DE1568346A1 - Verfahren zur Herstellung von Disaccharidpolysulfat-Aluminiumverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Disaccharidpolysulfat-AluminiumverbindungenInfo
- Publication number
- DE1568346A1 DE1568346A1 DE19661568346 DE1568346A DE1568346A1 DE 1568346 A1 DE1568346 A1 DE 1568346A1 DE 19661568346 DE19661568346 DE 19661568346 DE 1568346 A DE1568346 A DE 1568346A DE 1568346 A1 DE1568346 A1 DE 1568346A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- aluminum
- solution
- polysulphate
- reaction
- ions
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
• MQMCNt* I· · SIIOIISTHA··! t· . TKLIFONMMtT . TILIORAMM-ADRIMIi INVINT/MONCHIN
31. OuI. 1966
u.Z. ι O 387 (-To/kä)
Mr. 67 506/6$
Mr. 67 506/6$
CHUGAI SEXYAKU KABUSHIKl KAISHA Tokyo, Japan
"Verfahren zur Herstellung von üieaccharidpolysulfat-Aluainiuiüverbindungen11
Priorität; 5.November 1965, Japan,
Anaelde-Nr.: 67508
Di« Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pieaooharidpolysulfat-Aluminiumverbindungen«
Die erfindungsgemäes herstellbaren Verbindungen sind neu und sie stellen Arzneimittel
dar. Sie eignen eich zur Behandlung von Ulcusbeechwerden und sie
ο hemmen die Entwicklung von Magengeschwüren, ohne Nebenwirkungen
·» aufzuweisen.
^ Ee iet bekannt, dass Polysaccharidpolysulfate, Disacoharidpoly-κ»
aulfate oder Alurain:iunihydroxyd. aur Behandlung von Ulcusbeachwarden
veiwendet werden. PolysacohaTidpolysulfate sind ausserdem
BAD ORIGINAL
Blutanticoagulaiitienr aodaae sie Patienten nicht verabfolgt
werden können, die Magenblutuiigen haben. Disaocharidpolysülfate
und Aluminiumhydroxyd aind wegen ihrer geringen Aktivität wenig geeignet zur Behandlung von Ulouebeeohwerden. Aueetrdem betteht
bei Disaoeharidpolysulfaten die Gefahr von Nebenwirkungen wegen
ihrer hogen Absorption durch den Körper.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von
Diaacoharidpolyaulfat-Aluffliniumverbindungen» Welche· daduroh
gekennzeichnet ist, dass man eine wässrige Lösung, weleb-e Altudniumionen
enthält, mit einer wässrigen- Lösung- eines-Disaooharidyolysulfates
oder dessen Salses fcur Uasetiung bringt und das
Produkt cbtrennt. .
Typische, erfindungsgeaäss herstellbare Verbindungen sind Rohrzuckerpolysulfat-Aluminiuraverbindungen,
Laotosepolysulfat-Aluininiuniverbindungen
und Maltosepolyeulfat-Aluminiuiiverbindungen,
die einen Sohwefelgehalt von 7 bis 13 f und einen Aluainiumgehalt
von 11 bis 24 ^ aufweisen, und die deshalb im allgemeinen 1 bis 4 Aluminiumatome ^m Schwefelatom enthalten.
Die genaue Formel der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen
ist nicht bekannt, jedoch stellen diese Verbindungen keine Gemische dar sondern Verbindungen, und zwar aus folgenden Gründen:
1·) Sie uisaooharidpoly8ulfat->Aluminiumverbindungen sind in
Wasser unlöaliohe, weises Pulver während das Dieaccharidpolysulfat
oder sein Salz und die Aluminiumsalze leicht
0098 12/1712
»AD ORIGINAL
löslich in Wasser sind;
2.) Caloiumionen werden nicht.in Disacoharidpolysulfat-Alurainiumverbindungen
gefunden, die durch Umsetzung eines DieaccharidpölyBulfat-Calciui.isalzes
mit Aluminium ionen erhalten werden.
Erfindungegemäss werden Dieaccharidpolyeulfät-Aluminlumverbiadüngen
hergestellt durch umsetzung von Aluminiumionen mit Dieaccharidpolysulfaten
oder deren Salzen. Der Ausdruck "AlualnluuJonen" bedeutet die verschiedenen Aluminium ionen, die
durch Umsetzung einer Säure mit metallisahem Aluminium oder
Aluminiumhydroxyd oder durch Umsetzung einer Base z.B.mit Aluminium.
Chlorid erhalten werden. Im allgemeinen werden die Aluminiumionen in form einer Lösung eingesetzt, die zur Hauptsache
Al+**, Al(OH)+*-, Al(OH)2 + enthält,und die vorteilhaft durch Umsetsung
von Salzsäure mit metallischem Aluminium oder Aluminiumhydroxyd
oder duroh Umsetzung von Natronlauge mit Aluainiumohlorid
erhalten werden kann.
Von den Aluminium Ionen enthaltenden Lösungen eignet eich diejenige
Lösung besondere, die Aluminiumionen und Chlorionen im Mengenverhältnis 1:1 enthält. Diese Lösung enthält anscheinend
Aluminiumdihydroxychlorid,und sie wird am besten hergestellt,
Indem man äquimolare Mengen Salzsäure mit metallischem Aluminium
zur Umsetzung bringt. Beim Einengen dieser Lösung erhält man
Kristalle, die zur Hauptsache aus Alumlniumdihydroxyehlorid bestehen. Die wässrige Lösung kann im erfindungsgeaässen Verfahren als Quelle für Aluminiumionen dienen.
BWOCUOWM. 009812/1712
Im allgemeinen wird das erfindungsgemässe Verfahren durchgeführt,
indem man eine 1 bis 10 #-ige wässrige Lösung eines Disaccharidpolysulfats
oder dessen Salzes mit einer 1 bis 10 $6-igen wässri- '
gen Lösung, die AluminiumIonen, vorzugsweise Aluminiumdihydroxyohlorid
enthält, unter Rühren bei Raumtemperatur miteinander vermlsoht.
J>er pH-Wert des Reaktionsgemisohes wird vorzugsweise
zwieohen 3»5 und 5,5, insbesondere zwischen 4 und 4,5 eingestellt.
Per pH-Wert kann durch Zugabe einer Säure oder einer Base eingestellt
werden, welohe die'Reaktion nicht hemmt. Es ist zwtokmässig,
solche Lösungen von Aluminiunsalzen und DieacoharidpolySulfaten
au verwenden, deren pH-Wert auf einen solchen Wert eingestellt iet, dass beim Mischen das Gemisch einen pH-Wert zwischen 3,5
und i>>5 aufweist. Bei Verwendung von Aluminiumohlorid kann nach
dem Vermischen der wässrigen Lösung von Aluminiumchlorid mit
sur pH-Wert Einstellung der Disaocharidpolysulfatlöeung/Natrlumhydroxyd zugegeben werden. ,
Sie Umsetzung verläuft ohne weitere Verfahrensmassnahmen duroh
einfach·· Vermischen der Dlsaccharldpolysulfatlösung mit der
Aluminiumionen enthaltenden Lösung oder durch Zugabe von latriumhydroxyd
zur Lösung, wenn eine wässrige Lösung von Aluminiumohlorid
verwendet wurde.
