DE1916535B2

DE1916535B2 - Komplexe aus wasserlöslichen Salzen von sulfatierten Polysacchariden und basischen Aluminiumsalzen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1916535B2
Application number: DE1916535A
Authority: DE
Inventors: Hiromi Hanai; Akira Ishimori; Kouichi Iwata; Eiji Morii; Tadasuke Numasawa; Shoichi Yamagata
Original assignee: Meito Sangyo Kk Nagoya (japan)
Current assignee: Meito Sangyo Kk Nagoya (japan)
Priority date: 1968-04-01
Filing date: 1969-03-31
Publication date: 1974-10-24
Also published as: US3637657A; DE1916535A1; DE1916535C3

Description

Die Erfindung betrifft Aluminiumkomplexe von sulfatierten Polysacchariden, die eine Aktivität gegen Magengeschwüre bei oraler Verabreichung zeigen, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Saure Polysaccharide, insbesondere natürliche und synthetische sulfatierte Polysaccharide, wie Heparin, sind für ihre Aktivität gegen Magengeschwüre bekannt. Derartige Polysaccharide zeigen auch eine Anzahl von biologisch wichtigen Aktivitäten, beispielsweise eine antikoagulierende Wirkung auf das Blut, einen Lipämie-Klärungseffekt, diuretische Wirksamkeit. Hemmung verschiedener Enzymaktivitäten. Wenn jedoch derartige sulfatierte Polysaccharide zur vorbeugenden oder therapeutischen Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden, besteht eine große Gefahr, daß ihre antikoagulierende Wirksamkeit auf das Blut fatale Sekundäreffekte ergibt. Aul Grund dieser ernsthaften Mangel sind derartige sulfatierte Polysaccharide kaum in der Praxis als klinische Medikamente verwendbar.

Im Rahmen von ausgedehnten Untersuchungen hinsichtlich von Substanzen mit einer Aktivität gegen Magengeschwüre, die frei von den vorstehenden Nachteilen sind, wurde festgestellt, daß gewisse Aluminiumkomplexe von sulfatierten Polysacchariden, die durch Umsetzung von wasserlöslichen Salzen von sulfatierten Polysacchariden mit basischen Aluminiumsalzen erhalten wurden, eine starke Wirksamkeit gegen Magengeschwüre zeigen, wenn sie oral verabreicht werden, ohne die zur Koagulierung des Kreislaufblutes erforderliche Zeit zu verlängern, und daß sie infolgedessen keine schädlichen Sekundäreffekte am menschlichen Körper zeigen.

Die Erfindung betrifft demgemäß Komplexe aus einem wasserlöslichen Salz von sulfatiertem Dextran, Amylopektin, Amylose, Carrageenan, Chondroitin, Cellulose und/oder Dextrin als sulfatiertes Polysaccharid und einem basischen Aluminiumsalz der allgemeinen Formel

Al₂₊₁₁(OH)_3nX,

worin X ein Anion,« eine ganze Zahl größer als Null und y eine positive ganze Zahl entsprechend 6/Wertigkeit von X bedeutet, die eine Eigenviskosität Μ von

0,02 bis 1,30, bestimmt in wäßriger 1 η-Natronlauge bei 25° C, einen Schwefelgehalt von 10 ± 1 bis 20 Gewichtsprozent und einem Aluminiumgehalt von 2 bis 12 Gewichtsprozent besitzen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Her-

stellung von Aluminiumkomplexen sulfatierter Polysaccharide, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein wasserlösliches Salz von sulfatiertem Dextran, Amylopektin, Amylose, Carrageenan. Chondroitin. Cellulose und/oder Dextrin mit einem basischen

Aluminiumsalz der allgemeinen Formel

Al₂^₁(OH)_3nX,

worin X ein Anion, η eine ganze Zahl größer als Null und ν eine positive ganze Zahl gleich 6/Wertigkeit

von X bedeutet, in Wasser oder Lösungsmittelgemischen aus Wasser und mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln umgesetzt.

Zu den für die Erfindung brauchbaren sulfatierten Polysacchariden gehören sulfatiertes Dextran, Amylo-

pektin. Amylose, Carrageenan und Chondroitin, Cellulose und/oder Dextrin, wovon sulfatisiertes Dextran und Amylopektin besonders bevorzugt werden. Der bevorzugte Schwefelgehalt dieser Polysaccharide beträgt nicht weniger als 12 Gewichlsprozent, insbesondere 16 bis 20 Gewichtsprozent.

Wasserlösliche Salze derartiger sulfatierter Polysaccharide können beispielsweise durch Behandlung dieser Polysaccharide, beispielsweise Dextran, in Gegenwart eines basischen organischen Lösungs-

mittels, wie Pyridin. Formamid oder Dimethylformamid, mit einem Sulfatiermittel. wie Chlorsulfonsäure oder Schwefeltrioxyd. hergestellt werden. Man kann auch die Polysaccharide mit einem Komplex aus Schwefeltrioxyd und einer organischen Base, wie Pyridin, Dimethylformamid, Trimethylamin, Dimethylanilin. behandeln, zu dem Reaktionsprodukt ein organisches Lösungsmittel, beispielsweise einen Alkohol oder Aceton, zugeben, den erhaltenen Niederschlag gewinnen und diesen in das entsprechende Alkalisalz, Ammoniumsalz oder Salz mit einer organischen Base durch Behandlung des Niederschlags mit einem Alkalihydroxyd, wäßrigen Ammoniak oder Amin in an sich bekannter Weise überführen.

Die für die vorliegende Erfindung brauchbaren basischen Aluminiumsalze lassen sich durch folgende allgemeine Formel wiedergeben:

Al_{2 +} „(OH)_3nX_y

worin X ein Anion, wie Cl", Br", NO₃", ClO", SO4 \ η eine ganze Zahl größer als Null und bevorzugt nicht größer als 18 und y eine mit der Wertigkeit von X variable positive ganze Zahl entsprechend 6/Wertigkeit von X bedeutet.

