DE1916535A1 - Aluminiumkomplexe von sulfatisierten Polysacchariden und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN 19155

TELEFON: 55547* _{SQQQ MÜNCHEN} ,g 3 1 . Mäf? 1969

TELEGRAMME: KARPATENT NUSSaAUMSTRASSE ,0

W. H 198/69 - Ko/b

Meito' Sangyo" Kabushiki Kaisha Aichicken, Japan

Aluminiumkomplexe von sulfatisierten Polysacchariden und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft Aluminiumkomplexe von sulfatisierten Polysacchariden, die eine Aktivität, gegen Magengeschwüre "bei oraler Verabreichung zeigen, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung»

Saure Polysaccharide, insbesondere natürliche und synthetische sulfatisierte Polysaccharide, wie Heparin, sind für ihre Aktivität gegen Magengeschwüre bekannt. Derartige Polysaccharide zeigen auch eine Anzahl von biologisch wichtigen Aktivitäten, beispielsweise eine antikoagulierende Wirkung auf das Blut, einen Lipämie-Klärungseffekt, diuretisehe Wirksamkeit, Hemmung verschiedener Enzymaktivitäten und dergl· Wenn· jedoch derartige sulfatisierte Polysaccharide zur vorbeugenden oder therapeutischen Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden, besteht eine große Gefahr, daß ihre antikoagulierende Wirksamkeit auf das Blut fatale Sekundäreffekte ergibt» Aufgrund dieser ernsthaften Mangel sind derartige sulfatisierte Polysaccharide kaum in der Praxis als klinische Medikamente verwendbar«

Im Rahmen von ausgedehnten Untersuchungen hinsichtlich von Substanzen mit einer Aktivität gegen Magenge-

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schwüre, die frei von den Tor stehenden lachteilen sind₉ wurde festgestellt» daä Aluminiuskomplexe von sulfatisierten Polysaccharide^ die durch Umsetsung Ton wasserlöslichen Salzen von sulfatislertsn Polysacchariden «it basischen Alualniumsalsen erhalten wurden, eine starke Wirksamkeit gegen Magengeschwüre zeigen, wenn sie oral verabreicht werden, ohne die zur Koagulierung des Kreislauf blutes erforderliche Zeit au verlängern, und daS sie infolgedessen keine schädlichen, Sekundäreffekte am menschlichen Körper seigen«

Insbesondere befasst eich die Erfindung mit Komplexen, die aus einem wasserlöslichen SaIs eines sulfatisierten Polysaccharide und einem basischen Aluminiumsalz der formel

gebildet wurden, worin X ein Anion, η eine positive Zahl größer als Mull und j eine positive Zahl gleich 6/Wertigkeit von X bedeuten, wobei dieser Komplex eine Sigenviskosität % von 0,02 bis 1,30 besitst, bestimmt in einer wäßrigen 1n-Ätsnatronlöaung bei 25"C, einem. Schwefelgehalt von 10 + 1 bis 20 Gew.-^ und einem AlU-ainiumgehalt von 2 bis 12 Gew.-^ aufweist· Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren aur Herstellung von Aluminiumkomplexen sulfatisierter Polysaccharide, wobei ein wasserlösliches SaIs eines sulfatisierten Polysaccharide mit einem basischen Aluminiumsals der Formel

worin X ein Anion, η eine positive Sah! größer als Hull und j eine positive Zahl gleioh 6/ Wertig-

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keit tor X bedeuten, in einem Lösungsmittel aus der Gruppe Ton Wasser und Hischlösungsinltteln aus Wasser und Kit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln umgesetzt wird·

Zu den für die Erfindung brauchbaren sulfatialerten Polysacchariden gehören synthetische und natürliche sulfatisierte Polysaccharide, beispielsweise sulfatisiertes Dextran, Amylopectin, Amylose, Cellulose, Dextrin, Carrageenan und Chondroitin und ähnliche, woron sulfatieierteβ Dextran und Amylopectin besonders beroreugt werden« Weiterhin kennen auch sulfatisiertes Pectin, Heparin und Chitosan verwendet werden. Der bevorzugte Schwefelgehalt dieser Polysaccharide beträgt nicht weniger als 12 6ew«-£, insbesondere 16 bis 20 Gew.-#.

Wasserlösliche SaIse derartiger sulfatisierter Polysaccharide können beispielsweise durch Behandlung dieser Polysaccharide, beispielsweise Dextran, in Gegenwart eines basischen organischen Lösungsmittels, beispielsweise Pyridin, Formamid oder Dimethylformamid, mit einem Sulfatlsiermittel, wie Chlorsulfonsäure oder Schwefeltrioxid, hergestellt werden oder nach einem Verfahren, wobei die Polysaccharide mit einem Komplex aus Schwefeltrioxyd und einer organischen Base, wie Pyridin, Dimethylformamid, Trimethylamin, Dirnethylanilin und dergl., behandelt werden, su des Reaktionsprodukt ein organisches Lösungsmittel, beispielsweise ein Alkohol oder Aceton, eugegeben wird·«, der. erhaltene niederschlag gewonnen wird und dieser in das entsprechende Alkalisale, Ammoniumsals, SaIs mit einer organischen Base und dergl, durch Behandlung des Iledereoblage mit einem Alkalihydroxyd, wäßrigem Ammoniak, Amin und dergl· in an sich bekannter Weise Überfuhrt wird.

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BAD ORIGINAL

Die für die vorliegende Erfindung brauchbaren basischen Aluminiumsalze lassen eich durch folgende allgemeine Formel wiedergeben:

worin X ein Anion, wie Cl, Br, KO^, ClO, SO^ w&ä η eine positive Zahl größer als Null und bevorsugt nicht größer als 18 und ν eine mit der Wertigkeit tos. S variable positive ganze Zahl entsprechend 6/W@rtigk@it ψοά X bedeuten»

Wenn z.B. X ein einwertiges Anion ist, bedeutet j die Zahl 6. .Serartige basische Aluminiumeßls® kunnen feel= spielsweise durch Umsetzung von wäßrigen Lösungen ©la©θ Aluminiumsalees, wie Aluminiumchlorid, -bromid, -ßitratj, -sulfat und dergl«, mit weniger al© der äquivalenten Menge einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydr'oxjdSg Alkalicarbonate oder wäßrigen Ammoniaks oder durch Um@@tisomf; von mehr als der äquivalenten fteng® an Aluralniusio^ji mit einer Säure oder durch Umsetzung von mehr ale ά®τ äqui-" valenten Menge an metallischem Aluminium mit ®isä@r Bau?© hergestellt werden.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet "Umsetzung eines wasserlöslichen Baisee eise® 'sulfat!·» eierten Polysaccharide mit einem basischen Uluminimmeels in Gegenwart eines Lösungsmittele"!, daÖ₉ wi© vorstaheai ausgeführt, entweder die Umsetsung unter Anwenteag eia@© vorhergehend hergestellten basischen Alutainiumsalses @&®r in gleichseitiger Anwesenheit von ©in baBisehee Äluaiiiiwii<= sals bildenden Bestandteilen im Heaktionssjstem unter solchen Bedingungen durchgeführt wirö_e daß sich das basische Aluminlumsalc bildet.