Zur Vervollständigung der Umsetzung und zur Erhöhung der Ausbeute rührt man vorzugsweise das Reaktionsgemisch noch etwa 30 Hinuten
bei Raumtemperatur.
Die gebildeten Dieaccharidpolyeulfat-Aluminiuiir/erbindungtfn soheiden
sich in Form weisser Kristalle ab. Wenn der
009812/1712
BAD ORIGINAL }
pH-Wert des Reaktionegemieches nicht zwisohen 3,5 und 5,5 beträgt,
ißt es schwierig, eine kristalline Fällung zu erhalten.
Wenn der pH-Wert des Reaktionegeraiechee unter 3,5 liegt, nimmt
die Auebeute ab, während bei einem pH-Wert des Reaktionsgemisohes
oberhalb 5,5 das Reaktioneprodukt durch Ausfällung von Aluminiumhydroxyd
verunreinigt ist·
Auch scheiden eioh kaua weiSe Kristall· ab» wenn die Konzentration
der Ausgangslösungen, d.h. de? Disacoharidpolyeulfrtlösung
und der Aluminiumionen enthaltenden Lösung, relativ hoch gewählt wird. In diesem Fall kann man die Abscheidung des Reaktionsproduktes
in kristalliner Form durch Zugabe von Wasser beschleunigen.
Die verfahrensgemäss eingesetzten Disaocharidpolysulfate können
z.B. durch Umsetzung eines SuIfonierungsmittele, wie Chlorsulfonsäure,
wasserfreie Schwefelsäure oder Schwefeltrioxyd-Pyridin
mit einem Di«aocharid,wi« Bohrzucker, Lactose oder Maltose9in
einem Lösungsmittel,' wie Pyridin, Formamid, Dimethylformamid,
Chloroform oder--flüssigem Schwefeldioxyd, hergestellt werden« Im
allgemeinen werden die Diaaccharidpolyaulfate In *ona ihrer
Salze verwendet, t.B. als Natrium«, Kalium-, Magnesium-, Calcium*-
oder Bariumaalz. Der Schwefelgebalt der Disacoharidpolysulfat-Natriumsalze
beträgt im allgemeinen etwa IC bis 21 %. Im erfindung««
geaässen Verfahren werden vorzugsweise solche Disacoharidpolyßulfate
eingesetzt, deren Schwefelgehalt zwischen 12 und 21 1° beträgt.
009812/171?
Wie bereit« erwähnt, können die Disaccnaridpolysulfate in Forin
einer Lösung verwendet werden, die duroh Auflösen der Disaccharidpolysulfate
in Waseer hergestellt wird. Andererseits kann man
auch eine Reaktionslösung verwenden» die unmittelbar au« dem
Disaccharid erhalten wird. In der Praxis ist das letztgenannt·
Verfahren sehr zweokmässig, weil man die erhaltene Keaktionslösung
unmittelbar m/t der Aluminiumionen enthaltenden Lösung
vereinigen kann. .
Da· Verfahren zur Herstellung der Dieaocharidpolysulfate aus dem
entsprechenden Disaocharid kann auf die vorstehend geschilderte Weise erfolgen. Das Verfahren unter Verwendung eines Pyridin-Schwefeltrioxydkomplexes
ist im Hinblick auf die Ausbeute und die Reaktionsfähigkeit besonders geeignet« Bei diesem Verfahren
wird flüssiges Schwefeltrioxyd in wasserfreiem Pyridin bei 0 bis 5 0 hergestellt, und aneohlieasend wird das Polysaccharid mit dem
Pyridin-Schwefeltrioxyäkomplex während 3 bis 5 Stunden bei 50
bis 7O0C sulfoniert. Die Säurestärke der erhaltenen Reaktionslösung
ist jedooh so stark, f'ass eich diese Reaktionslösung
nioht für die ansohliessende Umsetzung mit einer Aluminiumionen
enthaltenden Lösung eignet» Deshalb wird die Reaktionslösung zunächst mit einer Base neutralisiert. Die Neutralisation der Dieaocharidpolyeulfat-Reaktionßlösung
kann z.B. mit Natriumhydroxyd, Bariumhydroxyd oder Magneeiucihydroxyd durchgeführt werden.
Im allgemeinen wird Natriumhydroxyd oder Caiciumhydroxyd verwendet, weil diese Basen leicht zugänglich und billig sind.
Obwohl der grössere 'i'eil des Pyridins im allgemeinen vor der
Keutralieation dekantiert wird, kann in der Reakti ons lösung noch
009812/1712
BAD ORIGINAL
eine geringe Menge Pyridin anwesend sein. Da dae festliche Pyridin
häufig zur Bildung sehr feiner Kristalle Anlass gibt» die schwierig abzutrennen Bind, entfernt man diese restlichen Mengen
an Pyridin vorzugsweise durch Konzentrieren naoh der Neutralisation ,und aneohlieesend wird die erhaltene neutralisierte Lösung
mit der AluminiumIonen enthaltenden Lösung zur Umsetzung gebracht,
DIt erhaltenen Disaocharidpolysulfate enthalten als Natriumsalz
etwa 7 bis 21 % Schwefel, und sie können unmittelbar ohne Isolierung
zur nachfolgenden Reaktion mit den AluminiumIonen eingesetzt
werden. Nach der Umsetzung mit den Aluminiumionen enthalten
die gebildeten Disaooharidpolysulfat-Aluminiumverbindungen 7 bis
15 * Sohwefel und 11 bis 24 + Aluminium im Molekül.
Per Gehalt an Aluminium in den Disaccharidpolyeulfat-Aluminiumverbindungen
hängt τοη der bei der Umsetzung verwendeten Menge an Aluminiumionen ab und er wird auch von der Art der zur Neutralisation
des Dieaocharidpolysulfata verwendeten Base beeinflusst.
