DD141312A1 - Verfahren zur herstellung eines inklusionskomplexes von cyclodextrin mit indomethacin - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines inklusionskomplexes von cyclodextrin mit indomethacin Download PDF

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DD141312A1
DD141312A1 DD79210634A DD21063479A DD141312A1 DD 141312 A1 DD141312 A1 DD 141312A1 DD 79210634 A DD79210634 A DD 79210634A DD 21063479 A DD21063479 A DD 21063479A DD 141312 A1 DD141312 A1 DD 141312A1
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Lajos Szente
Agoston David
Sandor Virag
Gyula Sebestyen
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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Description

Verfahren zur Herstellung eines Inklusionskomplexes des Cyclodextrins mit Indomethacin
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Inklusionskomplexes von Cyclodextrin mit Indomethaxin.
Charakteristik der bekannten technischen.Lösungen:
Es ist bekannt, daß Cyclodextrine mit anderen Molekülen, die eine geeignete Größe und Polarität besitzen, Inklusionskomplexe bilden /J. Pharm. Sei., 64, 1585 Ü975)_7. Die Cyclodextrine oder Schardinger-Dextrine sind Cycloamylosen oder Cycloglukane oder cyclische Oligosaccharide, deren bekannteste Vertreter das aus 6 Anhydro-glukopjrranos Einheiten bestehende
-a-
«-Cyclodextrin und das aus 7 Anhydro-glukopyranos Einheiten bestehende ß-Cyclodextrin sind.
Es ist weiterhin bekannt, daß l-(p-Chlor-benzoyl)-5~methoxy~2-methyl-indol~3-yl~essigsäure ( Indomethacin^) ein entzündungshemmendes Arzneimittel ist, welches den Nachteil hat, daß es'als Nebenwirkung eine Geschwürbildung hervorruft (Britische Patentschrift Nr. 997,638). Diese Verbindung zeigt ausserdem eine Schwangerschaftprptektive Wirkung, auch bei dieser Verwendung ist die geschwürbildencje Nebenwirkung ein grosser Nachteil.
Es wurde nun gefunden, daß der Inklusionskomplex von Cyclodextrin mit Indomethacin in einem molaren Verhältnis von etwa 2;1 überraschend die geschwürbildende Nebenwirkung des Indomethacine nicht aufweist, und daß der·Komplex zu gleicher Zeit gleich intensiv wirksam als entzündungshemmendes und Schwangerschaft protektives Mittel ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines Inklusionskomplexes des Cyclodextrins mit Indomethacin von einem molaren Verhältnis etwa 2:1 gekennzeichnet dadurch, daß man etwa 2 Mol α- oder ß-Cyclodextrin mit einem Mol l-(p-Chlor-benzoyl)-5-methoxy~2~methyl-indol~3~yl-essigsäure umsetzt.
Die Gegenwirkung von den Cyclodextrinen und Indomethacin wurde von Hama, Nambu und Nagai (Chem. Pharm. Bull. 23, 1205 /1975/) untersucht. Sie haben beobachtet, daß wenn die Konzentration, von dem Cyclodextrin in einer wässrigen Lösung erhöht wird, so erhöht sich auch die Löslichkeit des Indomethacins. Die ursprüngliche Löslichkeit von 3,5 χ 10"" Mol/l bei 35 0C, konnte auf 9,8 χ ΙΟ"4 Mol/l- erhöht werden, die steigernde Wirkung ist also 2,8-fach.
Es wurde auch offenbart, daß das Indomethacin in einer wässrigen Lösung in Gegenwart von Glukose schnell., in Gegenwart von ^-Cyclodextrin dagegen langsam hydrolysiert und das ß-Cyclodextrin die Hydrolyse hemmt.
Kurozumi, Nambu und Nagai (Chem. Pharm. Bull. 23, 3062 /1975/) versuchten den Cyclodextrin-Indomethacin Komplex herzustellen. Nach einer der ausprobierten Methoden wurde 100 ml einer Lösung von 10"3 Mol Cyclodextrin mit 20 ml einer Aether-Lösung von
-3
3 χ 10 Mol Indomethacin bei Raumtemperatur 24 Stunden geschüttelt und das Produkt würde nach Kühlen auf 2 C kristallisiert. Das ausgeschiedene Produkt enthielt überhaupt kein Indomethacin, sondemnur reines ß-Cyclodextrin. In dem erwähnten Artikel wurde die obige Erfahrung so erklärt, daß der Hohlraum-Durchmesser des ß-Cyclodextrins nur 7-8 a, wogegen der Molekül-Durchmesser des ß-Cyclodextrins 8,5 A ist, also zu gross um in den Hohlraum des ß-Cyclodextrins eingebaut werden zu können.
Man hat auch versucht den Komplex durch Liophilisierung herzustellen. Das Indomethacin war mit 28 %-igem wässrigen Ammonium-hydroxid ins Ammonium-Salz überführt, dadurch im Wasser gelöst und eine äquimolare Menge des ß-Cyclodextrins wurde in Form einer wässrigen Lösung zugegeben^ das Gemisch wurde gefroren und liophilisiert. Im erhaltenen Produkt konnte in Form eines Gemisches sowohl das Ausgangs-Indomethacin, wie die ganze Menge des Cyclodextrins nachgewiesen werden, das molare Verhältnis war also etwa 1:1 (im Artikel wurde ein molares Verhältnis Indomethacin : CD = 0,92 : angegeben) .