BAD ORJGINAL 909845/16 8 0

Bei der praktischen Ausführung der vorliegenden Erfindung wird eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen Salses eines sulfatiaierten Polyeaooharide mit einem basischen Aluminiumsais vermischt» das vorzugeweise in Porm einer wäßrigen Lösung vorliegt· Die bevorzugten Konzentrationen der beiden Reaktionsteilnehmer in den Lösungen sind in günstiger Weise entsprechend der Art, der Molekulargröäe» dem Ausmaß der Veresterung (Schwefelgehalt), und dergl. des angewandten sulfat!eierten Polysaccharide innerhalb eines Bereiches von 1 bis 10 Gew,-^Volumen variierbar· Normalerweise wird die Umsetzung bei Temperaturen nicht höher als 90°η, vorzugsweise unter milderen Bedingungen, beispielsweise 10 bis 50⁰C unter Rühren durchgeführt· Gewünschtenfalls können sogar Temperaturen unterhalb von 10*0, beispielsweise etwa 5*0 angewandt werden.

Das Reaktionsprodukt kann sich aus dem Reaktionssystem von selbst abscheiden. Falls keine selbständige Abscheidung des gewünschten Komplexes stattfindet, läßt sich die Ausfällung leicht durch Zusatz eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkohols oder eines Ketone, wie Aceton, durchführen.

Weiterhin 1st gemäß der Erfindung die Umsetzung auch durch Auflösen eines wasserlöslichen SaIsee des sulfat!- sierten Polysaccharids in einem Flüssigkeitsgemiseh aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie aliphatischen Alkoholen von bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ketonen, bevorzugt Aceton, Hethyläthylketon und dergl., und Zugabe eines basischen Aluminium- salzes oder einer wäßrigen Lösung hiervon au diesem Gemisch durchführbar. Bei dieser Auaführungsforia kann der

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BAD ORIGINAL

Komplex aus sulfatiaiertemPolysacohaxld und Aluminium mit dem gewünschten Aluminiumgehalt in dem Beaktionesystem ausgefällt werden, indem in geeigneter Weist di© Konzentration an Alkohol oder Keton In der Reaktionsflüssigkelt eingestellt wird. Somit kann entsprechend diesem letsten Verfahren ein Komplex aus sulfatlsiertea Polysaccharld und Aluminium von relativ einheitlichem Aluminiumgehalt erhalten werden«

Weiterhin kann der Komplex aus sulfatisiertesa PoIyeacoharid und Aluminium in ähnlicher Weise erhalten werden» indem eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen Salzes eines eulfatisierten Polysaccharide mit wäßrigen Lösungen von Aluminiumsalzen unter Bildung von basischen Aluminiumsälzen vermischt wird, gewUnschtenfalls hiersu ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, beispielsweise ein Alkohol, Keton, Aceton und dergl· zugesetzt wird, und die erhaltene Lösung mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxide, Alkalicarbonate oder wäßrigem Ammoniak behandelt wird·

Der dabei erhaltene Aluminiumkomplex des sulfatieierten Polysaccharide kann gewünechtenfalls weiter gereinigt werden. Beispielsweise kann der Komplex in einer geeigneten Menge Wasser in Gelform dlspergiert werden und durch Zugabe eines Alkohols umgefällt werden. Gewünscht enf alle kann dieses Verfahren einige Male wiederholt werden. Schliesslleh wird das Produkt mit Alkohol, Äther und dergl· gewaschen und su einem pulvarförmigen gereinigten Produkt getrocknet»

Als Komplexe aus den wasserlöslichen Salzen von sulfat!eierten Polysacchariden und basischen Aluminiumsalzen, die gemäß dem vorliegenden Verfahren erhalten werden, werden diejenigen mit einer Eigenviskoaität \ von

BAD 9038A5/1680

O,02 bis 1,30» bestimmt in einer wäßrigen In-Ätznatronlöaung bei 25% bevorzugt von 0,06 bis 1,0, einem Schwefelgenalt von 10 + 1 bis etwa 20 Gew.->£, bevorzugt 13 bie 20 Gew.-jG, und einem Aluminiumgehalt von 2 bis 12, bevorzugt 4,5 bis 3 Gew.-^ bevorzugt.

Obwohl die beim vorliegenden Verfahren erhaltenen Reaktionsprodukte allgemein als Komplex bezeichnet werden, ist hier der Ausdruck "Komplex" nicht im begrenzenden Sinne aufzufassen, sondern dient zur Bezeichnung der Produkte der vorstehenden Umsetzungen im weiten Umfang·

Die Komplexe variieren hauptsächlich hinsichtlich des Aluminiumgehaltes, der Sigenviakosität i_} und des Schwefelgeh&ltea, der Art des Polysaccharide und dergl·· Weiterhin variieren die Löslichkeiten in Wasser innerhalb eines weiten Bereiches, von vollständig wasserlöslichen Produkten bis zu wasserunlöslichen Produkten. Ba sowohl die SaIse der als Ausgangsmaterlsi dienenden sulfatisisrten Polysaccharide als auch die basischen Aluminiuasalze der allgemeinen Formel wasserlöslich sind, wird durch di* beim erfiBdungsgemäßen Verfahren erhältlichen wasserunlöslichen Komplexe belegt, daß eine unterschiedliche Verbindung durch die Umsetzung der beiden Auegangsbestandteile erhalten wird. Auch zeigen die erhaltenen wasserlöslichen Komplexe eine ziemlich unterschiedliche Veränderung der Löslichkeit gegenüber denjenigen entweder des wasserlöslichen Salzes des als Ausgangsmaterial dienenden sulfatisierten Polysaccharida oder des basischen Aluminiumsalz der vorstehenden Formel, wenn z.B. 4 com einer gesättigten Salzlösung zu 25 ecm einer wäßrigen Lösung mit 4 Gew.-$ des Komplexes bei 20⁰C zugegeben werden. Bei diesem Löslichkeitsversuch bildet keine der Ausgangsverbindungen einan Niederschlag, jedoch die

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BAD ORIGINAL

Komplexlösung sseigt eine weiße Trübung oder bildet weißen Niederschlag. Auch, belegen bei der Elementaranalyse der erfindungsgemäßen Komplexe die erhalten®]» Werte, daß ein feil oder die Gesamtmenge, beispielst®is© dee Alkalimetallee oder Ammoniums,des wasserlöslich®» Saleee des sulfatisierten Polysaccharide durch den ^A*2+n^^H^3n " ^⁸** ^^eB ®^^η€^βββ*^2ί'^βη basischen Alumlni-um.·» ealssee ersetzt ist. Wenn .die erfinduagsgemäSen Komplexe _ dem Toluidinblau-Test (Macintosh-Verfahren) unterworfen werden, verändert der erfindungsgemäße Komplex eloh zu einer rötlich purpurnen Farbe, was da« ¥orhand@ns®in d@@ sulfatisierten Polysaccharidbestandteils darin belegt»