In Tabelle 1 sind die Ergebnisse von Versuchen zusammengestellt, wenn man (1) 19 g flüssiges Schwefeltrioxid bei O0C in 50 ml
Pyridin löst, (2) zum erhaltenen Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex
5 g Bohrzucker gibt, (3) das Gemisch 5 Stunden bei 650C zur Umsetzung
bringt, (4) das Pyridin von der erhaltenden Rohrzuckerpolysulfatlösung abtrennt, (5) die Lösung mit einer Lösung vereetzt,
die zur Hauptsache AluminiumdShydroxychlcritt t*r=.thäli;,
weiche hergestellt worden war durch (e.) Auflösen voi;. Aluminium«
009812/1712
metall mit einer äquimolaren Menge konzentrierter Salzsäure und (b) Verdünnen der Lösung mit dem doppelten Volumen Wasser der
neutralisierten Lösung und (6) Umsetzung bei Raumtemperatur während 30 Minuten, Zur Neutralisation wurde Calciumhydroxyd
▼erwendet:
U-ionen* Hol |
Auebeut·, | Al» * | S, * | Al/S | keine kristalline Fällung | 2,9 | 16,65 | 11,90 | 1.7 |
1 | 3,3 | 16,82 | 11,01 | 1,8 | |||||
2 | 5,0 | 17,99 | 9,76 | 2,2 | |||||
3 | 6,1 | 18,05 | 9,24 | 2,3 | |||||
4 | 6,6 | 18,61 | 8,99 | 2,5 | |||||
5 | klebrig· Maese | - | - | - | |||||
6 | klebrige Masse | - | - | - | |||||
7 | |||||||||
8 |
Bei Verwendung τοη Vatriumhydroxyd als Heutralisationsnittel
wurden die in Tabelle II zusammengestellten Ergebnisse erhalten.
009812/1712
BAD
Al-Ionen, Mol |
Ausbeute, & |
Al, '/o | 19,02 | S, #, | Al/S |
1 | keine kristalline Fällung | 23,12 | |||
2 | 4,5 | 23,35 | 9,89 | 2,3 | |
3 | 8,0 | 23,67 | 9,26 | 3,0 | |
4 | 10,5 | 23,87 | 8,98 | 3,1 | |
5 | 12,0 | - | 8,90 | 3,2 | |
6 | 15,0 | 8,80 | 3,2 | ||
7 | klebrige Masse | - | - |
Aus Tabelle I und II ist ersichtlich, dass mit zunehmender Menge
an Aluminiuaionen das Produkt einen höheren Aluminiumgehalt hat und die Ausbeute ansteigt. Bei Verwendung von Natriumhydroxyd
zur Neutralisation ist der Gehalt an Aluminium, die Ausbeute und das Mengenverhältnis von Al/S höher als bei Verwendung von
Calciumhydroxid.
In diesem Beispiel wird eine besonders geeignete Verfahrensweise
erläutert«
Ss wird eine Lösung aus dem Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex durch.
Eintragen der 5 bis 6-fachen molaren Menge an flüssigem Sohwefel-
BAD OBlGiMAL
009812/1712
tfioxyd je Hol Dieaccharid in die 5 bis 10-fache Meng· Pyridin,
bezogen auf die Gewichtseinheit Dieaccharid, bei 0 bis 30C eingetragen. Das Dieaocharid wird in diese Lösung gegeben und 3 bis
7 Stunden bti 50 bis 700C sulfoniert. Nach beendeter Umsetzung
wird der grösste Teil des Pyridine dekantiert. Die erhaltene Lösung kann wegen ihrer hohen Säurestärke nioht unmittelbar mit
einer Aluminiunionen enthaltenden Lösung umgesetzt werden. Des-
halb wird sie sunächst Kit Satriumhydroxyd neutralisiert. Nach
de» Abtrennen Ton restlichem Pyridia wird der Rückstand mit
100 Volumteilen Wasser J6 Volümteil versetzt. Danach wird die
Lösung mit einer sur Hauptsaohe Aluminlumdihydroxyohlorid enthaltenden
Lösung versetzt, deren pH-Wert 1,0 bis 1,2 beträgt, und zwar in soloher Menge, dass die Aluminiumionen in einer Menge
Ton 4 bis 6 Holteilen je Mol Disacoharld vorhanden sind und der
pH-Wert der Lösung 4 bis 4t5 beträgt. Das Gemisch wird bei
fiftumteaperatur gerührt v;A umgesetzt. Die sioh bildende Dieaeoharidpolysulfat-Aluminiumverbindung
lässt man auskristalli- «ieren« lach den Abfiltrierer wird der Filterrückstand mit Wasser
gewasohen und getrocknet.
Die erhaltenen Dieaccharidpolysulfat-Aluminiuinverbindungen
werden vom Magen-Danatrakt kaum absorbiert und sie verhindern die Entwicklung von Magengeschwüren bei der Verabfolgung an Ratten
in einer Meng», bei de-r Dieaccharidpolysulfate oder Aluminiumhydroxyd
nicht die Entwicklung von Magengeschwüren verhindern können·
BAD 001812/1712
Di=; Toxieitäten der erfindungs&emäas hergestellten Verbindungen
sind sehr gering im Vergleich mit derjenigen der korrespondierenden Disaccharidpolysulfate (Na-SaIz) und darum «lad sie vertroller
zur Behandlung von peptisohen.Magengeschwüren. Die Dosierung dieser Verbindungen bei Menschen beträgt vorsugsweise
zwischen 2 und 12 g/Tag und diese Menge wird voraugsweiee
aufgeteilt und in mehreren Dosen verabreicht.
Die Disaccharidpolysulfat-Aluminiumverbindungen werden Im allgemeinen
mit geeigneten und herkömmlichen pharmazeutischen Trägersubstanzen oder Exzipientien zubereitet und da die Verbindungen
wasserunlöslich sind, werden sie im allgemeinen in Perm von Pulver,
Granulat, Tabletten, Kapseln oder Emulsion, je nach den Umstanden
hergestellt. Die Verbindungen werden vorzugsweise in
Form von Dosierungs-Einheiten angeboten. Jede Dosierungeeinheit
enthält dabei eine Einzeldosis der aktiven Verbindung, vorzugsweise zwischen 300 und 1000 mg einer Verbindung alt der Trägersubstanz oder dem Bxsipiene.