Wenn ζ. B. X ein einwertiges Anion ist, bedeutet y die Zahl 6. Derartige basische Aluminiumsalze können beispielsweise durch Umsetzung von wäßrigen Lösungen eines Aluminiumsalzes, wie Alumiuiumchlorid, -bromid, -nitrat, -sulfat, mit weniger als der äquivalenten Menge einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxyds, Alkalicarbonate oder wäßrigen Ammoniaks oder durch Umsetzung von mehr als der äquivalenten Menge an Aluminiumoxyd mit einer Säure oder durch Umsetzung von mehr als der äquivalenten Menge an metallischem Aluminium mit einer Säure hergestellt werden.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet »Umsetzung eines wasserlöslichen Salzes eines sulfatierten Polysaccharide mit einem basischen Aluminiumsalz in Gegenwart eines Lösungsmitteis«, daß, wie vorstehend ausgeführt, entweder die Umsetzung unter Anwendung eines vorhergehend hergestellten basischen Aluminiumsalzes oder in gleichzeitiger Anwesenheit von ein basisches Aluminiumsalz bildenden Bestandteilen im Reaktionssystem unter solchen Bedingungen durchgeführt wird, daß sich das basische Aluminiumsalz bildet.

Bei der praktischen Ausführung der vorliegenden Erfindung wird eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen Salzes eines sulfatierten Polysaccharide mit einem basischen Aluminiumsalz vermischt, das vorzugsweise in Form einer wäßrigen Lösung vorliegt. Die bevorzugten Konzentrationen der beiden Reaktionsteilnehmer in den Lösungen sind in günstiger Weise entsprechend der Art, der Molekülgröße und dem Ausmaß der Veresterung (Schwefelgehalt) des angewandten sulfatierten Polysaccharide innerhalb e.nes Bereiches von 1 bis 10 Gewichtsprozent/Volumen variierbar. Normalerweise wird die Umsetzung bei Temperaturen nicht höher als 90^c C. vorzugsweise unter milderen Bedingungen, beispielsweise 10 bis 50⁰C unter Rühren durchgeführt. Gewünschtenfalls können sogar Temperaturen unterhalb von 10 C. beispielsweise etwa 5°C angewandt werden.

Das Reaktionsprodukt kann sich aus dem Reaktionsgemisch von selbst abscheiden. Falls keine selbständige Abscheidung des gewünschten Komplexes stattfindet, läßt sich die Ausfällung leicht durch Zusatz eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkohols oder eines Ketons, wie Aceton, durchführen.

Weiterhin ist gemäß der Erfindung die Umsetzung auch durch Auflösen eines wasserlöslichen Salzes des sulfatierten Polysaccharide in einem Flüssigkeitsgemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie aliphatischen Alkoholen mit bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ketonen, bevorzugt Aceton, Methyläthylketon, und Zugabe eines basischen Aluminiumsalzes oder einer wäßrigen Lösung hiervon zu diesem Gemisch durchführbar. Bei dieser Ausführungsform kann der Komplex aus sulfatierten! Polysaccharid und Aluminium mit dem gewünschten Aluminiumgehalt in dem Reaktionsgemisch ausgefällt werden, indem in geeigneter Weise die Konzentration an Alkohol oder Keton in der Reaktionsflüssigkeit eingestellt wird. Somit kann entsprechend diesem letzten Verfahren ein Komplex aus sulfatiertem Polysaccharid und Aluminium von relativ einheitlichem Aluminiumgehalt erhalten werden.

Weiterhin kann der Komplex aus sulfatiertem Polysaccharid und Aluminium in ähnlicher Weise erhalten werden, indem eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen Salzes eines sulfatierten Polysaccharids mit wäßrigen Lösungen von Aluminiumsalzen unter Bildung von basischen Aluminiumsalzen vermischt wird, gewünschtenfalls hierzu ein mit Wasser misch-S bares Lösungsmittel, beispielsweise ein Alkohol, Keton, Aceton, zugesetzt wird, und die erhaltene Lösung mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxyds. Alkalicarbonate oder wäßrigem Ammoniak behandelt wird.

ίο Der dabei erhaltene Aluminiumkomplex des sulfatierten Polysaccharids kann gewünschtenfalls weiter gereinigt werden. Beispielsweise kann der Komplex in einer geeigneten Menge Wasser in Gelform dispergiert und durch Zugabe eines Alkohols umgefällt is werden. Gewünschtenfalls kann dieses Verfahren einige Male wiederholt werden. Schließlich wird das Produkt mit Alkohol oder Äther gewaschen und zu einem pulverfSrmigen gereinigten Produkt getrocknet.

Die erfindungsgemäßen Komplexe aus den wasserlöslichen Salzen von sulfatierten Polysacchariden und basischen Aluminiumsalzen, die gemäß dem vorliegenden Verfahren erhalten werden, besitzen eine Eigenviskosiiät [ij] von 0,02 bis 1,30, bestimmt in einer wäßrigen 1 η-Natronlauge bei 25° C, bevorzugt von 0.06 bis 1,0, einen Schwefelgehalt von 10 + 1 bis etwa 20 Gewichtsprozent, bevorzugt 13 bis 20 Gewichtsprozent, und einen Aluminiumgehalt von 2 bis 12. bevorzugt 4,5 bis 8 Gewichtsprozent.

Obwohl die beim vorliegenden Verfahren erhaltenen Reaktionsprodukte allgemein als Komplex bezeichnet werden, ist hier der Ausdruck »Komplex« nicht im begrenzenden Sinne aufzufassen, sondern dient zur Bezeichnung der Produkte der vorstehenden Umsetzung im weiten Umfang.