Die wasserlöslichen Salze von sulfatisierten Polysacchariden haben schlechte Lagerungsst&feilität und b@- sitsen im allgemeinen für therapeutische ¥@rw@ndiißg©a nachteilige Eigenschaften, d.h. eie s®igen eine Isigimg Bum Abbau (Desulfatisierung) oder/Verfärbung,, wenn auch unterschiedlichen Ausmaßes, während verlängert©!? Lagerung., Dieser Mangel wird durch die erfindung©g©mäßeH Komplexe beträchtlich verbessert» Weiterhin wird, wi® später ausgeführt ist, der fatale sekundäre Krankheiteeffeiet der Antikoagulierwirkung auf das Blut, der den wasserlöslichen Salzen von sulfatisierten Polysacchariden zu ©ig@a ist, bei den erfindungsgemäSen Komplexen praktisch beseitigt, wobei die Komplexe eine ausgezeichnet© Aktivität gegen Magengeschwüre zeigen·

Die erfindungsgemäSen Komplexe, bevorzugt diejenigen mit einer Eigenviskoeität <_t von 0₉02 bis 1₉30_s geaeaeen in einer wäßrigen In-Ätenatronlösung bei 25^₉ insbeeoade-re von 0,06 bis 1,0, einem Schwefelgehalt von 10+1 bis etwa 20» insbesondere 13 bis 20 Gew„«$ und einem Aluminiumgehalt von 2 bis 12, bevorssugt 4,5 bis 8 Gew,«$_f können

BAD ORIGINAL 909845/1680

in Hassen für die Behandlung von Magengeschwüren durch Vermischen mit in der Medizin bekannten flüssigen oder festen Verdünnungsmitteln verarbeitet werden. D.h. di· erfindungegemäßen Komplexe können in wäßrigen Hasser* alβ Lösungen oder Sirup sowie in festen !!aasen, wie Pulver, Granulaten, tabletten oder Kapseln,verabreicht werden. Bei der Zusammensetzung derartiger Hassan können pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffθ, wie Lactose, Saccharose, Stärke, Dextrin, Glucose, Mannit, Calciumcarbonate, Kaolin, Calciumphoaphat und dergl., mitverwendet werden· Als Binder können auch Stärk®, Akazienharz, Gelatine, Tragant, Carboxymethylcellulose „ Kethylcellulose, JSatriumalginat und dergl. verwendet werden. Als Zerteilungsmlttel können Stärke, Ifatriumhydrogencarbonat, Caleiumcitrat, Agarpulver und dergl. verwendet werden.

Die erfindungBgemäßen Kassen gegan Ksgengeschwüre können auch gleichzeitig mit anderen Medikamenten verwendet werden, die normalerweise zur medizinischen Behandlung und Vorbeugung von gastroentritischen Störungen, beispielsweise analgotiachen, etomachiachen, enterisciien medikamentösen Mitteln, Kitteln für das autonome Nervensystem, Blockierungsmitteln und dergl., verwendet werden.

Die gemäß der Erfindung erhältlichen Aluminiumkomplexe von sulfatisierten Polysacchariden, beispielsweise Alurainiumkomplexe von sulfatisiertea Dextran und Dextrin,wurden jeweils an gesunde Hunde mit einem Körpergewicht von etwa 15 kg, die 24 Stunden vor dem Versuch gefastet hatten, in einer Kenge von 1,2 g (als ftatriumaal») je 1 kg Körpergewicht verabreicht. Zu jeweils bestimmten Zeiträumen vor und nach der Verabreichung wurden die Koagulisrungszeiten der von den Hunden entnommenen Blutproben nach dem Lee-Whi^-Verfahreη bestimmt« Zum Vergleich

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BAD ORIGINAL

wurden die entsprechenden üleaaungen auch mit waaser-1aBlichen Salzen der entsprechenden sulfatisierten Polysaccharide durchgeführt. Dia Ergebssisse sind nach* folgend in Tabelle I aufgeführt, worin Jader Zahlenwert den Durchschnitt der Messungen j fünf Hunden darstellt, und ϊ£ die Eigenviskosität angibt· Sie Prozentsätze sind bezogen auf Gewicht/Gewicht»

BAD ORIGINAL

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Tabelle I

Einfluß der waeeerltt«lichen Saite von eulfatieierten Polyeacchariden und deren Aluminiumkomplexen auf die Koagulierseit de· in Kreielauf

befindlichen Blutes

O Q

Art

Verabreichte Probe

Aluxalnium-

Vor der Ver abreichung

t

0,9

2 Std.

Koagulierzeit

Bach

(min)

+

+

0,9

6 Std.

0

8 Std,

0

Art des sulfat!» eierten Polysaccha ride

O "^7"

9,3

+

0,7

>βθ +

+

+

1.5

>60 +

κ 0,9

>60 ±

+0,6

eul- fati- siertes

S m 15,θ* /\/ «* 0,032 Hatriumeali

10,8 2^

11,7

±

0,3

11,7 ♦

der Verabreichung

+

+

0,6

14,0 λ m

η 2,1

15,0

+3,5

Sextran

Sy « 17,33t /;/ - 0,104 Ammoniumealz

O 1^

9,4

+^

0,7

20,8 +

0

4 Std.

+

0,3

30,6 j

·· 0,7

38,9

+0,5

S a 19,2^ {VJ~ 0,146 Natriumaals

9,3 2}

10,0

+

0,4

11,8 +_

0,7

--«60 + 0

+

+

0,2

11,2 π

I 1,5

11,4

+2,4

CO σ

S * 14,936

O 1J

9,0

+

0,3

10,7 +

0,8

11.3

76Ο + 0

18,0 η

η 0,3

29,3

+0.3

co

aulfa-

Natriumaal*

7,0 2)

11,0

+

0,4

9,5 +

0,9

28,6

11.3

0,9

11,5 H

0

10,2

1°

cn ~-,

tisier- tee

S m 17,25t /<5 / _ η ρά

O 1^

10,5

+

3

Τ6Ο + O

0,5

11,0

27,6

2.4

76Ο +

I 0,8

+0,8

σ>

Dextrin

ι \/ » υ, do Natriuinael«

7,2 2^

10,0

+

0,7

10,5 +

0,4

11.3

10,5

0,2

14,8 j

η 2,3

16,0

+2,5

α> α

S - 16,5#

O 1)

11,0

+

0,3

20,5 +.