Test 1 - Hemmung des Shay-Rattenmagengesohwürs
Es wurden männliche Ratten vom Donryu-Stainm verwendet, welche 170 - 250 g wogen. Der Pylorus wurde nach Shay's»Methode ligiert,
und den Tieren wurde das Natriu.asalz von Rohrzuckerpolysulfat
und die Rohrzucu:erpolysulfat-AlUiuiniumverbindung (im folgenden
009812/1712
BAD ORIGINAL
bezeichnet als Su-S-Na1 bzw. Su-S-Al), Polyeacoharidpolyeulfate
und die anderen gesohwürsheumenden Verbindungen rerabfolgt. 18
Std, später wurden die Tiere unter Anästhesie laparatomiert und
der Magen exzidiert. Dieser wurde an der grossen Kurratur incidiert
und im Hinblick auf die Zahl und den Umfang der Ulοerationen in der Magenschleimhaut makroekopieoh untereuoht·
Der Magensaft wurde in ein graduiertes Reageneglae pipettiert und
, ι
diente ale Probe für die Prüfung dee Magensaftes·
009812/1712 BAD ORIGINAL
- 13 ~ Tabelle III
Verbindung | Dosis (mg) |
50 | Zahl der Tiere mit Geschwür Gee ohwür/Gruppe |
Magensaftanalyse | Pepsinalctiyi-+ χ (mg Tyroein) +' |
Su-S-Ha(S 13,2 1>) | 100 | 50 | 5/5 | PH | 22,4 |
Su-S-Al (S 9,3 i) (Al 15,8)6) |
100 | 50 | 0/5 | 1,98 | 9,6 |
• \ · ι | 50 | 300 | 1/5 | 3,69 | 11,2 |
Su-S-Ia (S 16,8 jfc) | 50 | 300 | 2/5 | 3,38 | 8,2 |
( ■ ) | 30 | 100 | 5/5 | 1,80 | 12,0 |
Su-S-Al (S 8,4 #) (Al 18,7 *> |
50 | 0/5 | 1,69 | 5,1 | |
" .1 :. ) | 30 | 0/5 | 3,54 | 9,6 | |
Kontrolle | 5/5 | 2,78 | 22,3 | ||
Su-S-Na (S 13,2 $) Al(OH)3 |
100 50 |
5/5 | 1,28 | 20,1 | |
Heparin | 30 | 3/5 | 2,08 | 16,5 | |
Chondroitinsohwtfel- ■äure |
30 | 5/5 | 1,41 | 25,8 . | |
Dextransulfat | 30 | 1/5 | 1.1 | 9,6 | |
Oxydierte* Stärkesulfat 30 | 0/5 | 1,3 | 3,0 | ||
Vitamin U | 5/5 | 1,9 | 21,9 | ||
Al(OH)3 | 7/9 | 1,3 | 17,9 | ||
Extrakt aus Glycyrr- hizae Orudum |
5/5 | 3,8 | 19,8 : | ||
Wiamuteubnitrat | 5/5 | 2,9 | 19,5 | ||
Glutamin | 5/5 | 1,7 | 19,2 | ||
Ebimar +++> | 2/5 | 1,9 | 15,5 | ||
1.5 |
009812/1712
' Die Pepsinaktivität ist ausgedrückt als mg Tyrosin; dies
ist die Menge (mg) Tyrosin, welohe durch die enzymetische
.Reaktion des Pepsin mit Serumprotein gebildet wird.
++' Su-S-Na und Al(OH)5 wurden gleichzeitig zugeführt.
+++' Partielles Hydrolyseprodukt von Carrageenin
Wie Aue Tabelle III hervorgeht, ist Su-S-Al bedeutend wirksamer
als Su-S-Ka. Su-S-Al, in4Dosen von 30 mg verabreicht, ergab
Resultate, die nicht schlechter waren als die mit dem PoIysacoharidsulfat
erzielten. Die Verbindung unterdrückte die Entwicklung der Geschwüre vollständig. Aus der Tabelle geht weiter
hervor, dass unter den anderen Substanzen, welche sich gegenwärtig
auf dem Markt befinden, nur das Aluminiumhydroxyd und Ebimar eine Wirkung zeigten, aber in einem wesentlich geringeren
Umfang als Su-S-Al.
des Meerschweinchens.
Nach der Methode, welche von W.Anderson et al. zur Untersuohung
von Ebimar benutzt wurde, erhielten Meerschweinchen 200 oder 400 mg Su-S-Al in 3-stündigen Intervallen von 6 Std.
vor bis 18 Std. nach Histaminadministration verabreicht. Die
Tiere wurden 24 Std. naoh der Hietaminverabreichung getötet. Der Magen und das Duodenum wurden ezzidiert und makrokospiseh in
Bezug auf Ulcerationen untersucht.
©AD ORIGINAL 009812/171?
Magengeschwür Gruppe |
Dosis mg |
Zahl der Tiere mit Geeohwür |
Duodenum | Bemerkung |
Kontrolle 9 Tiere |
Magen | 5/8 | Ein Tier nach Histamin· Verabreichung gestorben |
|
Su-S-Al (S 8,61 Jt (Al U,2 * 8 Tiere |
400 | 8/8 | 0/7 | Ein Tier nach Hietamin- verabreichung gestorben |
Su-S-Al (S 8,61 5t; Ul 14,2 Jt) I β Tiere |
200 | 2/7 | 1/8 | Kein Tier nach Histamin· Verabreichung gestorben |
Su-S-Al (S 10,08 Jt) (Al 20,09 ti 8 Tiere |
400 | 3/8 | 0/6 | Zwei Tiere nach Hista- minverabreichung ge storben |
Su-S-Al (S- 10,08» (Al 20,09 *) 8 Tiere |
•200 | 1/6 | 0/7 | Ein Tier nach Histamin- verabreichung geetorben |
Su-S-Al (S 9,89 *) (Al 23,35 JtJ 8 Tiere |
400 | 3/7 | 0/7 | Ein Tier nach Histamin- verabreichung gestorber |
Su-S-Al (S 9,89 *) (Al 23,35 *) 8 Tiere |
200 | 2/7 | 0/7 | Ein Tier nach Histamin- verabreichung gestorben |
3/7 |
Wie aus Tabelle IV hervorgeht, entwickelten die Tiere der Kontrollgruppe
Magengeschwüre und Duodenalgeschwüre wurden bei 5 der 8
Tiere der Gruppe beo"bachtet. In der Gruppe, welohe 400 mg
Su-S-Al (S-Gehalt 10,08 #, Al-Gehalt 20,09 jC) (4 g insgesamt)
erhielten, wurden Hagengeschwüre nur bei einem von den 6 Tieren
der Gruppe und keine Duodenalgeechwüre beobachtet. In der Gruppe, welche mit 200 mg der Verbindung behandelt worden waren» wurden
Magengeschwüre in 3 von 7 Tieren beobachtet, aber kein Duodenalge schwur. Eine Erosion der Duodenalschleimhaut wurde bei einem
Tier festgestellt.
009812/1712
3 ^ - Einfluss auf den pH-Wert und Acidität des
Su-S-Al (S 10,05 $; Al 18,6 #) und Su-S-Na (S 15,96 <f>) wurden
oral an "Shay-Ratten" verabreicht und 18 Std. später wurde der
pH-Wert und die Aoidität des Magensaftes untersucht.