Die Autoren beziehen sich auf Röntgen-Diffraktions-Pulver-Diagramme um nachzuweisen, daß es im Falle eines 1:1 Gemisches eigentlich um einen Komplex geht. Im Artikel werden die Röntgenstrahlbeugung-Pulverdiagramme des durch Kristal lisation bzw. Liophilisierung des Ibufenach hergestellten Komplexes angegeben und aus diesen Diagrammen geht es eindeutig hervor, daß das Pulverdiagramm des liophilisierten ß-Cyclodextrins und das Diagramm des liophilisierten Ibufenac-ß-Cyclodextrins praktisch identisch sind, die dem amorphem Zustand entsprechen. Es ist allgemein bekannt, daß man durch Liophilisierung amorphe Pulver enthalten kann, die durch die Röntgenstrahlbeugung-Aufnahmetechnik keine signifikanten Kennwerte aufweisen.
Takeo und Kuge (Agric.Biol.Chem., 34, 1737 (197O)) teilen auch mit, daß die getrockneten, wasserfreien Inklusionskomplexe des ß-Cyclodextrins immer gleiche Pulverdiagramme ergeben, unabhängig davon, mit was für einem Gastmolekül der Komplex gebildet wurde. Röntgenstrahlbeugungangaben sind also für, die Peststellung der Komplexbildung von liophilisierten Stoffen nicht geeignet.
In dem oben erwähnten Artikel wurde also nicht die Herstellung des Indomethacin-Cyclodextrin Komplexes beschrieben, als Produkt wurde ein physikalisches Gemisch von Cyclodextrin und von dem Ammonium Salz des Indomethacine erhalten. Nach Erfahrungen können die Indomethacin-Salze nicht in Inklusionskomplexe von Cyclodextrin übergeführt werden, da die Salze zu ionisch, also hydrophil sind.
Die obigen japanischen Autoren wollten also einen Komplex von einem molaren Verhältnis 1:1 herstellen, sie waren aber nicht erfolgreich.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
lach der vorliegenden Erfindung wird aus etwa 2 Molekülen von Cyclodextrin und einem Molekül Indomethacin ein Komplex hergestellt.
Indomethacin kann aus dem Standpunkt der Komplexbildung aus als eine bifunktionelle Verbindung betrachtet werden, da ein Teil des Moleküls die p-Chlorphenylgruppe allein in den Hohlraum eines Cyclodextrins und ein anderer Teil des Moleküls, der die Carboxylgruppe enthält, in ein anderes Molekül des Cyclodextrins eingebaut werden kann. Die entsprechende Zusammensetzung^des Komplexes wird auf Fig. 1 illustriert, wo die ausgehöhlten Scheiben das unten stehende Cyclodextrin darstellen. Das molare Verhältnis Cyclodextrin-Indomethacin in der Verbindung ist also 2:1. Man kann aber auch ein Produkt mit einem molaren Verhältnis 1:1 herstellen. In diesem Falle, bindet sich der Cyclodextrin Ring nur an die p-Chlorphenylgruppe und die physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften des entstandenen Komplexes sind signifikant verschieden von den Eigenschaften des Komplexes mit einem molaren Verhältnis von 2:1. Die Bildung des Komplexes mit einem molaren Verhältnis von 1:1 vermindert nicht, im Gegenteil sie steigert die schädlichen Nebenwirkungen des Indomethacine, wogegen die Bildung des 2:1 Komplexes diese Nebenwirkungen stark vermindert. Auch physikalischechemische Angaben unterstützen die Verschiedenheit der zwei Komplexe, so erhöht sich z.B. der Wert der Säuredissoziationskonstante CpK ) in beträchtlichem Maße durch den Ein-
bau der 2 Cyclodextrin Ringe.
Das Verfahren gemäß der Erfindung wird so durchgeführt, daß man eine wässrige Lösung des Cyclodextrins mit einer
Lösung von Indomethacin in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt. Als inertes Lösungsmittel wird ein solches organisches Lösungsmittel verwendet, welches das Indomethacin löst und mit dem Cyclodextrin keinen stabilen Komplex bildet. Dazu sind Alkanole mit 1-3 Kohlenstoffatomen (z.B. Methanol oder Äthanol), Ketone (z.B. Aceton) oder Äther (z.B. Tetrahydrofuran oder Diäthyläther) geeignet. Die Reaktion kann bei 50-100 0C, vorzugsweise bei 60-80 0C durchgeführt werden. Die Reaktion kann, nur unter Erhitzen vorge-. nommen werden, da in dem inneren Teil des Cyclodextrin-Hohlraumes nur durch Wasserstoff-Bindungen fixierte Wassermoleküle zu finden sind, deren Spaltung nur durch die Erhöhung der Temperatur möglich ist. Die Reaktion spielt sich in einigen Stunden ab. Der gebildete Komplex wird bevorzugt durch Kühlen des Reaktionsgemisches und dann durch Filtrieren oder Zentrifugieren des ausgeschiedenen Komplexes isoliert.
Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird das Cyclodextrin aus in dem Reaktionsgemisch vorhydrolisierter Stärke mit Cyclodextrinase Enzym gebildet. Im Laufe des Prozesses wird die Stärke-Suspension bei erhöhter Temperatur (100-200 0C) verkleistert und dann mit alpha-Amyläse pertiell vorhydrolysiert. Das Hydrolysat wird sterilisiert und man gibt Cyclodextrinase Enzym z.B. Stärke-Cyclodextrin-trans-Glycosylase Enzym zu. Die Konversion wird bei 40-50 0C 2 bis 7 Tage lang geführt. Das. so erhaltene cyclodextrin-haltige Gemisch wird gegebenenfalls nach Verdünnung mit V/asser zwecks Inaktivisierung des Enzymes erhitzt und man gibt unter Erhitzen Alkohol zum Gemisch, die erhaltene Trübe wird
abgekühlt, filtriert und man gibt die Lösung von Indomethacin im organischen Lösungsmittel zu dem Filtrat« Die inklusionskomplex-bildende Reaktion und die.Isolierung des Produktes.wird nach den oben angeführten Methoden durchgeführt, Das "molare Ver-, hältnis von etwa 2:1" bedeutet eine Deviation nicht grosser als Z IO %3 also 2:0,9-1,1..