10,5

11,8

0,3

32,3 π

t 0,3

40,5

+0,6

Hatriumeale

6,5 2)

9,5

+

0,5

11,0 +

0,6

11.3

0,4

10,3 η

t 1.5

10,5

±1.5

O U

10,6

+

0,4

10,3 t

1.5

16,0 η

I 1.0

25,5

±0.5

7,6 2j

11,5

11.7 ±

0,3

10,9 j

11,0

0.5

0,8

CQ

Fußnoten:!) Waaeerlöalichea oalz dee eulfatieierten Polyaacoharids (Vergleich)

:1) 2)

Aluminiufflkouiplex des sulfat!eierten Polysaccharide (erfindungegemäß) ^

co CP

Aue den Werten der vorstehenden Tabelle ergibt es eich, daß selbst diejenigen wasserlöslichen Salze des suifatieierten Deztrane oder Dextrins, die die Blutkoagulierung bei der Absorption aus den Verdauungstrakten der untersuchten Körper verzögern, keine der günstigen Effekte bei oraler Verabreichung zeigen, ale wenn sie in die entsprechenden Aluminiumkomplexe überführt sind.

Weiterhin wurden zum Zweck der Untersuchung der therapeutischen Wirksamkeit der Aluminiumkomplex« der sulfat!eierten Polysaccharide gemäß der Erfindung auf Magengeschwüre die folgenden Versuche durchgeführt* Magengeschwüre wurden bei männlichen Batten mit einem Körpergewicht von etwa 180 g nach dem Verfahren Shay ausgebildet und die Magengeschwüre bei jeder Hatte gezählt. Dann wurde bei jeder Ratte der Magenverschluß ge» öffnet und die Abdominalwand geschlossen, woran eich täglich die orale Verabreichung einer wäßrigen Lösung oder Suspension der in Tabelle Il aufgeführten Komplexe in einer Menge von 50 mg ( als Natriumsalz) dee Komplex©ε je 1 kg Körpergewicht anschloß· 5 Tage später wurden die Hatten erneut der Lapratoiaie unterzogen und die verbliebenen Ulzera bei jeder Hatte gezählt. Die Änderungen der Ulserzähl vor und nach der Verabreichung der angegebenen Komplexe sind in Tabelle II im Vergleich mit Vergleichsergebnissen bei der Verabreichung von wasserlöslichen Salzen der eulfatlsierten Polysaccharide oder von wasser allein aufgeführt. In der Tabelle stellt jeder Zahlenwert den Durchschnitt von zehn untereuchten Ratten dar und die Prozentsätze ausser dem Heilungeverhältnis sind auf Gewicht/Gewicht bezogen.

BAD ORIGINAL

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O'

Tabelle II

Therapeutische Wirksamkeit der wasserlöslichen Salze von sulfatisierten Polysacchariden und deren Aluminiumkomplexea

auf Laboratoriumsmagengeschwüre

CO

(O CO

cn

cn OO

	Verabreichte Probe	Aluminium- gehalt (*)	D	Vor der Verabrei chung	Ansah! der Ulzera	Heilung8T®r» hältnis (#)	„j.
Polysaccharid	Art des Sulfats	0	2)	28.5	Nach der Ver abreichung	55.4	I
	0:7 β 0,067	7,2	1)	29,0	12.7	80,5
Dextrin	S * 14,9% Natriumaals	0	2)	28,4	5,7	68,3
Amylopectin	ir 7 - 0,523 S » 17,1% Natriumealss	7,4		27,9	8,9 ·	85,4
Amylose	A/ · 0,506 S » 16,8% NatriumsalE	0	2)	28,2	4,8	65,7
	17 «0,86	6,2	D	29,1	9,7	83,6
Cellulose	S » 16,0% Ammoniumsalz	0	2)	28,5	4,8
	A/ - 0,315	4.9	1)	28, Q	10.3	82,5
Carrageenan	S » 14,8% Natriumaalε	0	2)	27,8	4.9	53.2
	t%7 » 0,116	5.2	1)	28.3	13,0	79.6
Chondroitin sulfat	S « 13,9% Natriumaal«	0	2)	28.5	5r8	56.6
	/V « 0,195	5.0	1}	29.2	12,5	75.5
Dextran	S « 19,1% Hatriumsalz	0	2)	29f1	7.2	70.4
	6.3		28.2	8.6	91.5
	2.4

Vergleiche

20,6

28*0

CX) CO

cn oo cn

In der Spalt® g

haben dl« Bezeichnungen 1} und 2} die gleiche Bedeutung» wi« bei fabsll® 1

Aus den vorstehenden Werten ergibt es sich, daß die eulfatieierten Ester-AlumlniusskoEipleac® eine grö*3®r@ Heilungswirkung auf Magenge schwüre im Vergleich su wasserlöslichen Salzen der entsprechenden sulfatieisrten Polyaaceharide besitzen.

Susi Vergleich wurde auch die therapeutisch® Wirksamkeit von sulfat!eierten Monosaceharid-» oder Oligo» escchas-id-Aluminiumkomplexen auf Magengeschwüre in der gleichen Weise, wie bei den vorstehenden Versuchen untersucht ο Bi® Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle IXI aufgeführt₉ worin die Prozentsätze, ausse'r dsm Heilungsverhältnis, auf Gewieht/Sewiaht bezogen aind»

BAD ORIGINAL

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III

Therapeutische Wirkeaakelt -von wasserlöslichen Salsen ron sulfatlsierten Monosaccharides oder Oligoeaoohariden und deren Aluminlumkonplexen auf iAboratoriuinamagengeechvUre (lediglieh Vergleiche und Vergleichsbeispiele)

Verabreichte Probe Ansahl der Ulsera

	03	Saooharid	Art des Sulfate	AlUTBiniuffi-	vor der Verab	nach der Verab	Seilunga-	I
	> . σ			gehalt ($)	reichung	reichung	rerhiltnie	-A vn
	O			O	27,6	20,3	26,3	I
CD	Q	Glucose	S - 19,5 *
er;			NatriunsalB	12,5	28e0	20,0	28,4
co
cn	Saccharose	S * 17,3 t	O	28,6	20,0	29,9
		Natriuasale	10,9	29.0	20,4	29,7
co							CD
OO	Raffinoae	S »16,0 #	O	27,6	13,8	32,0
O		NatrlusealB	9,3	29,2	19,1	34,5	CT)
	Vergleiche			28,6	20,6	28,0

- ■ - 16 -

Aas den Torstehendea Verten ergibt es *Ieh₉ SsJ die thexapeatiselie Wirksamkeit von

Oder Qllgoei,c8hftrIA«£ mut Mftgesg#80l»i@£« praktiecfe &m>-gleicht wie derjenige der Sftlse ist und ^Hi des

d#r V«rgl*iföä«i^ciipp#n_# die l#diglieh

kein tb*r*p«ati*ßber Effort - bei 4i@$@m Im Tafetl!« I? eind kliaifflcfe® f mt^sg^miMs®- mit

■KS der JSrf iiidt

PAD ORIGiNAL

909845/1680

Tabelle VT

Patiencen nil; Magengeschwüren, die durch alleinige Verabreichung der eulfatieierteö. PolysÄCoharid-Alilkl behandelt wurden

fall-Hr.