Die Komplexe variieren hauptsächlich hinsichtlich des Aluminiumgehaltes, der Eigenviskosität [fj] und des Schwefelgehaltes sowie der Art des Polysaccharids. Weiterhin variieren die Löslichkeiten in Wasser innerhalb eines weiten Bereiches, von vollständig wasserlöslichen Produkten bis zu wasserunlöslichen Produkten. Da sowohl die Salze der als Ausgangsmaterial dienenden sulfatierten Polysaccharide als auch die basischen Aluminiumsalze der vorstehenden allgemeinen Formel wasserlöslich sind, wird durch die beim erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen wasserunlöslichen Komplexe belegt, daß eine unterschiedliche Verbindung durch die Umsetzung der beiden Ausgangsbestandteile erhalten wird. Auch zeigen die erhaltenen wasserlöslichen Komplexe eine ziemlich unterschiedliche Veränderung der Löslichkeit gegenüber denjenigen entweder des wasserlöslichen Salzes des als Ausgangsmaterial dienenden sulfatierten Polysaccharids oder des basischen Aluminiumsalzes der vorstehenden Formel, wenn z. B. 4 ecm einer gesättigten Salzlösung zu 25 ecm einer wäßrigen Lösung mit 4 Gewichtsprozent des Komplexes bei 20 C zugegeben werden. Bei diesem Löslichkeitsversuch bildet keine der Ausgangsverbindungen einen Niederschlag, jedoch die Komplexlösung zeigt eine weiße Trübung oder bildet einen weißen Niederschlag. Auch belegen bei der Elementaranalyse der erfindungsgemäßen Komplexe die erhaltenen Werte, daß ein Teil oder die Gesamtmenge beispielsweise der Alkalimetall- oder Ammoniumionen des wasserlöslichen Salzes des sulfatierten Polysaccharids durch denAl₂₊₁₁(OH)_3n-TeH des eingesetzten basischen Aluminiumsalzes ersetzt ist. Wenn die erfindungsgemäßen Komplexe dem Toluidinblau-Test (Macintosh-Verfahren) unterworfen wer-

10

ien, verändert der erfindungsgemäße Komplex sich zu einer rötlichen purpurnen Farbe, was das Vorhandensein des sulfatierten Polysaccharidbestandteils darin belegt.

Die wasserlöslichen Salze von sulfatierten Polysacchariden haben schlechte Lagertingsstabilität und besitzen im allgemeinen für therapeutische Verwendungen nachteilige Eigenschaften, d. h., sie zeigen eine Neigung zum Abbau (Desulfatierung) oder zur Verfärbung, wenn auch unterschiedlichen Ausmaßes, während verlängerter Lagerung. Dieser Mangel wird durch die erfindungsgemäßen Komplexe beträchtlich verbessert. Weiterbin wird, wie später ausgeführt ist, der fatale sekundäre Krankheitseffekt der Antikoagulierwirkungaufdas Blut, der den wasserlöslichen Salzen von sulfatierte- Polysacchariden zu eigen ist, bei den ernndungsgemäßen Komplexen praktisch beseitigt, wobei die Komplexe eine ausgezeichnete Aktivität gegen Magengeschwüre zeigen.

Die erfindungsgemäßen Komplexe mit einer Eigenviskosität [3] von 0,02 bis 1,30. gemessen in einer wäßrigen 1 n-Atznatronlösung bei 25° C, insbesondere von 0,06 bis 1,0, einem Schwefelgehalt von 10 + 1 bis etwa 20, insbesondere 13 bis 20 Gewichtsprozent und einem Aluminiumgehalt von 2 bis 12, bevorzugt 4,5 bis 8 Gewichtsprozent, können durch Vermischen mit in der Medizin bekannten flüssigen oder festen Verdünnungsmitteln zu Massen für die Behandlung von Magengeschwüren verarbeitet werden. Das heißt, die erfindungsgemäßen Komplexe können in wäßrigen Massen als Lösungen oder Sirup sowie in testen Massen, wie Pulver, Granulaten. Tabletten oder Kapseln, verabreicht werden. Bei der Zusammensetzung derartiger Massen können pharmazeutisch verauchι

ffe wie Lactose, Saccharose. Stärke. Sannit, Caldumcarbonat Kaolin, „,jtverwendet werden. Als Binder TSZmhBXZ, Gelatine. Tragant, ^ ak ^ , _{lml Nalrium}.

^ werden- Als Zerleilungsmittel Natriumhydrogencarbonat, Calaum-

ÄIng und Vorbeugung von beispielsweise analgeti-SSÄ efterischen medikamentösen Mitteln für das autonome Nervensystem.

komolexe von sulfatierten Polysacchariden, beisp.els-S Suminiumkomplexe von sulfaüertem Dextran extrin wurden jeweils an gesunde Hunde mit

kSw**¹ "» ^{etwa 15 k8}'^die 2^Stunden

vor Jem V^uch gefastet hatten, »n einer Menge von Tl gSs Natriumsalz) je 1 kg Körpergew.cht verabreicht Zu jeweils bestimmten Zeiträumen vor und nach der Verabreichung wurden die Koagulierungsze.ten der von den Hunden entnommenen Blutproben nach dem Tee White-VerfaU«n bestimmt. Zum Vergle.ch wurden die entsprechenden Messungen auch mit wasTeriöslichen Salzen der entsprechenden sulfat.erten SySSharide durchgeführt. D.e Ergebnisse sind nachfolgend in Tabelle I aufgeführt, worm jeder Zahlenwert den Durchschnitt der Messungen an fünf Hunderdarstellt und W die Eigenviskositat angibt. ^Prozentsätze sind bezogen auf Gewicht/Geweht.

Tabelle

!!Ze VUIl MUlain.>u.n > ^,._,„_.

Koagulierzeit des im Kreislauf befindlichen Blutes

Koagulierzeit (min!

Art des sulfatierten Polysaccharide

;=15,8°_O
ji] =0,032
I^atriumsalz

20,8+0.8 28,6 ±1,5

S=17,3°_O
= 0,104

10,0 ±0,7 9,0 ±0,4

Ammoniumsalz

= 19,2°_O
j,]= 0,146
Natriumsalz

10.5±0,4 >60±0

10.0 ±0,3 10,5 ±0.6 11,3 ±0,9

S = 17,2%
W- 0,28
Natnumsalz

S= 16.5%
[1,] = 0.42
Natriumsalz

Sulfatiertes
Dextrin

ll,0±0,5

1 rsainumsaiz 1 f,u ) ■ ■.,-_!.„,..

¹) Wasserlösliches Salz des sulfatierten Polysaccharids (Vergleich).

²) Aluminiumkomplex des sulfatierten Polysaccharids (erfindungsgemäß).

Aus den Werten der vorstehenden Tabelle ergibt sich, daß selbst diejenigen wasserlöslichen Salze des sulfatierten Dextrans oder Dextrins, die die Blutkoagulierung bei der Absorption aus den Verdauungstrakten der untersuchten Körper verzögern, keine s der günstigen Effekte bei oraler Verabreichung zeigen, wie die entsprechenden Aluminiumkomplexe.