Der so hergestellte neue Cyclodextrin-Indomethacin Inklusionskomplex kann durch bekannte Methoden durch Zugabe von inerten, festen oder flüssigen Trägerstoffen in pharmazeutisch verwendbare Formen formuliert werden. Die pharmazeutischen Präparate werden bevorzugt in Form von oral verabreichbaren Formulierungen, wie z.B. Tabletten oder
-1·5 Kapseln hergestellt. Bei der Formulierung muss .beachtet werden, daß der Indomethacin-Gehalt des Inklusionskomplexes etwa 15-20 % beträgt« Eine der Komponenten des Inklusionskomplexes das Cyclodextrin ist ein günstiger Trägerstoff„ Man kann bevorzugt eine woitere Menge des Cyclodextrins zur Ergänzung der Masse der Tablette verwenden und so verschiebt sich das Gleichgewicht der Komplexbildung in dem biologischen Medium - im Magen - noch mehr in die gewünschte Richtung, so wird die Wahrscheinlichkeit der geschwür-bildenden Wirkung noch kleiner«
Bei oraler Verabreichung beträgt die Dosis pro Tag (berechnet auf deren Indomethacin-Gehalt des Inklusionskomplexes) bevorzugt 25-200- mg/kg Körpergewicht und sie kann in einer Einzeldosis oder in mehreren Portionen im Laufe des Tages ver--· abreicht werden.
Der neue Komplex nach der Erfindung besitzt
zahlreiche physikalisch-chem-ische und therapeutische Vorzüge. So zeigt der Komplex unter Beibehaltung der entzündungshemmenden Wirkung des Indomethacine eine wesentlich, schwächere geschwür-bildende Neben-
sicn
wirkung, wodurch/die entzündungshemmende und Schwangerschaft protektive Wirkung des Indomethacins wegen der wesentlichen Verminderung der schädlichen Nebenwirkung . günstiger geltend machen kann. Die Löslichkeit des Komplexes ist von mehreren Grössen-Ordnungen hoher als die des Indomethacins. Resorptionsversuche zeigten, daß das Indomethacin* welches in Form eines Komplexes verabreicht wurde einen höheren Blutspiegel ergibt, als das freie Indomethacin und auch die Resorption des Indomethacins aus dem Komplex ist effektiver als im Fall des freien Indomethacins.
Ausführun^MmeMnzelheiten unserer Erfindung sind _, aus den folgenden Beispielen zu entnehmen ohne die Erfindung auf die Beispiele einzuschränken. Beispiel 1 .
Zur gesättigten wässrigen Lösung von 0,01 Mol ß-Cyclodextrin (11,35 g ß-Cyclodextrin werden im 110 ml Wasser gelöst) wird bei 70 0C eine Acetohlösung des Indomethacins (1,78 g Indomethacin wird in 20 ml Aceton gelöst) unter ständigem Rühren zugegeben (2 Mol ß-Cyclodextrin : 1.Mol Indomethacin) ♦ Nach Vermischen der Lösungen wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden gekühlt und 12 Stunden in einem Kühlschrank gekühlt. Während Kühlen scheidet sich ein weissera kristalliner Niederschlag aus3 welcher filtriert, mit kaltem Aceton oder Aether gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet wird. Der Indomethacingehalt des Komplexes wird so bestimmt., daß der kristalline Stoff im Wasser
« 9
durch mildes Erhitzen gelöst und mit Alko'hol zersetzt wird. Der Komplex wird bei 320 nm photometriert. Indomethäc.ingehalt des Komplexes: 14 %3 molares Verhältnis ß-Cyclodextrin : Indomethacin = 1:0,46.
°as aus dem Komplex freigesetzte Indomethacin und das ursprüngliche Indomethacin zeigen gleiche UV-Spektren..
Die Komplexbildung wurde durch die folgenden Beobachtungen bewiesen.
JLp s 1 i c h k e i t»- P r ü f u η g en
Indomethacin sowie dessen Cyclodextrin Komplex eines molaren Verhältnisses = 2:1 sind bei pH = 2 praktisch unlöslich im Wasser. Der Komplex löst sich bei pH s 4 um 33 %3 bei pH = 6 um 112 %, bei pH = 7 um 223 % und bei pH = 8 um 1000 % besser als das Indomethacin« Es wurde durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen, daß das Indomethacin unter solchen Umständen nicht zersetzt wurde.
Ein. wesentlicher Unterschied erscheint im IR-Spektrum des Indomethacine, des ß-Cyclodextrins und im Inklusionskomplex der beiden von einem molaren Verhältnis = 2:1, die 1618 cm*" Bande, die auf die p-Chlorarylgruppe charakteristisch ista verschwindet im Komplexe
Die Aufnahme eines Röntgenstrahlbeugung-Pulverdiagrammes zeigte., daß das auf des Cyclodextrin charakteristische, bei 2© = 10° erscheinende intensive Maximum im Komplex auf 2@.= 10,5° verschoben ist. Nach dem Artikel: Chem. Pharm. Bull. 23, 3062, (1975) zeigt das Röntgenstrahlbeugung-Pulverdiagramm des durch Liophilisierung hergestellten Cyclodextrin-Indomethacin Gemisches keine signifikanten Kennwerte*
Di ffusions-Prüfunqen
•Die zwei Seiten einer Diffusionszelle werden durch eine halb-permeable Membran getrennt. In eine Hälfte der Zelle wird Indomethacin in einem Puffer > von pH = 7 und in die andere Hälfte nur reines Puffer gelegt. Nach vier Stunden bei Raumtemperatur verteilt sich das Indomethacin zwischen den 2 Zellenseiten in 50:50 %a das Gleichgewicht setzt ganz ein. Falls auf die eine Seite die gleiche Indomethacin-Puffer~Lösung, auf die ande»'re Seite eine Lösung von ß-Cyclodextrin in dem gleichen .Puffer gelegt wird, dann wird auf der ß-Cyclodextrin-Seite mehr Indomethacin sein, als auf der ursprünglichen Indömethacin-Seite, da infolge der Komplexbildung das Cyclodextrin einen Teil des Indomethacins "durchpumpt".
