Wasser

Injizierbarkeitstestt gut = 5 bis 15 see zum Einziehen von 1 ml

mäßig = 20 bis 30 see zum Einziehen von 1 ml
schlecht = >·1 min zum Einziehen von 1 ml

CO K) O OO

Aufgrund der drastischen Steigerung der Solubilisierungszeit und der Dichte sowie der drastischen Senkung der Geschwindigkeit, mit der die Lösung in die Injektionsspritze eingezogen werden kann (im Bereich zwischen 400 und 500 mg/ml), wird aus den Beispielen 1 und 2 der Schluß gezogen, daß 400 mg/ml die oberste praktische Konzentration für die Rekonstituierung sind.

Beispiel 3

Relation zwischen Einfüllkonzentration und Rekonstituie-

runffszeit

Natriumpiperacillin wird in Wasser bis zu vier verschiedenen Konzentrationen aufgelöst, nämlich bis zu den Konzentrationen 200 mg/ml, 166,7 mg/ml, 142,9 mg/ml und 125 mg/ ml. Eine zweckentsprechende Menge einer jeden flüssigen Füllung mit der jeweiligen Konzentration zur Bildung eines Rückstandes von 1 g des Natriumpiperacillins wird in die Ampullen eingefüllt. Dabei wird eine Anzahl von jeweils vier Ampullen verwendet. Sodann erfolgt die Lyophilisierung. Nach der Lyophilisierung wird jeweils der Kuchen in einer Menge von 1 g mit 1,8 ml Wasser rekonstituiert, wobei man ein Endvolumen von 2,5 ml mit einer Konzentration von 400 mg/ml erhält. Die Rekonstituierungszeit wird gemessen. Die Ergebnisse sind nachfolgend zusammengestellt.

Probe Einfüllkon- ml Rekonstituierung Durchschnittliche Re-

	zentration	Füllung/Ampulle	ml Was	Endkonzentr.	konstituierungsdauer
	(mg/ml)		ser	(mg/ml)
1	200	5	1,8	400	1 min 42 see
2	166,7	6	1,8	400	1 min 16 see
3	142,9	7	1,8	400	36 see
4	125	8	1,8	400	15 see

Je 1 g Natriumpiperacillin verdrängt 0,7 ml Wasser

oo cn O cn

Beispiel 3

Die folgende Tabelle zeigt die Menge der Flüssigfüllung bei einer Konzentration von 125 mg/ml Lösung, welche erforderlich ist, damit man ein lyophilisiertes Produkt erhält, welches bei der Rekonstituierung eine Endkonzentration von 400 mg/ml liefert. Dabei wird die USP-Überschußmenge in Rechnung gestellt.

Etiketten- ml einer Lö- Tatsächl. Menge(ml) Endkonz.⁺⁺ angabe der sung von Menge(mg)/ für d.Re- (mg/ml) Menge(g)/ 125 mg/ml Ampulle konst.auf Ampulle 400mg/ml⁺

1	8,64	1	080	2,0	400
2	17,28	2	160	4,0	400
3	25,92	3	240	6,0	400
4	34,24	4	280	7,8	404
6	50,56	6	320	11,6	400

1 g Natriumpiperacillin verdrängt 0,7 g Wasser

⁺ Die Endkonzentration trägt der USP-Überschußmenge Rechnung, welche zur Kompensation des in der Ampulle verbleibenden Produktes sowie des toten Raums der Injektionsspritze in Rechnung gestellt werden muß.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen, parenteralen Dosiseinheit eines lyophilisierten Penicillinderivats, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:

(a) Herstellung einer Lösung des Penicillinderivats in Wasser mit einer Konzentration von etwa 125 mg/ml;

(b) Einfüllen der Lösung in einen Behälter in der zweckentsprechenden Menge; und

(c) Gefrieren und Lyophilisieren des Penicillinderivats in dem Behälter,

wobei man ein leichtes, lockeres, lyophilisiertes Produkt erhält, welches bei Rekonstituierung auf eine Konzentration von 400 mg/ml mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel rasch und vollständig in Lösung geht.

2. Produkt des Verfahrens nach Anspruch 1.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Penicillinderivat das Natriumsalz der 6-[2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3~dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure ist.

4. Produkt nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die lyophilisierte, parenterale Dosiseinheit das Natriumsalz der 6-[2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure umfaßt.