Weiterhin wurden zum Zweck der Untersuchung der therapeutischen Wirksamkeit der Aluminiumkomplexe der sulfatierten Polysaccharide gemäß der Erfindungauf Magengeschwüredie folgenden Versuche durchgeführt. Magengeschwüre wurden bei männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 180 g nachdem Verfahren Shay ausgebildet und die Magengeschwüre bei jeder Ratte gezählt. Dann wurde bei jeder Ratte der Magenverschluß geöffnet und die

Abdominalwand geschlossen, woran sich täglich die orale Verabreichung einer wäßrigen Lösung oder Suspension der in Tabelle 11 aufgeführten Komplexe in einer Menge von 50 mg (als Natriumsalz) des Komplexes je 1 kg Körpergewicht anschloß. 3 Tage später wurden die Ratten erneut der Lapratomie unterzogen und die verbleibenden Ulzera bei jeder Ratte gezählt. Die Änderungen der Ulzerzahl vor und nach der Verabreichung der angegebenen Komplexe sind in Tabelle 11 im Vergleich mit Vergleichsergebnissen bei der Verabreichung von wasserlöslichen Salzen der sulfatierten Polysaccharide oder von Wasser allein aufgeführt. In der Tabelle stellt jeder Zahlenwerl den Durchschnitt von zehn untersuchten Ratten dar und die Prozentsätze außer dem Heilungsverhältnis sind auf Gewicht/Gewicht bezogen.

Tabelle

Therapeutische Wirksamkeit der wasserlöslichen Salze von sulfatierten Polysacchariden und deren Aluminiumkomplexen auf Laboratoriumsmagengeschwüre

Polysaccharid	Verabreichte Probe Art des Sulfats	Aluminiumgehah <%1	Vor der Verab reichung	Anzahl der Ulzera Nach der Verab reichung	Heilungsvcrhältnis (%)
Dextrin	M =0,067 S = 14,9% Natriumsalz	0 ^l)	28,5	12,7	55,4
Amylopektin	M = 0,523 S = 17,1% Natriumsalz	7,2^Z)	29,0	5,7	80.5
Amylose	M--=0,506 S= 16,8% Natriumsalz	0 ')	28,4	8,9	68.8
Cellulose	M = 0,86 S = 16.0%. Ammoniumsalz	7.4²)	27,9	4.8	85,4
Carrageenan	W=OJiS S =14.8% Natriumsalz	0 >)	28,2	9.7	65,7
Chondroitin sulfat	M = 0.116 S = 13.9% Natriumsalz	6,2²)	29,1	4.8	83,6
Dextran	[η] =0,195 S =19.1% Natriumsalz	0 ^l)	28,5	10,3	63,7
Vergleiche		4.9²)	28,0	4,9	82,5
0 ')	27,8	13.0	53.2
5,2*)	28,3	5,8	79,6
0 ')	28,5	12.5	56.6
5.O²)	29.2	7,2	75.5
0 ')	29,1	8,6	70,4
6J²)	28.2	2,4	91,5
	28.6	20,6	28,0

') Wasserlösliches Safe des sulfatierten Polysacdtorids (VergleicM

¹I Ahnnmnrmkomplex des sulfatiert« Polysaccharids (effnuhmgsgetnäß)

Aas den vorstehenden Werten ergibt es sich, daß die sulfatierten Ester-Alommiumkomplexe eine größere Heflungswirkong auf Magengeschwüre hn Vergleich zn wasserlöslichen Salzen der entsprechenden sntfatierten

Polysaccharide besitzen. __it.^_^_ »* ^ ·_{Λ Λ} «·

Zorn Vergleich wurde auch die therapeutische Wh-ksamkert von adfetierten Monosacchand- oder Oligo- ^hridAhriikomplexen auf Magengeschwüre: h,,der gleichen Weist νκ be. den vorstehenden

Versuchen untersucht. Die Ergebnisse sind m der nachfolgenden Tabelle HI aufgeführt, worm die Prozentsätze, außer dem Heflungsverhältnis, auf Gewicht/Gewicht bezogen smd.

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Tabelle III

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Therapeutische Wirksamkeit von wasserlöslichen Salzen von sulfatierten Monosacchariden oder Oligosacchariden und deren Aluminiumkomplexen auf Laboratoriumsmagengeschwüre (lediglich Vergleiche und

Vergleichsbeispiele)

	Verabreichte Probe	Aluminiumuehaii (%)	Vor der Verab reichung	Anzahl der Ulzera	HeilungsverhSlinis (%)
Saccharid	Art des Sulfats	0 12.5	27.6 28,0	Nach der Verab reichung	26,3 28,4
Glucose	S=19.5ⁿ _o Natriumsalz	0 10,9	28,6 29.0	20.3 20.0	29,9 29,7
Saccharose	S= 17,3% Natriumsalz	0 9,3	27.6 29,2	20.0 20.4	32,0 34,5
Raffinose	S=16,0°„ Natriumsalz		28,6	18.8 19.1	28.0
Vergleiche	—		20.6

Aus den vorstehenden Werten ergibt sich, daß die therapeutische Wirksamkeit von Aluminiumkomplexen von Mono- oder Oligosacchariden auf Magengeschwüre praktisch dergleiche wie derjenige der entsprechenden wasserlöslichen Salze ist und daß das Heilungsverhältnis von demjenigen der Vergleichsgruppen, die lediglich mit Wasser behandelt wurden, kaum unterschiedlich ist. Deshalb ergibt sich praktisch kein therapeutischer Effekt bei diesen Komplexen.

In Tabelle IV sind klinische Testergebnisse mit den sulfatierten Polysaccharid-Aluminiumkomplexen. die gemäß der Erfindung erhalten wurden, aufgeführt.