Falls schon bei dem Ausgang eine.Lösung des ß-Cyclodextrin : Indomethacin = 2:1 Komplexes auf die eine Seite des Komplexes gelegt wird, und auf die andere Seite die leere Pufferlösung gegeben wird, dann wird nach 4 Stunden noch mehr als 70 % des Indomethacine auf der Ausgangsseite zu finden sein, ein Gleichgewicht kann nur nach mehr als 10 Stunden erreicht werden«
Optische Rotation-Dispersions Prüfungen Cyclodextrin zeigt keine UV Absorption, besitzt aber optische Rotation» Indomethacin dagegen zeigt UV Absorption, besitzt aber kein Chiralitätszentrum, so auch keine optische Rotation. Der Komplex in einem molaren Verhältnis 2:1 besitzt optische Rotation und UV Absorption auch, wodurch im Bereich der ursprünglichen· Absorptionsbanden induzierte Cotton-Effekte erscheinen. Cirkular-Dicroismus Spektren beweisen, daß sogar in
einer Lösung von 10"4 Mol 10-20 % der Komponenten in assoziiertem Zustand vorliegt«, Der Komplex ist also ziemlich stabil.
romaJL°9ilf£il-*^j2e Prüfung AtJf Silicagel G Schichte wird unter Verwendung eines aus Chloroform : Aethanol : Aceton = 98:1,5:0,5' bestehenden Laufmittels ein Chromatograrnm erhalten, welches mit einem Gemisch von 1 g p-Dimethylaminobenzaldehyd + 50 ml 36 % Salzsäure + 50 ml Aethanol bespritzt wird. Der Rf-Wert des Indomethacins = 0,92 wogegen der R,-Wert des Indomethacin-Cyclodextrin Komplexes von» einem molaren Verhältnis von 2:1 nur 0,10 beträgt.
Bestimmung von pl< -Werten
' * a
Ίγ- In einem 1:1 Gemisch von Wasser und Aethanol
wurden 0,1 Mol/l Kalium-Chlorid und 10 Mol/l Indomethacin und ein 1:1 Komplex des Cyclodextrins und Indomethacins und ein 2:1 Komplex des Cyclodextrins und Indomethacins bei 25 C gelöst. Die Lösungen wurden bei Verwendung von Glaselektroden mit Natriumhydroxid titriert und die pl< Werte wurden bestimmt. Der pK~Wert des Indomethacins beträgt 5a39, der pl< des Komplexes eines molaren Verhältnisses von 1:1 beträgt 5a43 (also identisch mit dem pK-Wert des Indomethacine), der pK-Wert des Komplexes eines molaren Verhältnisses 2:1 beträgt zu gleicher Zeit 5^54* Damit wird indirekt bewiesen, daß in dem 1:1 Komplex der Cyclodextrinring relativ ferner von der Carboxylgruppe, also auf der p-Chlor-phenylgruppe zu . finden.ist, wogegen im 2:1 Komplex beide Teile des Indomethacin-Moleküls in den Komplex eingeschlossen sind, der pl< -Wert wird demzufolge höher, also der
saure Charakter wird verringert. "
Die Wirksamkeit des 2:1 Indomethacin-Cyclo-
• des dextrin Komplexes bzw. der Mangel/Ulkus hemmendes Effektes
. des 1:1 Komplexes wird in den folgenden biologischen Testen geprüft. Der Komplex eines molaren Verhältnisses 1:1 wurde nach Beispiel 1 hergestellt mit dem Unterschied, daß 1 Mol Cyclodextrin mit einem Mol Indomethacin umgesetzt wurde. Die sub akute foxizitätsprüfung des gebildeten Produktes wurde ebenso durchgeführt, wie bei dem 2:1 Komplex. Die Versuchsergebnisse sind untenstehend beschrieben
Resorptions-Prüfung
72 Stunden verhungerte Ratten wurden in drei Gruppen eingeteilt* Die erste Gruppe erhielt 5 mg Indomethacin per os appliz'iert, die zweite Gruppe erhielt 5 mg Indomethacin enthaltenden Cyclodextrin Komplex, die dritte Kontrollgruppe erhielt nur Wasser. Nach einer bestimmten Zeit wurden 3-3 Tiere dekapitiert und verblutet« Das Serum wurde aus dem Blut isoliert und der Indomethacingehalt wurde durch Gaschromatographie durch die in den unten angegebenen Literaturstellen offenbarten Methoden bestimmt. (W.G. Perry: O. Chromatogr.* 89, 110 /1974/a Helleberg E.: 3, Chromatogr.., 117 /1976/).