«chlecht

	4
CO
	5
c« •s«	6
	7
GRr
GO	8
	9
	10
	11
	12
	15
	14
	15
	16
	17

η α nt w a ai κ » tr a W w

67

42

45 45 49 68 42 60 59 30 61 56 72 64 65 68 43

Diagnose Art der Verab- rejoining

multiple» Magengeschwür 0,5 g tJtgl· vor d«ra Mahlseiten and Rufe·

Zeitraum der Verabreichung

80

geeohwtlr oultipi«»

Magen- una miltlplee •ln«elnee Kagen- und tinieln*» Mageagesohwür '.·'■'

M M

multiple· Magen«e*chwür DuodeAaXuXsex H
Il

H
M,

H
N

m
w

50

65 31 77 55 46

24 46 68 56 37 47 87 120 37 37

Wirkung geheilt

Il Il

N It W

R Il M

Aaaerkungeni Bie Aktivität des ifegengeeolivfSree naxde

aod fluoroafcopisob dim« AusnjAfcae imters^r£cht· Ss warden. ketL-ne anderen Medikament«, die die Heiltiag des begünetigen könaaa, wlilureM des A

MIl 9 wurd« «.rfol^reiob nit dan S!sifati®£®rtai

te unwirkSÄiB Bit aMertja. gegen

alt dt« plexem seit Begiiaa des

Bie ?*lx* 1 bis 9 wtisrutii »it tem X&lle 10 bie 14 ait des

dee *jßt*im&

15 bie 17 alt des

plex (Produkt dee Beispiele 6) beti&!iI#M» Bni 17 fällen trosdea keine Vie eioii «us dea

X? ergibt, seigten die sulffetleierten niuakewplexe keine lebennlzkiingeB oder Stimmgen lioh der Koagullexfilhlg&eit des Blutes tei ©mitm, reiolittngen_f seigten Jedooa eine

»of Msiengeseltiriire· Sesltfilb ®IM Si« erfindimgsgeBÜiäi plexe äußeret trirksssie Hediksaieni^se Mittel mm Bei^ndlung von Bitientea» die an XHser leide».

BAD ORIGINAL

903845/1680

50 g Dextrin alt einer ligenrislcoBitKt * -ran 0₉08 in and ·1ηαι speiiflech*a SErehwert (e^° τβη +192,9°

(e « 6 la Wasser) wurden In 600 al Jtoraaaid gelöst. Unter AbktiHl^ ftear lösung auf O hie 5 «€ wurden 135 al Chlorsulfonsäure eingetropft und 4m Sextria la aulfatisiertea Sextria Überführt. Methenol and geeKttlgte Salalöeung wurde» au der Seektioaeflilieigxeit «ogesetst und me chile» send dae ausgefallene Srodukt ιιο/ρ. ^w??4 in dee

durch Behandlung alt Batriumhjdroxjd überfuhrt.

wurde la wasser gelöst und der bei fusats Tea Methanol en der «ttirlgea LOsung gebildete liedersohlag wurde gewonnen. Sm Terfahren der Auflösung la Vasser und der gewünschten verbindung deroh Soests τοη Mewurde wiederholt, bie der gewünschte Reinlgungs-

erhaltea war. BeIa Trocken dM sohlieÄlich erhaltenen Viedersohlags wurden 90 g dM BatriuaealeM dee sulfat!- eierten Sextrine alt elaea Schwefelgehalt τοη 14,9 Oew.-ji and einer Xigemriskositat (In 1e-H»Cl-Lösun«) τοη 0,07 erhalten.

10 g dieses latriuasalsea dM sulfatisierten Dextrins wurden la 100 al Vasser geltet and anschließend 55 al Methanol SUgMOtSt.

Getrennt warden 7*9 g Alnalnlaaenlorld (Heiahydrat) in 40 al VMeer gelöst and su der Lösung 16 g einer waBrlgem iaaoniaklösung alt 7 Oew.-?i allaahlioh bei 60 bis 70 ^C aar Blidaag einer durchslohtigen wttirlgea Lösung dM basischen Alealaleaoklerlde sugMOtat.

. Diese Lösung alt elaea Gehalt τοη 0,89 g Alaalalaa wurde la die Toreteheade Lösung dee latrlumsalses dee sulfatislerten Sextrias unter Rühren sugesetst and wlhrend

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-. -■-:■■■ BAD

3 Stunden bei 25 T unter Rühren der aasetsung überlassen· Dtr dabei gebildet· Ilederschlag ward· gewonnen, in 100 al Wasser dispergiert und diireh SSusats Ton §0 al Methanol uagefKllt· Der erhaltene niederschlag wurde ait Alkohol gewaschen und bei einer 80 ⁰C nicht übersteigenden feaaeratur getrocknet» Badurch worden 9₉8 g eines euliatiaierten Bextrin-Soaplexes ait einea Alnwiw! uagelmlt tob. I₉Z eew.-£» einea Schwefelgebalt τοη 15_V4 Oewe-^» einea spesifiaehen Br»h*ert (*)p τοη +33,2° (c * 5 in 1n~3it,lMaure) and einea Wert ii ten 0,060 (in w&firigea In-itatwtron) erhalten·

Beispiel 2

50 g Aaylopectin ait einer ligenTiekoeit&t τοη 0,767 ix. Vaeser worden ait 150 al Chloreolfonettare in der gleiehen ¥eiee wie in Beispiel 1 sulffetiaiert. Babel worden 95 g des latrloaealses des saliatisierten Aaylopeetins ait einea Sohwefelgehalt τοη 1?»1 eew·-^ and einer ligenri»· kesltlt-^ τοη 0,525 (in einer wUrige» £usong τοη 1a»Ba» trieaohlorld) erhalten. 10 g wurden in 160 al Wasser gelOst und hiersu 55 al Methanol sugegeben«

Su der £5sssng wurden 62 al einer in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellten wftirigen X&suBg τοη biisi« schea Aluainiuii©hlorid ait einea Gehalt τοη O₉Sf g Alaai«- niua eugCQSsiea and der dabei gebildete liedersohlag wie in'Beisfiol, i I)^aMeIt. Babel werden S₉? g iaylopeotiB-Alwiiiiuakoaplez ait eiaea vom 7,4 Oew.-^_e einea Sehwefelgehalt τβη 15*3 einea spesifisohen Brehwert («)^° τοη +101,4* (e ■ 2_f5 in iR~8alMaure) und" einer Bigenriskosltät τοη 0,470 (in wälrigea 1&-itsnatron) erhalten.

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Beispiel 3

50 g Amylose Bit einer Sigeaviekoeität τοη 2,5» hergestellt aas !artoffeistärke nach den in S* Am* Cheat. Soc., Bd* 71* S. 4066 (1946) beschriebenen Yerfahren» wurden in 1500 nl formamid gelöst and anschließend alt 175 ml Chlorsulfonsäure' in gleicher Weise wie in Beispiel 1 sulfatislert. Dabei worden 95 g des Hatriumsalses der sulfatisierten Amylose mit einem Schwefelgehalt τοη 16,8 ßew»-# und einer EigeaTiskosltät τοη 0,52 (in einer 1e-Lösung Ton Natriumchlorid) erhalten. Dann wurden 10 g hiervon in 210 ml Wasser gelöst und sit 70 al Aceton Tersetst.