Tabelle iv

Patienten mit Magengeschwüren, die durch alleinige Verabreichung der sulfatierten Polysaccharid-Aluminium

komplexe behandelt wurden

FaIl-Nr.	Geschlecht	Alter	Diagnose	Art der Ver abreichung	Zeitraum er Verab reichung (Tage)	Wirkung
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17	W m rr. m m W m m m m W m W W m m m	67 42 45 45 49 68 42 60 59 30 61 56 72 64 63 68 43	multiples Magengeschwür einzelnes Magengeschwür multiples Magengeschwür einzelnes Magengeschwür einzelnes Magengeschwür einzelnes Magengeschwür Magen- und Duodenalulcus multiples Magengeschwür einzelnes Magengeschwür Magen- und Duodenalulcus einzelnes Magengeschwür einzelnes Magengeschwür einzelnes Magengeschwür einzelnes Magengeschwür einzelnes Magengeschwür multiples Magengeschwür Dnodenalulcus	0,5 g tägl. vor den Mahlzeiten und Ruhe desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desel. desgi. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl.	80 50 65 31 31 35 46 24 46 68 56 37 47 87 120 37 37	geheilt desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl.

Anmerkungen

Die Aktivität des Magengeschwüres wurde endoskopisch und fluoroskopisch ohne Ausnahme untersucht. Es worden keine anderen Medikamente, die die Heihmg der Magenulzera begünstigen können, während des Versuchszeitraomes verwendet. Fall 9 wurde erfolgreich mit dem sulfatierten Polysaccharid-Ahiminrumkomplex behandelt, nachdem er 4 Monate unwirksam mit anderen gegen Magengeschwüre wirksamen Medikamenten behandelt worden war. Die

anderen 16 Fälle wurden mit den sulfatierten PoIj sacchand-Aluaiiniumkomplexen seit Beginn des Zx gangs behandelt.

Die Fälle 1 bis 9 wurden mit dem sulfatierten Dot tran-Alummiumkompfex (Produkt des Beispiels 7] die halle 10 bis 14 mit dem suifetierten Amylopektin Aluminiumkomplex (Produkt des späteren Beispiels 2 65 und die Fälle 15 bis 17 mit dem Carrageenanpolysulfal Aluminiumkomplex (Produkt des Beispiels 6) be handelt. Bei sämtlichen 17 Fällen wurden fccsa Nebenwirkungen beobachtet

Wie sich aus den Ergebnissen der vorstehenden TabellelVergibt.zeigtendiesulfatiertenPolysaccharid-Aluminiumkomplexe keine Nebenwirkungen oder Störungen hinsichtlich der Koagulierfähigke-it des Blutes bei oralen Verabreichungen, zeigten jedoch eine ausgezeichnete Heilwirkung auf Magengeschwüre. Deshalb sind die erfindungsgemäßen Komplexe äußerst wirksame medikamentöse Mittel zur Behandlung von Patienten, die an Ulcus leiden.

Beispiel 1

50 g Dextrin mit einer Eigenviskosität [η\von 0,08 in Wasser und einem spezifischen Drehwert l«]d⁰ von +192.9° (r = 6 in Wasser) wurden in 600 ml Formamid gelöst. Unter Abkühlen der Lösung auf 0 bis 5° C wurden 135 ml Chlorsulfonsäure eingetropft und das Dextrin in sulfatiertes Dextrin überführt. Methanol und gesättigte Salzlösung wurden zu der Reaktionsflüssigkeit zugesetzt und anschließend das ausgefallene Produkt gewonnen und in das Natriumsalz durch Behandlung mit Natriumhydroxyd überführt. Dav Natriumsalz wurde in Wasser gelöst und der bei Zusatz von Methanol zu der wäßrigen Lösung gebildete Niederschlag wurde gewonnen. Das Verfahren der Auflösung in Wasser und Umfällung der gewünschten Verbindung durch Zusatz von Methanol wurde wiederholt, bis der gewünschte Reinigungsgrad erzielt war. Beim Trocknen des schließlich erhaltenen Niederschlags wurden 90 g des Natriumsalzes des sulfatierten Dextrins mit einem Schwefelgehalt von 14.9 Gewichtsprozentundeiner Eigenviskosität (in 1 m-NaCl-Lösung) von 0.07 erhalten.

10 g dieses Natriumsalzes des sulfatierten Dextrins wurden in 100 ml Wasser gelöst und anschließend 35 ml Methanol zugesetzt.

Getrennt wurden 7.9 g Aluminiumchlorid (Hexahydrat) in 40 ml Wasser gelöst und zu der Lösung 16 g einer wäßrigen Ammoniaklösung mit 7 Gewichtsprozent allmählich bei 60 bis 70° C zur Bildung einer durchsichtigen wäßrigen Lösung des basischen Aluminiumchlorids zugesetzt.

Diese Lösung mit einem Gehalt von 0,89 g Aluminium wurde in die vorstehende Lösung des Natriumsalzes des sulfatierten Dextrins unter Rühren eingetragen und das Gemisch während 3 Stunden bei 25° C unter Rühren der Umsetzung überlassen. Der dabei gebildete Niederschlag wurde gewonnen, in 100 ml Wasser dispergiert und durch Zusatz von 50 ml Methanol umgefällt. Der erhaltene Niederschlag wurde mit Alkohol gewaschen und bei einer 80^rC nicht übersteigenden Temperatur getrocknet. Dadurch wurden 9,8 g eines sulfatierten Dextrin-Komplexes mit einem Aluminiumgehalt von 7.2 Gewichtsprozent, einem Schwefelgehalt von 13.4 Gewichtsprozent, einem spezifischen Drehwert [a]o° von +83.2^C (c= 5 Gewichtsprozent in 1 η-Salzsäure) und einem Wert [η] von 0,060 (in wäßriger 1 n-Natronlaage erhalten.

Beispiel 2

50 g Amylopektin mit einer Eigenviskosität von 0.767 in Wasser wurden mit 150 ml Chlorsulfonsäure in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 sulfatiert. Dabei worden 95 g des Natriumsalzes des suifatierten Amylopektin* mit einem Schwefelgehalt von 17.1 Gewichtsprozent und einer Eigenviskosität [η] von 0.523 (in einer wäßrigen Lösung von 1 m-Natriumchloiid) erhalten. 10 g wurden in 160 ml Wasser gelöst und hierzu 55 ml Methanol zugegeben.