-•5 Die Ergebnisse sind in der Figur 2 zusammengefasst, wo der durch Indomethacin (5 mg) oder durch den Indomethacin-(5 mg)-Cyclodextrin Komplex =2:1 hervorgerufene Blutspiegel an Ratte als Funktion der Zeit nach der Verabreichung illustriert wird« Nach der Abbildung wird durch die Verabreichung des Indomethacins in Form eines Komplexes ein ständig höherer Blutspiegel aufrechterhalten als in freier Form*
λ ο
CD +IND = nach dem Beispiel 1 hergestellter Komplexe = Indomethacin
Prüfung der Schwangerschaft^ pjrot^ektiyen Wirkung des Indo methacins und Indomethacin-Cyclodextrin Komplexes an Rat ten,^1 deren Ovarium entfernt wurde
: ß-Cyclodextrin : Indomethacin Komplex mit 2:1 molarem Verhältnis
Referenz^Substanz: Indomethacin
Versuchs_ti£rj_ weibliche Ratte eines Durchschnittsgewichts von 308 g (18 CPY Stamm)
Behandlungj_
Das Ovarium der Tiere wurde am 17. Tage der Schwangerschaft entfernt und die Tiere wurden in einzelne Käfige gelegt. 6 Tiere erhielten am 18. Tage der Schwangerschaft 1,25 mg/kg Körpergewicht im Wasser suspendierte Dosis des Indomethacins oral appliziert, weitere 6 Tiere erhielten eine dem gleichen Indomethacingehalt entsprechende Menge von dem ähnlicherweise im Wasser suspendierten Komplex, auch per os verabreicht.
Die Behandlung wurde in der Früh und am Abend des 19. und 20. Tages der Schwangerschaft wiederholt. Die Tiere erhielten insgesamt 6,25 mg/kg Körpergevd.cht Indomethacin, bzw. einen Komplex in einer dem gleichen Indomethacingehalt entsprechenden Menge.
Die Tiere wurden am Morgen des 21. Tages der Schwangerschaft disseziert. Aus der Zahl der Implantationen im Uterus und aus der Zahl im Uterus gebliebenen Früchte konnte die Zahl der Fehlgeburten zwischen dem 17. und 21. Tage der -Schwangerschaft festgestellt werden. Die Kontroll-Tiere behielten im Durchschnitt 16,1 % der
Leibesfrüchte. Unter 6 Tieren hatten 2 100%-ige Fehlgeburt Die mit Indomethacin behandelten Tiere behielten 58,8 % und die mit dem Komplex behandelten Tiere behielten 66,7 % aller Leibesfrüchte. Durch die Behandlung mit Indomethacin und mit dem Komplex wurde das Fruchtbehandlungsprozent gegenüber der Kontrolle wesentlich erhöht, die Wirkung miteinander verglichen war dagegen nicht sehr verschieden.
Pharmakologische Prüfungen Pharmakologische Prüfung der entzündungshemmenden
Wirkung ^SjJbstan;z: ß-Cyclodextrin-Indometha-cin Komplex von
einem molaren Verhältnis: 2:1 !^ißLPn.zßp^pz^: Indomethacin Ve_rsu£hj3tie£ej^ Die entzündungshemmende Wirkung wurde an weiblichen Ratten aus dem CFY Stamm geprüft, jede Substanz und Dosis wurde an 10-10 Tieren appliziert.
Am Anfang der Prüfung waren die Tiere 4-5 Wochen alt, Durchschnittsgewicht: 90-110 g. In der Versuchsserie wurde auch eine Kontrollgruppe mit 10 Tieren verwendet. EJehandlimg: Die entzündungshemmende Wirkung wurde in einem akuten Test untersucht. Die Test-Substanz und das als Referenz-Substanz verwendete Indomethacin wurden in Form einer 1%-igen Methylzellulose Suspension, durch
eine Speisesonde oral appliziert. Aus der entzündung- *- wo η l
hervorrufender 0,5%-iger Lösung wurde so"'den behandelten wie den Kontrolltieren 0,1 ml/Tier Dosis verabreicht.
p_£j
Der ß-Cyclodextrin-Indomethacin Komplex wurde in einer Dosis von 8,06-16,12-24,18-32,24 mg/kg und das .· Indomethacin in einer Dosis von 1-2-3-4 und 5 mg/kg verabreicht»
«15-« «isBw P %? «f
Der Indomethacingehalt des ß-Cyclodextrin-Indomethacin Komplexes beträgt 12,4%. 1 mg Indomethacin ist mit 8,06 mg„Komplex äquivalent, die obigen Dosen wurden also wegen äer besseren Vergleichbarkeit appliziert. Die Kontrollgruppe erhielt l%~ige Methylzellulose per os. Die_ Unt_ejrsuchuru3j_
Die entzündungshemmende Wirkung wurde 16 Stunden an verhungerten Ratten geprüft
Die Behänd 3^u in gj_
IQ Die entzündungshemmenden Substanzen wurden den Versuchs» tieren per os verabreicht, wonach das entzündungs« he" rvorrufende Carragenen subplantar und das lauwarme Leitungswasser oral verabreicht wurde« 3 Stunden nach der Behandlung wurden die Tiere exterminiert und das Gewicht der separierten mit Carragenen behandelten und unbehandelten Füsse gemessen. Die Füsse wurden über dem Metacarpus vom Körper getrennt. Auswe_rjtunc)j_ Bei dem gleichen Tier wurde der Unterschied zwischen dem Gewicht des unbehandeltr» und behandelten Fusses berechnet«, Die bei der Kontrollgruppe erhaltene Gewichtzunahme wurde als 100% genommen und die Ergebnisse der behandelten Gruppe wurden mit diesem Wert verglichen.