Zu dieser lösung wurden 49,6 ml einer In gleicher Welse wie in Beispiel 1 hergestellten wäßrigen Lösung τοη basischem Aluminiumchlorid mit einen Sehalt τοη 0,71 g Aluminium gegossen und der erhaltene Niederschlag wie in Beispiel 1 behandelt. Babel wurden 10,5 g sulfatlsierter Amylose-Alumlnlumkomplex mit einem Aluminiumgehalt τοη

6,2 Gsw*-£, einem Schwefelgehalt τοη 15,3 Gew.~J6, einem spezifischen Drehwert («)|° von +84,7° (c «2,6 in 1n-* Salzsäure) und einer Eigenviakcmität ^ τοη 0,455 (in wäßrigem In-ltznatron) erhalten.

Beispiel 4

25 g eines bogenförmigen Papierbreis mit einer Yiikosität τοη 9,3 cps (Produkt der San-yo Pulp Co., Japan), der in Stücke τοη 1 cm² geschnitten worden war, wurden in 500 ml Dimethylformamid während 20 Stunden bei Raumtemperatur befeuchtet. Dann wurde unter Kühlen der Masse auf unterhalb 5 ⁰G die Cellulose durch Eintropfen τοη 100 ml

0 9 8 4 5/1 6 8 0 _BÄD

Chlorsulfonsäure eulfatisiert. Anschließend wurde der dursii Ztuwti τοη Methanol und gesättigter SalslBsung su der Reektlonsflüssigkeit gebildet· Biederschlag gewonnen aod alt wädrlgea Aaaoniak behandelt« Sas dabei gebildete Aanonlw-» sals wurde Iu Wasser gelöst wan sur Ausfaulung alt H@tS»nol versetat. lach dieser Reinigung durch das ¥asser-lf@thfifiel"

en ward* der seiilieSliob erhalten®

schlag getrocknet und dabei 38 g des

sul^tisierten Cellulose sit ei&eet Sehwefelgehs&lt vma 16_ΒΘ

. 0·«.-?έ und einer Sigeoriskosltät ;; tou 0,86 {in ®ixn$r rigen 1»-£usung ro& Batriiasohlorld) erhalten«

10 g hiervon wurden i& 200 al Wasser geltet schließend 115 »2 Methanol sugegeben» Su d®r IstSsiisg wsiss 50 al einer in gleicher Weis« wie in Beispiel 1 ten wäfirigen basischen Aliainluaohloridlösung mit Gehalt Ton 0,71 g Aluainiua gegossen und der erhalten® Miederschlag in gleicher Weise wie in Beispiel 1 Dabei wurden 10 »3 g eine* sulfatlslert@n Oellul niuakonplexes alt eines Aloainiuagehalt von 4 g 9 einea Schwefelgehalt von 14,9 Clew.~9i_y einem Srehwert (a)|° τοη -12,1° (c - 2,5 in 1n->Salssäure) und einer Sigenrlskosität \_L toh 0,7SO (in wäSriger 1n-Matr®n*> lauge) erhalten*

Beispiel 5

20 g Chondroitinsulfat alt einer Eigenviskosität i^ τοη 0,45 (in einer wttSrlges le-Löeim« von Natriumchlorid) und einea Sohwefelgehalt von' 5§6 Sew.-9( wurden in 250 al fexaaaid gelost und alt 44 al Chlorsulfonsäure wie in Beispiel suUetlsiert. Babel wurden 25 g des Batriuasalses des Chondr@itinpolysu3Xa1» alt einea Sohwefelgehalt tron

BAD ORlQIMAL

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13,9 Oew.-J* und einer Elgenriskosität ^ iron 0,12 (in einer waarigea 1a-L0sung τοη latriuaehlorid) erhalten. 10 g aier-Ton wurden in 150 al Wasser gelBst and sit 64 si Xthanol ▼ersetst.

Oetrennt wurden 8_f9 g Aluminiumsulfat (Ootadeeahydrat) in 33 al Wasser gelBst und hiersu 18,1 g einer «Hörigen JUeoniaklBaun« alt 5 $·*.-% allatthUch fc«l 50 him 60 «C unter Bildung einer dnrobsiontigen »ÄÖrlgen Lusung Yöa

ieji AlnainlwMHlfmt sug«s«tst_v di· 0,72 g AXoainiua Biese £Beong wurde in die Torhergehend h«rg·-

etellte I0sung dee latxiuaaalsea des ChondroitiApolyeulffct· g*go«een und di· «rbetltenea «reiO«n eaorpben Kristall· in flelohe? Veiee wi· in Beiapi·! 1 behandelt. Dabei wurden 10,9 g eine· Ohondroitinpoly«ulfat°Altaif.ii1 siafroapleze« alt •iaea Alaaiaiuagalialt ton 5,0 0«w««-^₉ ·Ια«β Sohw«f*lg«balt ⁴VOa 13ffO ••w·«^» einea epeaiifliohen Br«hw«rt («)|° von -10t4° (β ■ 2 in 1n-SalMftur·) und «iaar Eigenrlskoaitlit ^ p 105 (ia waarig·? 1n->latr(»ilaag·) erhalten.

30 g CSaszag··»·!! (ProÄukt der Oop«nliag«n Peotia

Stnemrk) wurden in 9 1 Wasser suspendiert und 4 8tond«n b«i 25 "C gerOhrt« worauf s«ntrifugiert

ward·« ua uaieslioaee Material su «ntfem«n· Bi· ttbersteasaad· f lüeelgkeit wurd· unter eines TerBinderten Druck aaf 3 1 eingeengt and aiersa 13 1 Itbanol stagesetst· Bar dabei gebildete SleAeraealag werde abgetreant aad grandlick ait Itaaaol gewaseaea. Beia «raeläi des gewaseaeam aleaeaniaalages warAea 13 g gereinigtes CMurrageenaa {Schwefelgehalt 8,1 Oew·-*» BigenTiskosität^ 8,5 (la Wasser)

90 9 8-A-5/1-6.80 " _BAD ORIGINAL

15 g dieses gereinigten Carrageenan* worden in 450 al lteraaaid galBet und «it 37_f5 »1 Chlorsulfonsäure in gleicher Weise wie in Beiapiel 1 eulfatisisrt. Dabei warden 12,5 g dee Hatriuaealses dee Carrageenanpolysulfate »it eine« Sohwefelgehalt τοη 14,8 aew.-ji und einer EigenYlskceitttt τοη 0,515 (in einer Ο,ΐβ-Iatriuechloridlöeung) erhalten.