Zu der Lösung wurden 62 ml einer in gleicher Weise wie im Beispiel 1 hergestellten wäßrigen Lösung von basischem Aluniiniumchlorid mit einem Gehalt von 0,89 g Aluminium zugegossen und der dabei gebildete Niederschlag wie im Beispiel 1 behandelt. Dabei wurden 9,7 g sulfatierter Amylopektin-Aluminiumkomplex mit einem Aluminiumgehalt von 7,4 Gewichtsprozent, einem Schwefelgehalt von 15.3 Gewichtsprozent, einem spezifischen Drehwert [a]o° von

ίο +101,8° (c= 2,5 Gewichtsprozent in 1 n-Salzsäure) und einer Eigenviskosität von 0,470 (in wäßrigem 1 n-Älznatron) erhalten.

Beispiel 3

50 g Amylose mit einer Eigenviskosität von 2,5. hergestellt aus Kartoffelstärke nach dem in J. Amer. Chem. Soc. Bd. 71. S. 4066 (1946), beschriebenen Verfahren, wurden in 1500 ml Formamid gelöst und anschließend mit 175 ml Chlorsulfonsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 sulfatiert. Dabei wurden 95 g des Natriumsalzes der sulfatierten Amylose mit einem Schwefelgehalt von 16.8 Gewichtsprozent und einer Eigenviskosität von 0,52 (in einer 1 m-Lösung von Natriumchlorid) erhalten. Dann wurden 10 g hiervon in 210 ml Wasser gelöst und mit 70 ml Aceton versetzt.

Zu dieser Lösung wurden 49,6 ml einer in gleicher

Weise wie im Beispiel 1 hergestellten wäßrigen Lösung von basischem Aluminiumchlorid mit einem Gehalt von 0,71 g Aluminium gegossen und der erhaltene Niederschlag wie im Beispiel 1 behandelt. Dabei wurden 10.5 g sulfatierter Amylose-Aluminiumkomplex mit einem Aluminiumgehalt von 6,2 Gewichtsprozent, einem Schwefelgehalt von 15.3 Gewichtsprozent, einem spezifischen Drehwert [a]|° von +84.7°

(( = 2.6 Gewichtsprozent in 1 η-Salzsäure) und einer Eigenviskosität [η] von 0.455 (in wäßriger 1 n-Natronlauge) erhalten.

Beispiel 4

25 g eines bogenförmigen Papierbreis mit einer Viskosität von 9.3 cP. der in Stücke von 1 cm² geschnitten worden war. wurden in 500 ml Dimethylformamid während 20 Stunden bei Raumtemperatur befeuchtet. Dann wurde unter Kühlen der Masse auf unterhalb 5° C die Cellulose durch Eintropfen von 100ml Chlorsulfonsäure sulfatiert. Anschließend wurde der durch Zusatz von Methanol und gesättigter Salzlösung zu der Reaktionsflüssigkeit gebildete Niederschlag gewonnen und mit wäßrigem Ammoniak behandelt. Das dabei gebildete Ammoniumsalz wurde in Wasser gelöst und zur Ausfällung mit Methanol versetzt. Nach dieser Reinigung durch das Wasser-Methanol-Umfällungsverfahren wurde der schließlich erhaltene Niederschlag getrocknet und dabei 38 g des Ammoniumsalzes der sulfatierten Cellulose mil einem Schwefelgehalt von 16.0 Gewichtsprozent und

einer Eigenviskosität [ij] von 0.86 (in einer wäßriger

1 m-Lösung von Natriumchlorid) erhalten.

10 g hiervon wurden in 200 ml Wasser gelöst und an schließend! 15 ml Medianol zugegeben. Zu der Losuni wurden 50 ml einer in gleicher Weise wie hn Beispiel' hergestellten wäßrigen basischen Aluminrumchlorid lösung mit einem Gehalt von 0,71 g Aluminium gegos sen und der erhaltene Niederschlag in gleicher Weis wie im Beispiel 1 behandelt. Dabei wurden 103 geine sulfatierten Cellulose-Alummiumkomplexes mit einen Aluminiumgehalt von 4.9 Gewichtsprozent, eine» Schwefelgehalt von 14.9 Gewichtsprozent, einem sp<

zifischen Drehwert [α]£° von -12,1° (c = 2,5 Gewichtsprozent in 1 η-Salzsäure) und einer Higenviskosität [η] von 0,780 (in wäßriger 1 η-Natronlauge) erhalten.

Beispiel 5

20 g Chondroitinsulfat mit einer Eigenviskosität [η] von 0,45 (in einer wäßrigen 1 m-Lösung von Natriumchlorid) und einem Schwefelgehalt von 5,6 Gewichtsprozent wurden in 250 ml Formamid gelöst und mit 44 ml Chlorsulfonsäure wie im Beispiel 1 sulfatiert. Dabei wurden 25 g des Natriumsalzes des Chondroitinpolysulfats mit einem Schwefelgehalt von 13,9 Gewichtsprozent und einer Eigenviskosität [»/] von 0,12 (in einer wäßrigen 1 m-Lösung von Natriumchlorid) erhalten. 10 g hiervon wurden in 150 ml Wasser gelöst und mit 64 ml Äthanol versetzt.

Getrennt wurden 8,9 g Aluminiumsulfat (Octadeca) in 33 ml Wasser gelöst und hierzu 18,1g einer wäßrigen Ammoniaklösung mit 5 Gewichtsprozent all.nählich bei 50 bis 60⁰C unter Bildung einer durchsichtigen wäßrigen Lösung von basischem Aluminiumsulfat zugesetzt, die 0,72 g Aluminium enthielt. Diese Lösung wurde in die vorhergehend hergestellte Lösung des Natriumsalzes des Chondroitinpolysulfats gegossen und die erhaltenen weißen amorphen Kristalle in gleicher Weise wie im Beispiel 1 behandelt. Dabei wurden 10,9 g eines Chondroitinpolysulfat-Aluminiumkomplexes mit einem Aluminiumgehalt von 5.0 Gewichtsprozent, einem Schwefelgehalt von 13,0 Gewichtsprozent, einem spezifischen Drehwert [a]o° von — 10,4° (c = 2 Gewichtsprozent in 1 η-Salzsäure) und einer Eigeuviskosität [η] von 0.105 (in wäßriger 1 η-Natronlauge) erhalten.