Im Falle der mit dem ß-Cyclodextrin-Indomethacin Komplex und mit den verschiedenen Dosen des Indomechacins behandelten Tiere wurde die prozentuale entzündungshemmende Wirkung berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind der Fig. 3 zu entnehmen* Aufgrund der Prüfungen wurde die Wirkung des ß-Cyclodextrin-Iridomethacin Komplexes und des Indomethacine in einer akuten Entzündung verglichen und kein wesentlicher Unterschied konnte in der entzündungshemmenden Wirkung der zwei Molekülen fest «
gestellt werden. Die Wirkung ist im Falle beider Substanzen proportional mit der Dosis, die Wirkung ist in die Richtung des Komplexes verschoben. Das bedeutet, daß die Resorption des Indomethacine aus dem Komplex mit einem besseren Wirkungsgrad abläuft als im Falle, wenn das Indomethacin nicht im Komplex verabreicht wird.
Prüfung der Eintrittscieschwindigkeit bzw. Wirkungsdauer der entzündungshemmenden Wirkung Die Test-Substanz,, die Referenz-Substanz, die Tiere, die Behandlung, die Dosen, die Prüfung selbst und die Behandlung sind wie bei der obenangeführten Prüfung der entzündungshemmenden Wirkung. Die Unterschiede sind wie folgt:
X5 ,In dieser Test-Serie wurden die folgenden
Untersuchungen durchgeführt.
1. Gleichzeitige Verabreichung des entzündungshemmenden Mittels und des Carragenens, Auswertung in verschiedenen Zeitpunkten (3, 6^ 24 und 28 Stunden nach der Behandlung)«
2. Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz 1, 2 und 3 Stunden nach der Verabreichung des Carragenens und Auswertung 3 Sunden spater.
Bei der Ablesung wurden die Tiere mit Aether exterminiert und das Gewicht der abgetrennten unbehandelten bzw. mit Carragenen behandelten Tierfüsse wurde gemessen. Die Abtrennung wurde über dem Metacorpus durchgeführt.
3Q Der Unterschied zwischen dem Gewicht des un-
behandelten und behandelten Fusses eines Tieres wurde
berechnet. Als 100%-ige Entzündung wurde die Gewichtzunähme bei der Kontrollgruppe betrachtet und die Ergebnisse der behandelten Gruppen wurden damit verglichen« Die prozentuale entzündungshemmende Wirkung wurde bestimmt und die Ergebnisse sind auf Fig. 4 und 5 zu sehen. . '
1. Die Test-Ergebnisse der Prüfungs wo die entzündungshemmende Substanz und das Carragenen gleichzeitig verabreicht wurden, zeigen daß die entzündungshervorrufende Wirkung erst nach 3, 6 Stunden nach Eingabe des Carragenens ausgewertet sein kann, die Carragenen Wirkung vermindert sich aber 24 und 48 Stunden danach so sehr, daß die Ergebnisse nicht real ausgewertet sein können» Aufgrund unserer Prüfungsergebnisse kann festgestellt werden, daß der ß-Cyclodextrin-Indomethacin Komplex die Entzündung eher verminderte, als das.Indomethacin und die Wirkung noch 6 Stunden nach der Behandlung fast gleich intensiv war, wogegen im Fall des Indomethacins 6 Stunden nach der Behandlung die Entzündung · eher intensiver als schwacher wurde. (Fig. 5) 2« 3 Stunden nach der Verabreichung des Carragenens» welches 1, 2 und 3 Stunden nach der Eingabe der entzündungshemmenden Substanz appliziert wurde, ist aufgrund der Ablesung die entzündungshemmende Wirkung des ß-Cyclodextrin-Indomethacin Komplexes besser als die des Indomethacine und aus der Steilheit der Geraden (Fig. 4) geht hervor, daß das·in den Komplex eingeschlossenes Indomethacin schneller und länger wirkt, als das Indomethacin«. Zusammenfassend kann es festgestellt werden, daß der ß-Cyclodextrin-Indomethacin Komplex schneller und länger die entzündungshemmende Wirkung ausübt, als das Indomethacin«
210
Sub akute Toxizitäts-Prüfung mit dem ß-Cyclodextrin-Indomethacin Komplex an Ratten (Ulkus-Test)
Als Test-Substanz wurde der nach dem Beispiel 1 hergestellte ß-Cyclodextrin-Indomethacin Komplex und als Referenz-Substanz wurde indomethacin verwendet.
Die sub akute Toxizitäts-Prüfung wurde an Ratten beiderlei Geschlechts aus dem CFY Stamm durchgeführt, mit jeder Test-Substanz wurden 10 Tiere -. 10 Tiere in jedem Geschlecht behandelt. Am Anfang der Prüfung waren die Tiere 7 Wochen alt, Durchschnitta-Körpergewicht: 150-170 g'e
Die Tiere wurden bei 22-24 0C.und bei ständiger relativen Luftfeuchtigkeit (45-50 %) gehalten· Während der Behandlung erhielten die Tiere eine standarde Diät und verzehrten Wasser ad libitum· ·
Behandlung Die sub akute Toxizitäts-Prüfung entspricht einer 4 wöchigen Behandlungs-Periode« Die Tiere wurden täglich zu gleicher Zeit in der Früh behandelt. Die Test-Substanz und die Referenz-Substanz wurden in Form einer 1%-igen Suspension von Methylzellulose durch eine Speisesonde verabreicht
Die Kontrollgruppe erhielt 1%-ige Methylzellulose per
Während der Behandlung wurde-die wöchentliche Gewichtszunahme und der klinische Zustand der Tiere registriert.
T."" Kontrolle: 1%-ige Methylzellulose Suspension 0,2 ml/100, g
per os.
2. 40,3 mg/kg ß-Cyclodextrin-Indomethacin p.o/ Suspension
3. 5,0 mg/kg Indomethacin p.o. Suspension*
·- 19 - fe
!Prüfung: Die Tiere wurden 28 Tage behandelt.