10 g dieeee Jatrluasalses wurden in 160 el Vaaaer geltet und Bit 55 al Methanol Tersetst·

Su dieser Xfteung wurden 50 al einer in gleicher Weise wie in Beiepiel 1 hergeetellten baelsohen AluBlniuaehleridlOaung »it cinea Gehalt rom 0,71 g Aluainiua eingegossen und der dabei gebildete !ledersohle« wie in Beispiel 1 behandelt. Dabei wurden 10,7 g eines Carraeeimanpolyeulfat-Aluainluakoaplexee ait einep Aluainiuagehalt τοη 5 #2 0ew»«*V einea Schwefelgehalt τοη 15t? «ew.-ji, einea epeslfieohen Drehwert (*)p τοη 4-26,8° (c « 2, in 1n-Salseäure) und einer BigenTlskositMt I^ τοη 0,285 (in wliriger In-Iatronlaug«) erhalten·

Beispiel 7

50 g eines abgebauten Deztrans alt einer XlgenTiskoeltat T₇ τοη 0,402 (in Waeeer) wurden in 500 al foraaaid «e-10st und alt 140 al Chlorsulfonsäure wie in Beiepiel 1 eulfatlsiert. Dabei wurden 105 g des latrluasalsee des suliiatisierten Deztrane ait einea Sobwefelgebalt Ton 19,1 Oew.-Jt und einer BigenTiskositHt h τοη 0,195 (in Ia-IatrluaohloridlOsung) erhalten. 10 g hierron wurden in 150 al Wasser gelltet und alt 50 al Iaopropylallcobol Tersetet.

Getrennt wurden 3,4 g wasserhaltiges Aluainiuaozjrd in 25 al Wasser suspendiert und die Suspension su einer Lösung

..■"■",■"■■-· BAD 909846/1680-

von basischem Aluminiumnitrat überführt, in^dem 21,2 g einer Salpetersäure mit 10 Gew.-^ "bei 80 ⁰C eingetropft wurden und gründlich gerührt wurde. Diese Lösung mit einem Gehalt von 0,81 g Aluminium wurde in die vorstehende lösung des Natriumsalzes des sulfatleierten Dsxtrans gegossen und der erhaltene Niederschlag in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt. Dabei wurden 11,5 g eines sulfat is lert en Dextran-Aluminiumkomplexes mit einem Alumi niumgehalt von 6,5 Gew.-#, einem Sohwtfelgehalt von 16,0 Gew.-^, einem spezifischen Drehwert («)p von +77,1 (c * 5, in In-Saljssäure) und einer Eigenviskosität ^ von 0,171 (in wäßriger In-Natronlauge) erhalten.

Beispiel 8

10 g eines in gleicher Weise wie Beispiel 7 hergestellten Natriumsalzes des sulfatisitrten Dextrans mit einem .; Schwefelgehalt von 19,1 Gew.-^ und einer lüigenvlskosität% von 0,195 (in Im-Natriumohloridlösung) wurden in 100 ml Wasser gelöst· Zu der Lösung wurden 118 ml einer in gleicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellten basischen AIuminiumohloridlösung mit einem Gehalt von 1,69 g Aluminium gegossen. Es wurde 5 Stunden gerührt, dann stehengelassen und der dabei gebildete Niederschlag gewonnen, mit Wasser gewaschen und weiterhin mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Dabei wurden 11,7 g eines sulf atialerten Dextran-Aluminiumkomplezea mit einem Aluminiumgehalt von 11,7 Gew.-^, einem Schwefelgehalt von 16,0 Gew.-?*, einem spielflächen Drehwert (a)|° von +78,2° (c ■ 5, in In-Salseäor·) und einer Eigenviskosität>^ von 0,158 (in wäßriger In-Hatronlauge) erhalten.

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Beispiel 9

10 g ·1ηβ· la gleicher Veiee wie in Beispiel 5 hergestellten BatriuBsalses der sulfatiaierten Any los« alt eines» Sohwefelgehalt τοη 16,8 aew.-£ aod einer Eigenvlskosltät ->; τοη 0,52 (in la-BstrluBchloridlSsung) wurden in 150 al Wasser gelöst. Se trennt worden 8,45 g Aluainiuachlorid (Hexahydrat) in 50 al Wasser gelöst und die Xttaung Bu der vorstehenden Lösung des Hatriuasalses der sulfatieierten Aaylose, angegossen und weiterhin wurden 23» 8 g einer widrigen Aaaoniaklösung alt 5 -ββιι.-jt in die Kesse unter Rühren eingetropft· Xs wurde 2 Stunden gerührt und dann Methanol xugesetst und der hierdurch gebildete niederschlag gewonnen, erneut in Vasβer dispergiert und durch Zusats τοη Methanol uagefällt. Der niederschlag wurde ansoblieSend abgetrennt, alt Alkohol gewaschen und getrocknet. Dabei wurden 9,8 g eines sulfat leierten Aasy lose—Alu— alniuakOBpleäces alt einea Aluainiuagehalt von 8,5 iJew.-^, einea Sohwefelgehalt von 14,8 Oew·-^, einesi spezifischen Drehwert (o)p von +82,3° (o ■ 2,5, in In-Salssäure) und einer Eigenviskosität ^rr^ von 0,460 (in In-Katronlauge) erhalten.

Beispiel 10

Herstellung von aedisiniechen Präparaten (Tabletten)ι

Bestandteile?

Menge je Tablette (ag)

Sulfatlslerter Dextran-Aluainiuakoaplex

(Beispiel 7) 250

Iac tose 150

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^; - 90984 57 1680-

Bm tandteile

Manga ja - ■ " Tablette (wig)

Polyrinylpyrrolidon 30

Talk 50

OaloioMtearat 20

insgesaat 500

Bar eulfatlaierte Dextran-Aluainiuakoaplex und die Iaotoae worden Teraieoht and durch als Sieb einer !einhalt tob 250 Mikron (V· S. atandard 60 BMhM) gaaiabt. Saa OeBieoh wmrde dann alt alkoholiechem Polyrinylpyrrolidon befeuchtet und erneut durch ein Sieb alnar Feinheit τοη 1680 Mikron (12 BMhM) gegeben. Anachlietend wurde da· Oealaoh granaliert and bei 60 ¹C getrocknet. Sie getrookneten aranalat· erhielten eine einheitliche OrCie doroh Siebe« durch ein Slab Bit alnar Feinheit von 1190 Mikron (16 aeahM) and hiersu wurden Talk and Oalciuaetearat gegeben and anaehllelend au linseltabletten alt alnaa aewicht τοη 500 Bg tablettiert.

