DE2623835C2 - Verfahren zur Herstellung von Natriumampicillin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von NatriumampicillinInfo
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- C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain
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Description
Verfahren zur Herstellung von Alkalisalzen des Ampicillins, insbesondere des Natriumsalzes, die sich
zur Herstellung von Injektionslösungen eignen, sind bisher mehrfach beschrieben worden.
In der DT-PS 11 97 460 wird z. B. ein Verfahren zur
Hersteilung sehr reiner Salze des Ampicillins vorgeschlagen, das darin besteht, rohes Ampicillin mit
Trialkylamin in einem organischen Lösungsmittel zum entsprechenden Ammoniumsalz umzusetzen und, nach
Abtrennung von Verunreinigungen, durch weitere Umsetzung mit einem in einem organischen Lösungsmittel
gelösten Alkalisalz einer Carbonsäure das Alkalisalz des Ampicillins auszufällen.
Die DTPS 11 97460 lehrt, daß wäßrige Lösungen
von Salzen des Ampicillins, die man beispielsweise durch Lösen des Ampicillins in der berechneten Menge
einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung herstellen
kann, nicht sehr beständig sind, so daß beim Eindampfen solcher Lösungen selbst unter den schonendsten
Bedingungen (Rotationsverdampfer, Gefriertrocknung) ein Salz gewonnen wird, in welchem das Ampicillin
bereits etwa zur Hälfte zerstört ist. Es schien also nicht möglich zu sein, das Natriumsalz des Ampicillins aus
wäßrigen Lösungen zu isolieren, ohne daß dabei eine beträchtliche Zersetzung des Ampicillins stattfindet.
Das Vorurteil, daß Natriumsalze des Ampicillins aus wäßrigen Lösungen ohne Zersetzung des Wirkstoffes
nicht isolierbar seien, ist bisher nicht in Zweifel gezogen worden. Dementsprechend wird in Folgeveröffentlichungen,
z.B. DT-OS 16 70 111, DT-OS 16 70 191, DT-OS 17 95129 und DT-OS 1903388, für die
Gewinnung von Natriumsalzen des Ampicillins als einzige brauchbare Methode generell stets das gleiche
Verfahren der doppelten Umsalzung von Ammoniumsalzen des Ampicillins in organischen Lösungsmitteln
vorgeschlagen.
Um so überraschender war es, daß das in der Literatur verbreitete Vorurteil nicht zutrifft. Es wurde
gefunden, daß Natriumampicillin aus wäßrigen Lösungen durch Lyophilisation gewonnen werden kann, das
gegenüber Handelsprodukten die gleiche Wirksamkeit und gleiche Beständigkeit aufweist.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von Natriumampicillin durch Gefriertrocknung vorgeschlagen,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zu einer wäßrigen Suspension von Ampicillin bei einer
etwa 4°C nicht übersteigenden Temperatur eine wäßrige Lösung einer äquimolaren Menge oder bis zu
10% Unterschuß an Natronlauge, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat derart zufügt, daß keine lokale
Überalkaüsierung auftritt, die erhaltene Lösung unverzüglich
sterilfiltriert und das Filtrat sofort einfriert und lyophilisiert
Es wurde gefunden, daß eine Zersetzung des S Wirkstoffes vermieden werden kann, wenn man dafür
Sorge trägt, daß bei der Herstellung der Lösung 1. die Temperatur möglichst niedrig gehalten wird, 2. Die
Zugabe der Natronlauge, des Natriumbicarbonats oder Natriumcarbonats so reguliert wird, daß keine lokale
ίο Überalkaüsierung eintritt und 3. das sterilfiltrierte
Filtrat sofort für den Lyophilisationsvorgang eingefroren wird. Die obere Reaktionstemperatur liegt etwa bei
+4° C. Vorteilhafter ist eine Arbeitstemperatur nm 00C
oder darunter. Eine lokale Überalkaüsierung und damit die Gegenwart größerer Mengen an unumgesetzter
ständig intensiv durchmischt wird. Vorteilhaft wird die
dessen Epimeren, bevorzugt D-(-)-Ampicillin, sowohl in
wasserfreier als auch in hydratisierter Form eingesetzt
werden.
Auf Grund von Stabilitätsuntersuchungen mit Natriumampicillin-Lösungen
in flüssigem und eingefrorenem Zustand wurde gefunden, daß das Natriumsalz in wäßriger Lösung bei 0 bis 4"C erst nach mehreren
Stunden eine erkennbare Zersetzung zeigt, während eine Salzlösung im eingefrorenen Zustand, beispielsweise
bei — 400C mehr als 2 Tage praktisch vollkommen stabil bleibt. Dies bedeutet für den Prozeß der
Salzherstellung und dessen Isolierung, daß als entscheidende Reaktionsphase jene Schritte zu betrachten sind,
während der das Ampicillinsalz in wäßriger Lösung vorliegt. Der Salzherstellungsprozeß vom Zeitpunkt der
Alkalibasenzugabe zur wäßrigen Ampicillinsuspension, über die Sterilfiltration bis zur Beendigung des
Einfrierungsvorgangs der wäßrigen Natriumsalzlösung für die Lyophilisation soll nicht länger als höchstens 3
Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, in Anspruch nehmen.
Demgegenüber kann man eine einmal eingefrorene Natriumampicillin-Lösung dann ohne Überhastung in
der dafür üblichen Zeit gefriertrocknen. Es konnte nämlich gezeigt werden, daß während des Lyophilisationsprozesses
selbst keinerlei Zersetzung des Ampicillins erfolgt. Selbst nach mehrmaligem Gefriertrocknen
ein und derselben Probe nach jeweils erfolgter Wiederauflösung in Wasser und sofortiger Lyophilisation
konnte kein gravierender Wirkungsabfall beobachtet werden.