* | Su-S-Na (S 15,96 j6) | Gteaiut aoidität (mXq/1) |
Freie HCl (mÄq/1) |
PH |
Su-S-Al (S 10,05 £) (Al 18,6 #) |
67,1 | 41,5 | 1,8 | |
Kontrolle | 55,4 | 17,9 | 3,0 | |
74,6 | 51,1 | 1,4 |
Wie aus Tabelle V hervorgeht, wurden Änderungen des pH-Wertes
oder in der Aoidität bei Tieren, welche Su-S-Na bekamen und den Tieren der Kontrollgruppe, welche Wasser erhielten, nicht beobachtet. Bei der Gruppe, welche mit Su-S-Al behandelt worden
waren, wurde eine Abnahme der Wasserstoffionenkonzentratlon und
der Acidität beobachtet; diee lässt den ausgezeichneten antaciden Effekt der Verbindung erkennen.
0,5 g/kg (1,5 g/Tag/Tier) Su-S-Al (S 10,17 ti Al 18,99 t)
wurde an 14 aufeinander folgenden Tagen an Kaninchen verabreicht.
009812/1712
Prothrombinbestimmung, Thrombotest sowie Thrombokinasebildungsteet.
Die erhaltenen Werte wurden mit denjenigen vor der Behandlung verglichen. Wie aus der Tabelle VI entnommen werden kann,
waren die Werte, die nach der Medikation erhalten wurden, grundsätzlich
die gleichen wie diejenigen vor der Medikation. Eine signifikante Verkürzung der Blutgerinnung wurde nicht festgestellt.
Kaninchen Nr. |
i i |
Nr. 3 | fiecalcifi- zierungszeit |
Prothrombin- zeit |
Throiabo- test |
Thrombokinase- Bildungstest |
Nr. 1 | vor | 3f3" | 6» | 1Ό3", 2o», 2o" | ||
14* Tag | 2'2o" | 5,5" | 51", 2o"t 2o" | |||
vor | 2Ό2» | 5" | l'2o", 40", 2o" | |||
14. Tag | 1'51" | 5" | l'2o", 2o", 2o" | |||
vor | . 2»40" | 5,5" | 55", 13", 13" | |||
14· Tag | 2 »45" | 5,5" | 42% 15", 15" |
Di· Absorption von Su-S-Al (S 10,25 jtj Al 18,21 $) aus dem
Intestinaltrakt wurde durch Bestie aung von Su-S-Na im Harn und
in den Faeces' nach oraler Verabreichung von 300, 100 und 50 mg
gemessen. Es wurde gefunden, dass 1,5 $ der verabreichten Dosis
im Harn und 90 §6 in den Faeces ausgeschieden werdenβ Aus diesen
Werten kann geschlossen werden, dass höchstens 10 $ des verabreichten Su-S-Al aus .dem Intestinaltrakt resorbiert werden.
009812/1712
Su-S-Al (S 10,25 £; Al 18,21 $) wurde oral an männliche Mäuse
rom ddY-Stamm verabreicht, um die akute Toxizität festzustellen.
Die akute Toxizität (LDc0 der Verbindung) war grosser als
12 g/kg.
Männliche Batten vom Donryu-Stamu wurde Su-S-Al (S 10,25 Ί»\
Al 18,21 £) in Dosen von 1,2 und 4 g/kg täglich während 6 Monat·
oral verabrtioht. Während dieser Zeit wurde da· Körpergewicht und
die Nahrungsaufnahme der Tiere jeden Tag gemessen. Am Ende der
angegebenen Behandlungszeit wurden die Tiere getötet und die wichtigsten Organe makroskopisch und mikroskopisch sowie das
Blutbild untersucht. Es wurden keine bemerkenswerten Änderungen im Vergleich zu den Kontrollen gefunden.
test 7 - Klinieone Prüfung
11 Patienten mit röntgenologisch und gastroskop!sch gesicherter
Diagnose wurden in den Versuch einbezogen. Von diesen Patienten litten 7 an Magengeschwüren und 4 an Duodenalgeschwüren. Es wurde
eine orale Medikation τοη Su-S-Al (S 10,25 fr Al 18,21 #) mit
einer Dosis von 6 g/Tag nach den Mahlzeiten, in 3 Dosen eingeteilt, verabreicht. Ansohliessend wurden die subjektiven Symptome, der röntgenologische Nachweis und die gastroskop!sehe
Untersuchung sowie die Blutungstendenz beurteilt.
11 - 20 Tage nach Beginn der Medikation wurden alle 7 Patienten mit Magengeschwür durch röntgenologische und gastroskop!sehe
009812/171?
Untersuchung kontrolliert, eine therapeutische Wirkung war in
allen Fällen zu beobachten.
Die 4 Duodenalgesohwür-Patienten wurden 13 - 42 Tage nach dem Beginn
der Medikation durch röntgenologieche Untersuchung kontrolliert. Eine Besserung der Deformierungen wurden in 2 Fällen beobachtet; diese wurden als vollständig geheilt beurteilt.
In den anderen 2 fällen wurde noch eine Deformierung beobachtet,
sie schienen aber vollständig geheilt.
bemerkenswerte Blutung beobachtet. Eine Verstärkung der Blutung aus dem Geschwür wurde in keinem Fall beobachtet und das pepti- .
βehe Geschwür schien in allen Fällen vollständig ausgeheilt zu
IO g Natriumsalz von Rohrzuckerpolyeulfat (Schwefelgehalt 11,74 £)
werden in 200 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren voralohtig mit einer Lösung von 6 g Aluminiumdihydroxychlorid in
100 ml Wasser versetzt. Das Aluminiumdihydroxychlorid wurde durch Auflösen von 1 Mol Aluminiummetall mit 1 Mol Salzsäure erhalten.
Es bildet sich allmählich eine weiese kristalline Fällung. Dann
wird der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von In Natronlauge auf
4,5 bis 5,0 eingestellt und die Umsetzung bei Raumtemperatur etwa 30 Minuten unter Rühren fortgesetzt. Die weiese, kristalline
Fällung wird abfiltriert, und der FiIterrückstand mit Wasser zur
Abtrennung von nioht umgesetztem Rohrzuckerpolyeulfat ausgewaschen.
009812/1712
Bsttsxeoh. wird der Filterrücketand mit Methanol gewaschen und dann
getrocknet. Ea werden 17,2 g Produkt mit einem Schwefelgehalt von
8,61 56 und einem Aluminiumgehalt von 14,2 # erhalten.
Die Verbindung wurde männlichen Ratten mit einem Gewioht von
etwa 170 g, deren Pylori ligiert waren, in einer Dosis von 50 mg verabfolgt, und es wurde eine vollständige Hemmung der Entwicklung
von experimentellen Magengesohwtir beobachtet.