Beleplel 11 bT^FBbkBI k.KMWBey

BMtandtalla ίΤΤΏΙΤ (i)

lalfatlalartar laylopectin-iilueiniu«-

kOBBlax (leiepi·! 2) 250

150 16

500

9er ealfatlalerte layloaeetin-AluKinioakoavlex, da· MagnMluMi ill μ tallioat and die Maieetlrke wurden r*t-

OBd duroh ein Slab Bit einer Feinheit tob 250 Mikcon

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.' . ■ BAD ORIGINAL

-■28-

gegeben* Sas Gemisch wurde nit alkoholischem Poljvinylpyrrolidon befeuchtet und die befeuchtet* Masse unter Anwendung eines Graaulatore sit einem rostfreien Stablaieb Bit einem !Durchmesser τοη 0,7 mm granuliert·

Beispiel 12 Herstellung eines Palvers

Beatandteile Menge Sulfatlsierter Dextrin-Aluasiniumkciaplex

(Beispiel 1)

Saccharoeβ (gepulvert)

insgeeamt 500

Der «ulfatieierte JJeitrin-Aluiiiiiiuakoeplex und die gepulvert· Saoebaroee worden Yeraieoht und durch eine Sieb alt einer Feinheit roa 250 Mikron (60 aieöh««) gesiebt»

Beiegiel 13 Hera teilung voa gapeeln

Beetandteile Menge je ICapgel (mti)

3ulfatieierter Asjlose-AluBiniuakQaplex

(Beispiel 3)

Lactose 250 -

Insgeeaiot 500

Der Bulfatlsierte AAylose-Aluminiumkonplex und die lactose «rurden T«r«ischt und durch ein Sieb mit einer feinheit von 250 Mikron gegeben. Bann wurde das Pulver in der bestimmten Menge in die Kapseln abgefüllt.

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Beispiel 14 HersteXlfflflg eines Sirups

Bestandteile

SulfatiaiertarCellaloee-Alualaiuinlcoaplex (Beispiel^) 5

Saccharose - 85 Gereinigtes Wasser, analysenrein etwa 100 al

5 g des eulfatieierten Qellu£Q8e~AluainliiBkaBplei:es wurden in 45 al reines Wasser gelöst and auf 50 ⁰O trhltet. Zu der Lösung wurden 85 g Saoeharose eugeg#ten, aufgtlöat, filtriert und abgekühlt. Ansehlie&enä wurde die Menge des Sirups auf 100 si unter Anwendung tos gereinigt en Wasser gebracht«

Beispiel 15 Herstellung einer Lttamut Bestandteile Menge (λ) Carrageenanpolyaulfat-AlujBiiiiuakoiBplex

(Beispiel 6) 10,000

Natriumsaccbarld 0,025 Pfefferninsül 0,010

Gereinigtes Wasser, analysenrein, ad 100 al· Der Carrageenanpolysulfat-Aluainiuakoiiplex und das Natriuasaoobarin wurden in 70 ml vtnn» gereinigtea Wasser gelöst und alt dem Pfefferainsöl Tersetst, worauf gründlich gerührt wurde. Haoh Abkühlen wurde die IiSsungsaenge auf 100 ml Wasser mit gereinigtea Wasser eingestellt.

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Beispiel	16	■ - ■ - - Menxe te)
Herstellung von	Granulaten
Bestandteile	IP ** 250
	150
(Beispiel 5)	'- V84^ - - . -
lactose	.: ■ ' "■ - 16 ■■■
Kartoffelstärke	insgesamt 500
Polyvinylpyrrolidon	miiutwiisicompleT, die T^fl^-.
1
Der ChondroltinDolTsulfat-Ali;

tose und die Kartoffelstärke wurden yeraisoht and dareh ein Sieb mit einer ?elnaelt von 250 Mikron (60 ssesnee) gesiebt. Das uezaisen wurde »it alkoholischem PoiTrviny!pyrrolidon befeuchtet und die befeuchtete Hasse unter Anwendung eines Granula tors mit einem rostfreien Stahlsieb /?$n 0,7 η Durchmesser granuliert·

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1 · komplexe aas wasserlöslichen Salsen tor sulfatieifem Polysacchariden und batschen Aluai η t uasalgen der forael

   worin X ein Anion, η eine positiv« Stahl größer «1« 0 und j «ine positiv· Zahl entsprechend 6/¥ertlgk:elt von I bedeuten» alt einer Sigenvlslcoelt&t -^ tob. 0,02 bis 1,50* beetioat in wäSrl^er iß-itBuatronlöeung bei 25 ⁰C₉ einen Scbwefelgehalt -roa 10^1 bis etwa 20 Getf«-^ und einen AIu-■iBltuige1is.lt τοη 2 bis 12 Gew.-^.

   2. Koarplex« naoii Anspruch 1» daduroh gekennselobnet, dftfi dfts iMsesrlllsllohe SaIs des saifatlslerten Polye*ocharido aus den «aseexlSsllchen Salsen toh sulfatlsiertes Sextzan» Ajg-lopectln, Ajsjlose» Cazxageenan, Chondroltln_t Oellolose und/oder Dextrin besteht und das basische Aluai· nluwHils entspreohend der allgeeielnen Tomel aus einen besteht t worin η «ine posltlre Zahl entsprechend der Bedingung 0^n * 18 und X eines der Jtalonen Halogen, HO₅, ClO

   und SOi bedeuten·

   3· Terfahren sur Herstellung von Aluainlunkonplexen sulfatisierter Polysaccharide, dadurch gekennzeichnet, daß ein «asserlSsllohes SaIs eines sulfatlsierten Polysacch*- rids alt einest basischen Alunlnluatsals der Fomel

   worin X ein Anion» η eine positive Zahl größer als 0 und j eine positive 2ahl entsprechend 6/¥ertigkeit von X bedeuten, in ¥asser oder KisehlBsangenitteln aus ¥asser alt wassemlschbaren organischen löeungemitteln als Löeungealttel UBgesetst werden.

   9 0 9 8 4 b / 1 6 8 0

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   4. Verfahren Bach Anspruch 3, dadurch gekennseichnet_t dafi «la wasserlösliches SaIs «Inas sulfatleierten Polysaccharide wasserlösliche AlkalieulB« ron siilfe tie ler tesa Dextran, Aaylopectin, Aaylose« Oarrageesjra_c Chondroitin, Cellulose oder Beztrin rerwendet trasdaa.

   5. Terfahran nach Aneprucli 3· dadurch gekennzeichnet, daß als «aaserlSallche Salae ran enlfatislertea Folysacohariden wasserlSslicha lsaonlfnamlse τβα aolfatlaierten JNtx» tran₉ Anjlopectin, Amylose, Caxxag«anazi₉ ClliOBdroitin, Cellalose oder Dextrin Terwendet wexrdeii·

   6. Verfahren joach Anepracb 3 Ms 5 t dadurch gekennzeichnet, daß «la baaiaohes AXoBinliseaals entsprechend der allgeneinen Forael_t worin η eine positiv» Zahl entsprechend der Bedingung Q^n «18 und X eines des¹ A&ionen Halogen» KO-Jj₉ ClO und SO^ bedeuten, Terwendet wird.

   7· Verfaiarea nach Anspruch 3 Ms 6_f dadurch gelceaziselchnet, daß als organisches £$sungsaittel aüphatische Alkohole Bit 1 hi» 4 Kohlenstoffatoasii, Aoeton oder Me thy 1-äthy lieton verwendet werden«

   BAD ORIGINAL

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