1. Bei 10 % der mit 1%-iger Methylzellulose behandelten männlichen Gruppe wurde eine Erosion beobachtete
2. 30 % der mit 40,3mg/kg Komplex behandelten männlichen Tiere hat auf dem 7* Tag und 30 % der weiblichen Tiere auf dem 25. Tage verendet«,
3. 80 % der mit 5 mg/kg Indomethacin behandelten männlichen Tiere, 60 % der weiblichen Tiere hat auf dem 2le Tage verendet.
Die untenstehende Tabelle enthält die Zahl der in den einzelnen Gruppen beobachteten Geschwüre und Erosionen auf die Zahl der Tiere in der Gruppe bezogen.
Geschwür Erosion >
' männlich weiblich männlich weiblich
Kontrolle CD. -Ind 0/10 0/10 :. 1/10 0/10
40,3 mg/kg Ind 2/10 1/10 4/10 4/10
5,0 mg/kg 7/10 6/10 9/10 7/10
, Die Grosse der entstandenen Geschwüre übertraf nicht die Grosse eines Nadelkopfes.
Die wöchentlich registrierten Körpergewichte sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. Aus den Ergebnissen geht es hervor,, daß sich die Gewichtzunahme der mit der Test-Substanz und mit der Referenz-Substanz behandelten Tiere gegenüber der Kontrolle nicht wesentlich unterscheidet· Die Körpergewicht-Werte der mit 5 mg/kg Indomethacin behandelten männlichen und weiblichen Tiere geben wegen des hohen Verendungsprozentes nur bis zur dritten Woche der Behandlung ein reales Bild.
Durchschnittliche Gewichtzunahme (g)
CD-Ind O 1 5 2 3 4 (Woche)
Männlich Ind 2
Kontrolle 152,5 196, 7 240,5 . 276,5 300,5
40,3 mg/kg 161,0 206, 253,8 303,6 339,3
5,0 mg/kg CD-Ind 164,5 210, O 212,5 287,5 320,0
Weiblich 5
Kontrolle 154,5 183, 209,0 222,0 24lff0
40,3 mq/kq 164,5 190, 212,0 212,0 228,5
5,0 mg/kg Ind 161,5 182,0 177,5 206,5 221,2
Mit dem folgenden Test wird es bewiesen, daß die Bildung eines Komplexes von einem molaren Verhältnis 1:1 die schädlichen Nebenwirkungen des Indomethacins nicht verringert«
16 mg eines nach der oben beschriebenen Methode hergestellten Komplexes von einem molaren Verhältnis 1:1 sind mit 5 mg Indomethacin äquivalent. Als Referenz~ Substanz wird das reine Indomethacin verwendet.
Die sub akute Toxizitätsprüfung wird an männlicher, und weiblichen Tieren aus dem Stamm Long-Evans durchgeführt, jede Test-Substanz wurde an 10-10 Tieren beiderlei Geschlechts geprüft. Am Anfang der Prüfung waren die Tiere 7 Wochen alt, und ihr Durchschnittsgewicht betrug 140-160 g. Die Tiere wurden be 22-24 C und bei einer relativer, Luftfeuchtigkeit von 45-50 % gehalten. Während der Behandlung erhielten die Tiere eine standarde Diät und Wasser ad libitum» .
Die sub akute Prüfung entspricht einer vier-wöchigen Behandlungsperiode. Die Tiere wurden täglich zum gleichen Zeitpunkten der Früh behandelt. Der Komplex des molaren Verhältnisses = 1:1 und die Referenzv Substanz wurden in Form einer mit 1 %-iger Methylzellulose hergestellten Suspension durch eine Speisesonde verabreicht« Die Tiere der Kontrollgruppe erhielten' 1 %-ige Methylzellulose per os. Während der Behandlung wurde* die wöchentliche Gewichtzunahme und der klinische Zustand der Tiere registriert» Doseri:
1. Kontrolle = 1 %-ige Methylzellulose 0,2 ml/100 g per os
ic. 2· 1:1 Komplex 16 mg/kg per os Susp« 3« Indomethacin 5 mg/kg per os Susp.
1 mg Indomethacin ist mit 3,2 mg 1:1 Komplex äquivalent
Die Tiere wurden 28 Tage untersucht« Die am 29. Tage noch lebenden Tiere wurden mit Aether exterminiert und der Magen und das Duodeneum wurden ausprepariert* Ebenfalls wurden der Magen und das Duodenum der während der Behandlung verendeten Tiere ausprepariert. In jedem Falle wurde die Schleimhaut des MagensB der Galle und des Darmes geprüft und die Zahl der möglichen Geschwüre und Erosionen bestimmt.
Die Verendung der mit den Test-Substanzen behandelten Tiere 'und die Zahl der in den einzelnen Gruppen gefundenen Geschwüre -. bezogen auf die Zahl der in den einzelnen Gruppen behandelten Tiere - sind in den unten stehenden Tabellen zu finden*.
Lethalität
*
7. Tag 14. Tag: 21. Tag 28. Tag
mann- weib- mann- weib- mann- weib- mann- weiblich, lieh lieh lieh lieh lieh lieh lieh
Kon- 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 trolle
1:1 Komplex 16 mg/kg
5/10 1/10 7/10 2/10 7/10 3/10 9/10 9/10
Indomethacin 5 mg/kg
4/10 1/10 4/10 2/10 5/10. 3/10 6/10 6/10
♦ .
Geschwür und Erosion
Erosion Geschwür
Gruppe männlich weiblich männlich weiblich
Kontrolle 3/10 2/10 0/10 0/10
1:1 Komplex
16mg/kg 10/10 10/10 9/10 9/10
Indomethacin
5mg/kg 10/10 10/10 8/10 7/10
Die Größe der gebildeten Geschwüre übertrifft nicht die Größe eines Nadelkopfes.