Beispiel 6

30 g Carrageenan wurden in 9 1 Wasser suspendiert und während 4 Stunden bei 25" C gerührt, worauf zentrifugiert wurde, um unlösliches Material 7U entfernen. Die überstehende Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck auf 31 eingeengt und 151 Äthanol zugesetzt. Der dabei gebildete Niederschlag wurde abgetrennt und gründlich mit Äthanol gewaschen. Beim Trocknen des gewaschenen Niederschlages wurden 18 g gereinigtes Carrageenan (Schwefelgehalt 8.1 Gewichtsprozent. Eigenviskosität [η] 8,5 (in Wasser) erhalten.

15 g dieses gereinigten Carrageenans wurden in 450 ml Formamid gelöst und mit 37,5 ml Chlorsulfonsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 sulfatiert. Dabei wurden 12^ g des Natriumsalzes des Carrageenanpolysulfats mit einem Schwefelgehalt von 14,8 Gewichtsprozent und einer Eigenviskosität von 0^15 (in einer 0,1 m-Natriumchloridlösung) erhalten.

10 g dieses Natriumsalzes wurden in 160 ml Wasser gelöst und mit S3 ml Methanol versetzt.

Zu dieser Lösung wurden 50 ml einer in gleicher Weise wie im Beispiel 1 hergestellten basischen Alunünramchloridlösung mit einem Gehalt von 0.71 g Aluminium eingegossen und der dabei gebildete Niederschlag wie im Beispiel 1 behandelt. Dabei wurden 10,7 g eines Carrageenanpolysulfat-Alurniniurnkornplexes mit einem Aluminiumgehalt von 5.2 Gewichtsprozent, einem Schwefelgehalt von 13.7 Gewichtsprozent, einem spezifischen Drehwert [otl|° von + 26,8° (c = 2 Gewichtsprozent in 1 η-Salzsäure) und einer Eigenviskosität [η] von 0.283 (in wäßriger 1 η-Nat ronlauge) erhalten

Beispiel 7

50 g eines abgebauten Dextrans mit einer Eigenviskosität [η] von 0,402 (in Wasser) wurden in 500 ml

Formamid gelöst und mit 140 ml Chlorsulfonsäure wie im Beispiel 1 sulfatiert. Dabei wurden 105 g des Natriumsalzes des sulfatierten Dextrans mit einem Schwefelgehalt von 19,1 Gewichtsprozent und einer Eigen viskosität [η] von 0,195 (in 1 m-Natriumchlorid-

lösung) erhalten. 10 g hiervon wurden in 150 ml Wasser gelöst und mit 50 ml Isopropylalkohol versetzt.

Getrennt wurden 3,4 g wasserhaltiges Aluminiumoxyd in 25 ml Wasser suspendiert und die Suspension zu einer Lösung von basischem Aluminiumnitrat

übergeführt, indem 21,2 g einer Salpetersäure mit 10 Gewichtsprozent bei 80⁰C eingetropft wurden und gründlich gerührt wurde. Diese Lösung mit einem Gehalt von 0,81 g Aluminium wurde in die verstehende Lösung des Natriumsalzes des sulfatierten Dextrans gegossen und der erhaltene Niederschlag in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 behandelt. Dabei wurden 11,5 g eines sulfatierten Dextran-Aluminiumkomplexes mit einem Aluminiumgehalt von 6,5 Gewichtsprozent, einem Schwefelgehalt von 16,0 Gewichtsprozent.

einem spezifischen Drehwert [a]o° von +77,Γ (c = 5 Gewichtsprozent in 1 η-Salzsäure) und einer Eigenviskosität [fj] von 0,171 (in wäßriger 1 n-Natronlauge) erhalten.

Beispiel 8

10 g eines in gleicher Weise wie im Beispiel 7 hergestellten Natriumsalzes des sulfatierten Dextrans mit eintm Schwefelgehalt von 19,1 Gewichtsprozent und einer Eigenviskosität [^] von 0,195 (in 1 m-Natrium-

chloridlösung) wurden in 100 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung wurden 118 ml einer in gleicher Weise wie im Beispiel 1 hergestellten basischen Aluminiumchloridlösung mit einem Gehalt von 1,69 g Aluminium gegossen. Es wurde 5 Stunden gerührt, dann stehengelassen und der dabei gebildete Niederschlag gewonnen, mit Wasser gewaschen und weiterhin mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Dabei wurden

11.7 g eines sulfatierten Dextran-Aluminiumkomplexes mit einem Aluminiumgehalt von 11,7 Gewichts-

prozent. einem Schwefelgehalt von 16,0 Gewichtsprozent, einem spezifischen Drehwert [a]n° von + 78,2" (r = 5 Gewichtsprozent in 1 η-Salzsäure) und einer Eigenviskosität [η] von 0,158 (in wäßriger 1 η-Natronlauge) erhalten.

Beispiel 9

10 g eines in gleicher Weise wie im Beispiel 3 hergestellten Natriumsalzes der sulfatierten Amylose mit einem Schwefelgehalt von 16,8 Gewichtsprozent und einer Eigenviskosität [ij] von 0,52 (in 1 m-Natriumchloridlösung) wurden m 150 ml Wasser gelöst. Getrennt wurden 8,45 g Aluminiumchlorid (Hexahydrat) in 50 ml Wasser gelöst uad die Lösung zu der vorstehenden Lösung des Natriumsalzes der sulfate tierten Amylose zugegossen, und weiterhin wurden

23.8 g einer wäßrigen Ammoniaklösung mit 5 Gewichtsprozent in die Masse unter Rühren eingetropft. Es wurde 2 Stunden gerührt und dann Methanol zugesetzt und der hierdurch gebildete Niederschlag gewonnen, erneut in Wasser dispergiert und durch Zusatz von Methanol umgefällt. Der Niederschlag wurde anschließend abgetrennt, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Dabei worden 9,8 g eines

sulfatiert«! Amylose-Aluminiumkomplexes mit einem Aluminiumgehalt von 8,5 Gewichtsprozent, einem Schwefelgehalt von 14,8 Gewichtsprozent, einem spezifischen Drehweii [a]o° von +823 ° (c=2,5 Gewichtsprozent in 1 η-Salzsäure) und einer Eigenviskosität [η] von 0,460 (in 1 η-Natronlauge) erhalten.