20 g Calciumsalz von Lactosepolyeulfat (Schwefelgehalt 15»26 #)
werden in 100 ml Wasser gelöst und mit 100 ml einer 20 56-igen
wässrigen Lösung von Aluminiumdihydroxychlorid unter Rühren versetzt. Das Aluminiumdihydroxychlorid wurde duroh Umsetzung von
1 Hol Aluminiummetall mit 1 Mol Salzsäure hergestellt. Danach wurde das Heaktionsgemisoh alt 1 bis 2 Liter destilliertem Wasser
allmählich versetzt, wobei sioh die Laotoeepolyeulfat-Aluminium~
verbindung in Form weisser Kristalle allmäh1 ich abscheidet. Die
kristalline Fällung wird abfiltriert und der Filterrückstand ■ehrmala feit Wasser zur Abtrennung nicht umgesetzten Laotosepolysulfats
und Aluainiumdihydroxychloride gewaschen. Danaoh wird der Filterrücketand mit Methanol gewaschen und dann getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 24% 5 g. Das Produkt hat einen Schwefelgehalt von 10,17 # und einen Aluminiur.:gehalt von 16,1
Die Verbindung wurde männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 210 g, deren Pylori ligiert waren, in einer Dosis von
50 bis 70 mg oral verabfolgt, und es wurde eine vollständige
009812/1712
BADORiQINAL
Hemoog der Entwicklung von experimentellem Magengeschwür beob-
*
aohtet.
aohtet.
150 ml einer 3 ^-igen wässrigen Löeung von Maltosepolysulfat-Natriumealz
(Schwefelgehalt 15,10 °H) werden mit 100 ml einer
5 j6~igen wässrigen Lösung von Aluminiumdlhydroxyohlorid unter
AUhren versetzt. Das Aluminiumdihydroxychlorid wurde auf die in
Beispiel 5 beschriebene Weise hergestellt. Sie erhaltene weiseliehe
trübe Lösung wird einige Zeit gerührt. Es bildet sich eine
weiese, kristalline Fällung, die abfiltriert wird. Der Filterrückstand
wird mehrmals mit Wasser und schliesslich mit Methanol gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute 5,2 g. Das Produkt hat
einen Schwefelgehalt von 9f55 i>
und einen Aluminiumgehalt von 15,7 #.
Die Verbindung wurde an Hatten mit einem Körpergewicht von etwa 180 bis 200 g, deren Pylori ligiert waren, in einer Dosis von
30 mg oral verabfolgt, und es wurde eine vollständige Hemmung
der Entwicklung von experimentellem Magengeschwür beobachtet.
10 g Natriumsalz von Rohrzuckerpolyeulfat ( Schwefelgehalt 15,62
15,62 i°) werden in 200 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung
wird unter Rühren vorsichtig mit 100 ml einer Aluminiumsalzlöeung versetzt, die 6 g des Umsetzungsproduktes von 1 Mol
Aluminiummetall mit 1 Mol Salzsäure enthielt. Es bildet sich allmählich eine weiase, feinkristalline Fällung. Der pH-Wer^; des
Reaktionsgemische β beträgt etwa 3 s. 6. Durch Zugabe von In Natron-
ο^,μλ» 009812/1712
bad original
bad original
lauge wird der pH-Wert auf 4,5 bis 5,0 eingestellt und die Reaktion weitere 30 Minuten bei Rausitemperatur unter Rühren durchgeführt»
Die gebildete weisse Fällung wird abfiltriert und der
Filterrüoketand wird zur Abtrennung von nicht umgesetzten Rohrzuckerpolysulfat-Natriuiasalz
mit Wasser und dann mit Methanol ausgewaschen. Es werden 1512 g Rohrzuckerpolysulfat-Aluminiumverbindung
mit einem Schwefelgehalt von 11,2 # und einen Aluminiumgehalt von 14 »2 fl erhalten.
Die Verbindung wurde an Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 170 g, deren Pylori ligiert waren» in einer Dosis von 50 mg oral
verabfolgt, und es wurde eine vollständige Hemmung der Entwicklung
von experimentellem Magengeschwür beobachtet.
10 g Calciumsalz von Lactosepolysulfat-(Schwefelgehalt 15,12 #)
werden in 600 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren mit einer Lösung versetzt, die durch Auflösen von 14 g
Aluminiumchlorid in 600 ml Wasser erhalten wurde. Der pH-Wert des Reaktionsgeinisohes beträgt etwa 2,9. Durch Zugabe von 4n
Natronlauge Wird der pH-Wert der Lösung auf 4,1 eingestellt.
Hierbei scheidet sich die Laetosepolysulfat-Aluminiumverbindung
in-Form weisser Kristalle ab. Nach 30 minütigem Rühren bei Raumtemperatur
wird die Fällung abzentrifugiert und getrocknet. Es werden 12,3 g Lactosepolysijlfat-Aluminiumverbindung mit einem
Schwefelgehalt von 11,21 $ und einem Aluminiumgehalt von 13,7 $
erhalten.
009812/1712
Die Verbindung wurde Ratten mit einem Körpergewicht von etwa
210 g, deren Pylori ligiert waren, in einer Doeie von 50 bis
70 mg oral verabfolgt, und es wurde eine vollständige Hemmung der Entwicklung von experimentellem Magengeschwür beobachtet.
10 g NatriumsalB von Maltosepolysulfat (Schwefelgehalt 16,22 i)
werden in 400 ml Wasser gelöst. Die. erhaltene Lösung wird unter Rühren vorsiohtig mit einer Lösung versetzt, die duroh Auflösen
von 14 g Aluminiumsal», hergestellt durch Umsetzung von 1 Mol
Aluminiumhydroxyd mit 0,5 Mol Salzsäure, in 500 ml Wasser erhalten wurde. Das Reaktionegemiech wird sofort trübe und es bildet
sioh eine weise« Fällung von Maltosepolysulfat-Aluminiumverbindung.
Der pH-'dert der Lösung beträft 4,9« Nach 3C minutigem
Rühren bei Raumtemperatur wird die Fällung abfiltriert, und der Filterrücketand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es
werden 17,2 g Produkt mit einem Schwefelgehalt von 11,35 # und einem Alumin>umgehalt von 16,8 £ erhalten.
Die Verbindung wurde an Ratten mit einem Körpergewicht von 180 bis 200 g, deren Pylori ligiert waren, in einer Dosis von
60 bis 70 ag oral verabfolgt, und es wurde eine vollständige Hemmung der Entwicklung von experimentellem Magengeschwür beobachtet.