Kör per£ewi_cht zunähme j_
Die Körpergewiehtzunahme der Tiere wurde wöchentlich registriert, aber wegen des hohen Prozentes der Verendung der mit 16 mg/kg 1:1 Komplex und mit 5 mg/kg Indomethacin behandelten männlichen und v/eiblichen Tiere gibt die Auswertung kein reales Bild.
Klinische, Symptome j_
Bei den mit 16 mg/kg 1:1 Komplex und mit 5 mg/kg Indomethacin behandelten männlichen und weiblichen Tieren wurden von dem dritten Tage der Behandlung an Symptome von Bradypnoe und Depression beobachtet.
Zus_ammenf assung:
Bei 90 % der mit 16 mg/kg ß-Cyclodextrin-Indomethacin 1:1 Komplex behandelten männlichen und v/eiblichen Tiere wurde Geschwür gefunden. Bei 80 % der mit 5 mg/kg Indomethacin behandelten männlichen Tiere und bei 70 %;'der weiblichen Tiere wurde ej.n Qeschwür gefunden.
Aufgrund unserer Versuche vergrößerte sich die schädliche Nebenwirkung des Indomethacins im Fall von dem 1:1 Komplex. Anhand der Obenangeführten besitzt der Komplex von einem molaren Verhältnis von etwa 2:1 die gewünschte geschwürhemmende Wirkung.
2. Eine 30 %ige Stärke-Suspension wurde nach Verkleisterung bei 120 0G abgekühlt und man gibt 0,2 Gew.-% cx-Amylase dazu. Das Gemisch wird 20 Minuten partiell vorhydrolisiert. Das Hydrolysat wird sterilisiert und auf 50 0C gekühlt. Man gibt 5 Einheiten/g Stärke-Cyclodextrin-trans-Glycosylase-Enzym-Präparat und nach 4 Stunden 5 Vol.-% Toluol zu. Die Konversion wird 2 bis 7 Tage geführt, wonach die optimale Cyclodextrin-Ausbeute erreicht wird. Das Produkt wird mit V/asser auf ein zweifaches Volumen verdünnt, zwecks Inaktivierung des Enzyms, gekocht und es werden 50 Vol.-% 96 %iges Äthanol bei 70 C zugegeben. Die so erhaltene Trübe wird auf 40 C abgekühlt und filtriert. Die Aceton-Lösung des Indomethacins wird zum Piltrat gegeben, indem man betrachtet, daß etwa 70 % des Trockengehaltes des Filtrates aus ß-Cyclodextrin besteht. Während Rühren und langsamen 6-stündigen Kühlen und 24stündiger Lagerung bei O0C kristallisiert sich der ß-Cyclodextrin-Indomsthacin Komplex, der im Grunde genommen dem im Beispiel 1 beschriebenen Komplex entspricht,
. - -24 - a
der Unterschied besteht darin, daß der auf Trockengehalt berechnete nicht ß-Cyclodextrin-Gehalt etwa 5 bis 10 % beträgt und teilweise aus '& -Dextrin und teilweise aus linearen Dextrinen besteht. Diese Komponenten stören die Verwendbarkeit des Produktes durchaus nicht, eine weitere Reinigung ist nicht nötig, nur das eventuell nicht in den Komplex eingeschlossene Indomethacin soll - wie im Beispiel 1 angegeben entfernt werden. Das Endprodukt enthält auch in diesem Pail 14 % Indomethacin.
3. Kapseln der folgenden Zusammensetzung werden herge-
stellt: Beispiel 1 166 mg
Inklusionskomplex nach 9 mg
Kolloidale Kieselsäure 5 mg
Talkum 15 mg
Magne s iums t ear a t 20 mg
Kartoffelstärke 20 mg
Laktose 40 mg
Kristalline Zellulose Totalgewicht: 275 mg
Die Kapseln werden durch die literaturbekannte Trockengranulationstechnik hergestellt.
4. Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt:
Inklusionskomplex nach Beispiel 1 330 mg
Amylopektin 10 mg
Kristalline Zellulose 60 mg
Stearinsäure 12 mg
Talkum 13 mg
Totalgewicht: · 4?5 mg
Die Tabletten v/erden durch die leteraturbekannte Trocken-Granulationstechnik hergestellt.

Claims (7)

-25- 2 10.634. . ' Erfindungsanspruch:
1. Verfahren zur Herstellung eines Inklusionskomplexes von Cyclodextrin mit 1-(p-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3-yl-essigsäure (Indomethacin) mit einem molaren Verhältnis von etwa 2:1, gekennzeichnet dadurch, daß man etwa 2 Mole &- oder ß-Cyclodextrin mit etwa 1 Mol 1-(p-Chlor-benzoyl)-5-methoxy~2-methyl-indol-3-yl-essigsäure unter Erhitzen in Gegenwart eines das Indomethacin lösenden und mit dem Cyclodextrin keinen stabilen Komplex bildenden organischen Lösungsmittels umsetzt und den bildenden Komplex isoliert.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reaktion bei 50-100 0C, bevorzugt bei 60-80 0C durchführt.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als inertes organisches Lösungsmittel ein Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Keton oder Äther einsetzt.
4. Verfahren nach Punkt 3» gekennzeichnet dadurch, daß man als inertes organisches Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwendet.
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man die wäßrige Lösung des Cyclodextrins mit einer Lösung von Indomethacin in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur vorhydrolysierten wässrigen Lösung der Stärke Cyclodextrinase Ensym und eine Lösung von Indomethacin in einem organischen Lösungsmittel gibt. ·
7. Verfahren nach einem der Punkte 3 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß man den gebildeten Cyclodextrin-Indomethacin Komplex mit einem molaren Verhältnis von 2:1 durch Abkühlen des Reaktionsgemisches isoliert.
Hier2u 3
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