Herstellung von medizinischen Präparaten a) Tabletten

I 16

d) Herstellung von Kapseln

Bestandteile	Menge je Tablette (mg)
Sulfatierter Dextran- Aluminiumkompiex (Beispiel 7) Lactose	250 150 30 50 20 500
Polyvinylpyrrolidon Talk
Calciumstearat Insgesamt

Bestandteile

Sulfatierter Amylopektin-Aluminiumkomplex (Beispiel 2).

Magnesiumaluminalsilicat

Maisstärke

Polyvinylpyrrolidon

Insgesamt

Menge

Der sulfatierte Amylopektin-Aluminiumkomplex das Magnesiumaluminatsilicat und die Maisstärke wurden vermischt und durch ein Sieb mit einer Feinheit von 250 Mikron gegeben. Das Gemisch wurde mit alkoholischem Polyvinylpyrrolidon befeuchtet und die befeuchtete Masse unter Anwendung eines Granulators mit einem rostfreien Stahlsieb mit einem Durchmesser von 0,7 mm granuliert.

c) Herstellung eines Pulvers

Bestandteile

Sulfatierter Dextrin-Aluminiumkomplex (Beispiel 1)

Saccharose (gepulvert)

Insgesamt

Menge (gl

250 250 500

Der sulfatierte Dextrin-Aluminiumkomplex und die gepulverte Saccharose wurden vermischt und durch ein Sieb mit einer Feinheit von 250 Mikron (60 meshes) gesiebt.

Bestandteile	Menge je Kapsd 4mg)
Sulfatierter Amylose-Aluminium- komplex (Beispiel 3) Lactose	250 250 500
Insgesamt

Der sulfatierte Amylose-Aluminiumkomplex und die Lactose wurden vermischt und durch ein Sieb mit einer Feinheit von 250 Mikron gegeben. Dann wuide das Pulver in der bestimmten Menge in die Kapseln abgefüllt.

e) Herstellung eines Sirups

Bestandteile

20

Der sulfatierte Dextran-Aluminiumkomplex und die Lactose wurden vermischt und durch ein Sieb einer Feinheit von 250 Mikron (U.S. Standard 60 meshes) gesiebt. Das Gemisch wurde dann mit alkoholischem Polyvinylpyrrolidon befeuchtet und erneut durch ein Sieb einer Feinheit von 1680 Mikron (12 meshes) gegeben. Anschließend wurde das Gemisch granuliert und bei 6O⁰C getrocknet. Die getrockneten Granulate erhielten eine einheitliche Größe durch Sieben durch ein Sieb mit einer Feinheit von! 190 Mikron (16 meshes) und hierzu wurden Talk und Calciumstearat gegeben und anschließend zu Einzeltabletten mit einem Gewicht von 500 mg tablettiert.

b) Herstellung von Granulaten Sulfatierter Cellulose-Aluminium-

komplex (Beispiel 4)

Saccharose

Menge Igt

5 85

Gereinigtes Wasser, analysenrein etwa 100 ml

5 g des sulfatierten Cellulose-AIuminiumkomplexes wurden in 45 ml reinem Wasser gelöst und auf 50⁰C erhitzt. Zu der Lösung wurden 85 g Saccharose zugegeben, aufgelöst, filtriert und abgekühlt. Anschließend wurde die Menge des Sirups auf 100 ml unter Anwendung von gereinigtem Wasser gebracht.

Herstellung einer Lösung

Bestandteile

Carrageenanpolysulfat-Aluminium-

komplex (Beispiel 6)

Natriumsaccharin

Pfefferminzöl

Menge

10,000 0,025 0.010

Gereinigtes Wasser, analysenrein, ad 100 ml.

Der Carrageenanpolysulfat-Aluminiumkomplex und das Natriumsaccharin wurden in 70 ml warmem, gereinigtem Wasser gelöst und mit dem Pfefferminzöl versetzt, worauf gründlich gerührt wurde. Nach Abkühlen wurde die Lösungsmenge auf 100 ml Wasser mit gereinigtem Wasser eingestellt.

,. Herstellung von Granulaten

Bestandteile	Menge (g·
Chondroitinpolysulfat-Aluminium- komplex (Beispiel 5) Lactose	250 150 84 16 500
Kartoffelstärke Polyvinylpyrrolidon Insgesamt

DerChondroitinpolysulfat-Aluminiumkomplex.die Lactose und die Kartoffelstärke wurden vermischt und durch ein Sieb mit einer Feinheit von 250 Mikron (60 meshes) gesiebt. Das Gemisch wurde mit alkoholischem Polyvinylpyrrolidon befeuchtet und die befeuchtete Masse unter Anwendung eines Granula tors mit einem rostfreien Stahlsieb von 0,7 mm Durchmesser granuliert.

Claims

Patentansprüche:

1. Komplexe aus einem wasserlöslichen Salz von sulfatiertem Dextran. Amylopektin, Amylose. Carrageenan. Chondroitin, Cellulose und/oder Dextrin als sulfatiertes Polysaccharid und einem basischen Aluminiumsalz der allgemeinen Formel

Al₂₊₁₁(OH)_3nX,

worin X ein Anion. « eine ganze Zahl größer als Null und y eine positive ganze Zahl entsprechend A/Wertigkeit von X bedeutet, die eine Eigenviskosität [η] von 0,02 bis 1,30, bestimmt in wäßriger 1 n-Natronlauge bei 25° C, einen Schwefelgehalt von 10 ±1 bis 20 Gewichtsprozent und einem Aluminiumgehalt von 2 bis 12 Gewichtsprozent besitzen.

2. Verfahren zur Herstellung von Aluminiumkomplexen sulfatierter Polysaccharide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein wasserlösliches Salz von sulfatiertem Dextran, Amylopektin, Amylose, Carrageenan, Chondroitin. Cellulose und/oder Dextrin mit einem basischen Aluminiumsalz der allgemeinen Formel

Al₂₊₁₁(OH_3nX,

worin X ein Anion, η eine ganze Zahl größer als 0 und y eine positive ganze Zahl entsprechend 6/Wertigkeit von X bedeutet, in Wasser oder Lösungsmittelgemischen aus Wasser und mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln umsetzt.