7,3 ml flüssiges Sohwefeltrioxyd (d = 1,922) werden innerhalb
30 bis 35 Minuten bei 0 bis 50C in 100 ml trockenes Pyridin ein-
009812/1712
In den erhaltenen Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex werden bei 45 C 10 g Rohrzucker eingetragen« Naohdem die Temperatur
auf 650C erhöht ist wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden '
bei dieser Temperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und der grösste Teil des Pyridine
dekantiert. Der klebrige Rückstand wird in etwa 200 ml Wasser gelöst und die Lösung mit einer Suspension von 4 g Calciumhydroxyd
in 10 ml Wasser ntutralieiert. Überschüssiges Calciumhydroxyd
wird durch 1 bis 2 stündiges Einleiten von Kohlendioxyd ausgefällt,
flach Zugabe von 2 g Aktivkohle wird das Reaktionsgemische filtriert.
Das Filtrat wird mit einer geringen Menge Calciumcarbonat versetzt
und restliches Pyridin wird duroh Eindampfen abgetrennt. Das Calciumoarbonat wird abfiltriert und das Filtrat wird mit
200 ml einer 19 #-igen Aluminiumdihydroxychloridlöeung versetzt,
die auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 hergestellt worden war. Beim Vermischen scheidet eich das Produkt ab. Das Reaktionsgemisch
wird etwa X Stunde gerührt, danach wird das Produkt abfiltriert,
mehrmals mit Wasser ausgewaschen und dann getrocknet. Ausbeute 42 g. Das Produkt hat einen Aluminiumgehalt von 18,21 i>
und einen Schwefelgehalt von 10,25 i>*
Da3 Verfahren von Beispiel 10 wird wiederholt, jedoch wurde
Natriumhydroxyd anstelle von Calciumhydroxyd als Neutralisationsmittel
verwendet. Ee werden 51 g Rohrzuckerpolyeulfat-Aluminiumverbindung
mit einem Aluminiumgehalt von 17,54 f> und
einem Sohwefelgehalt von 7,61 $ erhalten.
009812/1712
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von Disacoharidpolysulfat-Aluminiumverbindungen,
dadurch gekennzeichnet, dad can eine wMaarige Lösung, welche Aluainiumionen enthält,
mit einer wässrigen löaung eines Disacoharidpolyaulfata oder
dessen Salzes zur Umsetzung bringt und das Produkt abtrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzelc
net, daß man die Umsetzung bei einem pH-Wert von etwa 5,5 bis
5,5 durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch !,,dadurch g e k e η η ze
i ohne t, dass man die Umsetzung mit etwa 1 bia 10 jS-igen
Lösungen des Aluminiumaalzea bzw. des Disaccharidpolysulfats
oder dessen Salzes durchführt.
4. Verfahren nach Anspruoh. 1 und 2, dadurch g e kennzeiohnet,
dass nan zur Umsetzung eine wässrige Lösung elMi Aluminiumaalzes verwendet, die Aluminiumionen und
Chlorionen im Yerhältni» 1:1 enthält.
5. Verfahren nabh Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeich
n.e t, dass man zur Umsetzung Rohrzucker-, Lactose- oder Maltosepolysulfat verwendet.
6." Verfahren nach Anspruch 1 bis 4» dadurch gekennzeichne
t, dass man die Umsetzung bei einem pH-Wert von etwa 4 bis 4,5 durchführt.
0 0 9812/171?
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, «tadurch gekennzeichnet,
dass man die Umsetzung bei 10 bis
30°C durchführt.
009812/1712
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6750865 | 1965-11-05 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1568346A1 true DE1568346A1 (de) | 1970-03-19 |
DE1568346B2 DE1568346B2 (de) | 1974-01-24 |
DE1568346C3 DE1568346C3 (de) | 1974-09-12 |
Family
ID=13346980
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1568346A Granted DE1568346B2 (de) | 1965-11-05 | 1966-10-31 | Saccharose-, Lactose- oder Maltosepolysulfat-Aluminiumverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3432489A (de) |
BE (1) | BE895077Q (de) |
DE (1) | DE1568346B2 (de) |
FR (2) | FR1500571A (de) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2177549B1 (de) * | 1972-03-29 | 1975-04-25 | Roussel Uclaf | |
US3972868A (en) * | 1972-07-19 | 1976-08-03 | Suomen Sokeri Osakeyhtio | Method for selectively guiding and limiting the reactions of hydroxyl compounds |
JPS5978116A (ja) * | 1982-10-27 | 1984-05-04 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | スクラルフェ−ト製剤 |
US4851209A (en) * | 1982-11-12 | 1989-07-25 | The Regents Of The University Of California | Diagnostic procedures using radio labeled sucralfate and derivatives or precursors thereof |
DE3322078A1 (de) * | 1983-06-20 | 1984-12-20 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Verwendung von sucralfat zur bekaempfung von emesis und/oder diarrhoe |
CA1218601A (en) * | 1983-09-02 | 1987-03-03 | Angel B. Casillan | Sucralfate suspension |
JPS60222491A (ja) * | 1984-04-18 | 1985-11-07 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ペンタエリスリト−ル誘導体 |
EP0213099A3 (de) * | 1985-08-23 | 1989-07-19 | Cederroth Nordic Aktiebolag | Mittel mit antiphlogistischer, immunstimulierender und zytoprotektiver Wirkung, ihre Herstellung und pharmazeutische Verwendungen |
US5547943A (en) * | 1986-04-30 | 1996-08-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sucralfate preparation |
ES8707969A1 (es) * | 1986-05-09 | 1987-10-01 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de una mezcla estandar de o-(b-hidroxietil)-diosminas |
AU594765B2 (en) * | 1986-05-16 | 1990-03-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sucralfate preparations for applications on esophagus mucosa |
US4945084A (en) * | 1987-07-08 | 1990-07-31 | Norman Oksman | Method and composition for topically treating anorectal or other dermal wounds |
US5196405A (en) * | 1987-07-08 | 1993-03-23 | Norman H. Oskman | Compositions and methods of treating hemorrhoids and wounds |
US5908836A (en) * | 1987-12-21 | 1999-06-01 | Bar-Shalom; Daniel | Protecting skin from radiation damage using sulphated sugars |
US5709873A (en) * | 1988-02-26 | 1998-01-20 | Niels Bukh A/S | Method of treating conditions of teeth and their supporting tissue |
DK505588D0 (da) * | 1988-02-26 | 1988-09-09 | Jesper Hamburger | Middel og anvendelse af samme |
US4918175A (en) * | 1988-06-21 | 1990-04-17 | Marion Laboratories, Inc. | Bismuth (phosph/sulf)ated saccharides |
AU609999B2 (en) * | 1988-06-21 | 1991-05-09 | Marion Laboratories, Inc. | Bismuth (phosph/sulf)ated saccharides |
US4935406A (en) * | 1988-09-20 | 1990-06-19 | Marion Laboratories, Inc. | Use of bismuth (phosph/sulf)ated saccharides against Camplyobacter-associated gastrointestinal disorders |