Zwar ist es üblich, bei der Salzbildung die äquimolare
Menge einer Base zu verwenden, doch kann gemäß der Erfindung auch mit einem Unterschuß, beispielsweise
bis zu 10%, gearbeitet werden. Da so erhaltene Lyophilisat ist unter Praxisbedingungen noch spielend
wasserlöslich.
Das erfindungsgemäß erhaltene Ampicillin-Natriumsalz
besitzt nach dem Gefriertrocknungsprozeß noch etwa 1,5% Wasser als Restfeuchte, die durch Optimierung
der Lyophilisationszeit bzw. einen nachgeschalte-
fio ten separaten Trocknungsprozeß, z. B. im Vakuum über
Phosphorpentoxid, noch reduziert werden kann. Ein Präparat mit einer Restfeuchte von 1,5% zeigte nach
einer Lagerungszeit von 3 Monaten bei 25°C keine Zersetzung.
Die Ampicillin-Natriumsalze finden bei Infektionskrankheiten
überall dort Verwendung, wo eine entsprechende Therapie indiziert ist und die parenterale
Applikation unumgänglich ist.
Zu einer auf etwa O0C gekühlten Suspension von
2.42 g (6 mMol) Ampicillin-Trihydrat in 24 ml Wasser
werden unter intensivem Rühren und Kühlen 6 ml s (6 mMol) einer ebenfalls gekühlten 1-normalen Natronlauge
innerhalb von etwa 5 Minuten zugetropft. Die erhaltene klare Lösung wird sogleich sterilfiltriert und
anschließend das FiItrat sofort in Bulk im shell-freezing-Verfahren
eingefroren. Nach erfolgter Lyophilisation werden 22 g weißes Natriumsalz des Ampicillins mit
einer Restfeuchte von 135% Wasser und einer
mikrobiologischen Aktivität von 94% (nach U.S.P.-Standard)
erhalten.
Aufgrund von Gehaltsbestimmungen und Stabilitäts-Prüfungen des lyophilisierten Ampicillin-Natriumsalzes
konnte gegenüber dem Ausgangsampicillin und einer Natrium-Ampicillin-Handelsware praktisch keine Wirkungsabnahme
festgestellt werden.
a) l.R.-spektroskopisch, durch Messung der Extinktion
der /M.actamabsorptionsbande bei 1770 cm -'
(5.65 μ) in KBr;
b) mikrobiologisch, bezogen auf den U.S.P.-Standard;
c) jodometrisch. Zur Prüfung der Lagerungsbeständigkeit wurde das
erfindungsgemäße Ampicillinsaiz in Injektionsflaschen gefüllt, mit Gummistopfen und Aluminium-Bördelkappen
verschlossen und 3 Monate bei +25"C gelagert. Gegenüber den Ausgangswerten konnte kein Wirkuppsabfall
ermittelt werden.
Eine Aufschlämmung von 24,18 g (60 mMol) Ampicillin-Trihydrat in 140 ml Wasser wird in der unter Beispiel
1 genannten Weise mit 55,2 ml 1-normaler Natron'auge
(8% Unterschuß) zum Ampiciiiin-Natriumsalz umgesetzt und unter genauer Einhaltung der im I. Beispiel
beschriebenen Arbeitsweise isoliert.
Der Gehalts- und Stabilitätsnachweis des Lyophilisates erfolgte nach den im Beispiel 1 genannten
Methoden; so ergab beispielsweise der mikrobiologische Test 92% Gehalt an Wirkstoff (nach LLS.P.-Standard).
Eine Aufschlämmung von 2,418 kg (6 Mo!) Ampicillin-Trihydrat
in 15 Ltr. Wasser wird unter strikter Einhaltung der im Beispiel I genannten Bedingungen
mit 300 ml 2-normaler Natronlauge umgesetzt und das Natriumsalz des Ampicillins als schneeweißes Pulver
durch Lyophilisation erhalten. Das Produkt ist lagerungsbeständig und zeigt im mikrobiologischen Test
einen Gehalt von 91,5% und im jodometrischen Test 92,7%.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Natriumampicillin durch Gefriertrocknung, dadurch gekennzeichnet, daß man zu einer wäßrigen Suspension von Ampicillin bei einer etwa 4° C nicht übersteigenden Temperatur eine wäßrige Lösung einer äquimolaren Menge oder bis zu 10% Unterschuß an Natronlauge, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat derart zufügt, daß keine lokale Überalkalisierung auftritt, die erhaltene Lösung unverzüglich sterilfiltriert und das Filtrat sofort einfriert und lyophilisiert
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE2623835A DE2623835C2 (de) | 1976-05-28 | 1976-05-28 | Verfahren zur Herstellung von Natriumampicillin |
US05/797,928 US4130558A (en) | 1976-05-28 | 1977-05-18 | Process for preparation of alkali metal salts of ampicillin |
JP6126577A JPS52151714A (en) | 1976-05-28 | 1977-05-27 | Preparation of alkaline salt of ampicillin |
GB22550/77A GB1522470A (en) | 1976-05-28 | 1977-05-27 | Process for the preparation of alkali metal salts of ampicillin |
ES459223A ES459223A1 (es) | 1976-05-28 | 1977-05-27 | Procedimiento para la preparacion de sales alcalinos de am- picilina, especialmente de ampicilina sodica. |
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