US5084446A (en) * | 1988-08-25 | 1992-01-28 | Applied Analytical Industries, Inc. | Aluminum complex of polysulfonated sucrose |
US4990610A (en) * | 1988-08-25 | 1991-02-05 | Applied Analytical Industries, Inc. | Method for preparing high potency sucralfate |
US4975281A (en) * | 1989-01-30 | 1990-12-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Anti-ulcer composition |
US4948883A (en) * | 1989-05-15 | 1990-08-14 | Marion Laboratories, Inc. | Preparation of hydrogen and bismuth (phosph/sulf) ated saccharides |
US4940786A (en) * | 1989-10-31 | 1990-07-10 | Marion Laboratories, Inc. | One-pot preparation of bismuth (phosph/sulf)ated saccharides |
ES2168251T3 (es) * | 1990-08-31 | 2002-06-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Produccion de una solucion de base de sucralfato en suspension en agua. |
DK86492D0 (da) * | 1992-06-30 | 1992-06-30 | Bukh Meditec | Laegemiddel |
US5447918A (en) * | 1992-07-27 | 1995-09-05 | Mccullough; Ricky W. | Gastrointestinal anti-irritant composition comprising sucralfate and methods of use |
FI924470A0 (fi) * | 1992-10-05 | 1992-10-05 | Orion Yhtymae Oy | Sukralfatpreparat |
US6077822A (en) * | 1993-09-14 | 2000-06-20 | Dumex-Alpharma A/S | Drug salts |
US5538954A (en) * | 1994-06-24 | 1996-07-23 | A/S Dumex (Dumex Ltd.) | Salts of tetracyclines |
CA2736884A1 (en) | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Patrick D. Mcgrath | Antimicrobial sucralfate paste methods and compositions |
US10716802B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-07-21 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds to modulate intestinal absorption of nutrients |
WO2017053970A1 (en) * | 2015-09-24 | 2017-03-30 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Water-activated mucoadhesive compositions to reduce intestinal absorption of nutrients |
KR101837104B1 (ko) * | 2017-04-14 | 2018-03-09 | 한국프라임제약주식회사 | 수크랄페이트 합성 방법 및 이에 의한 수크랄페이트 |
CN114437149A (zh) * | 2020-11-03 | 2022-05-06 | 江苏开元药业有限公司 | 一种药用辅料盐的关键中间体钙盐的制备方法 |
CN114437148B (zh) * | 2020-11-03 | 2023-12-01 | 江苏开元药业有限公司 | 一种药用辅料的钠盐或钾盐的制备方法 |
CN114436858A (zh) * | 2020-11-03 | 2022-05-06 | 江苏开元药业有限公司 | 一种药用辅料的三乙胺盐的制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2755275A (en) * | 1952-08-29 | 1956-07-17 | Abbott Lab | Process for sulfating chitin |
US3017407A (en) * | 1958-08-18 | 1962-01-16 | Riker Laboratories Inc | Process for producing polysulfuric acid esters of polysaccharides |
US3075965A (en) * | 1960-09-16 | 1963-01-29 | Eastman Kodak Co | Sulfation of alcohols and polyols with salts of acetyl sulfuric acid |
GB974428A (en) * | 1961-04-18 | 1964-11-04 | Hardman & Holden Ltd | Improvements relating to organic aluminium compounds |
US3057855A (en) * | 1961-06-23 | 1962-10-09 | Herbert E Smith | Process for preparing polysaccharide sulfates |
NL291778A (de) * | 1962-04-27 |
-
1966
- 1966-10-25 US US589242A patent/US3432489A/en not_active Expired - Lifetime
- 1966-10-31 DE DE1568346A patent/DE1568346B2/de active Granted
- 1966-11-03 FR FR82323A patent/FR1500571A/fr not_active Expired
- 1966-11-03 FR FR82315A patent/FR6064M/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-11-19 BE BE0/209524A patent/BE895077Q/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1568346C3 (de) | 1974-09-12 |
DE1568346B2 (de) | 1974-01-24 |
FR6064M (de) | 1968-05-27 |
BE895077Q (fr) | 1983-03-16 |
FR1500571A (fr) | 1967-11-03 |
US3432489A (en) | 1969-03-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1568346A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Disaccharidpolysulfat-Aluminiumverbindungen | |
DE1916535C3 (de) | Komplexe aus wasserlöslichen Salzen von sulfatierten Polysacchariden und basischen Aluminiumsalzen und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE3532081C2 (de) | ||
DE2433407A1 (de) | Sulfate von hydroxyaethylstaerke | |
DE3724188C2 (de) | Metallhaltige Oligosaccharid-Polysulfate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE2510663A1 (de) | Neue aluminiumverbindung und sie enthaltendes arzneimittel | |
DE3212817C2 (de) | ||
DE2318784A1 (de) | N-(2,4-dihydroxybenzoyl)-4-aminosalizylsaeure | |
DE2038836C3 (de) | Arzneimittel | |
DE3240112C2 (de) | ||
DE2232936A1 (de) | Neue chemische verbindung, die als mittel gegen ulkus wirkt, und verfahren zu deren herstellung | |
DE2706841A1 (de) | Arzneipraeparat fuer die orale verabreichung und verfahren zur herstellung des wirkstoffs | |
DE2235400C3 (de) | ^Chlor-S-sulfamoyl-anthranilsäuren, deren Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2401605C3 (de) | Butacainpamoat, seine Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
AT311332B (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Esters von 3,3-Bis(p-hydroxyphenyl)-2-indolinon und dessen Salzen | |
DE3348149C2 (en) | Use of aminobenzoic acid derivatives for the treatment of kidney disorders | |
DE3143592A1 (de) | Quaternaere n,n(pfeil hoch)3(pfeil hoch)-di(ss-brompropionyl)-n',n(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-dispirotripiperaziniumsalze, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel mit zytostatischer wirkung | |
DE2325358C3 (de) | Lithiumsalz des 6-alpha-Methylprednisolon-21-m-sulfobenzoats, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE1802162C (de) | N-(2-Methyl-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-pyridylmethyliden)-homocysteinthiolacton, dessen Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1468681C3 (de) | 17beta-Tetrahydropyranyloxy verbindungen der Androstanreihe sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und Heilmittel | |
DE2129422B2 (de) | 4-acetoxy-4'-sulfoxy-diphenyl- (pyridyl-2)-methan | |
DE1114499B (de) | Verfahren zur Herstellung von Alkylsulfatsalzen der Erythromycin- und Erythromycin B-ester | |
DE2401605B2 (de) | Butacainpamoat, seine Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
DE1218457B (de) | Verfahren zur Herstellung von Dihydrochinidingalakturonat und Dihydrochinidinpolygalakturonat | |
DE2006829A1 (en) | Thiamine disulphide succinate prepn |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 | ||
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |