DE1568346C3

DE1568346C3 -

Info

Publication number: DE1568346C3
Application number: DE1568346A
Authority: DE
Inventors: Yusaku Hirota; Masaya Kanagawa Namekata; Yoshihiro Nitta; Eiichi Tomita
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1965-11-05
Filing date: 1966-10-31
Publication date: 1974-09-12
Also published as: US3432489A; FR6064M; DE1568346A1; FR1500571A; DE1568346B2; BE895077Q

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Ulcusbeschwerden, sie hemmen die Entwicklung von Magengeschwüren, sie haben eine niedrige Toxizität und nur sehr geringe antikoagulierende Wirkung.

Es ist bekannt, daß Polysaccharidpolysulfate, Disaccharidpolysulfate oder Aluminiumhydroxid zur Behandlung von Ulcusbeschwerden verwendet werden. Polysaccharidpolysulfate sind außerdem Blutantikoagulantien, so daß sie Patienten nicht verabfolgt werden können, die Magenblutungen haben. Disaccharidpolysulfate und Aluminiumhydroxid sind wegen ihrer geringen Aktivität wenig geeignet zur Behandlung von Ulcusbeschwerden. Außerdem besteht bei Disaccharidpolysulfaten die Gefahr von Nebenwirkungen wegen ihrer hohen Absorption durch den Körper.

Erfindungsgemäß werden die Saccharose-, Lactose- oder Maltosepolysulfat-Aluminiumverbindungen in an sich bekannter Weise hergestellt durch Umsetzung eines Saccharose-, Lactose- oder Maltosepolysulfates mit einem Schwefelgehalt von 7 bis 21 %, bezogen auf das Natriumsalz oder dessen Salz mit einer Aluminiumverbindung in wäßriger Lösung bei pH-Werten von 3,5 bis 5,5 und Abtrennen des Reaktionsproduktes. Dabei setzen sich »Aluminiumionen«, die durch Umsetzung einer Säure mit metallischem Aluminium oder Aluminiumhydroxyd oder durch Umsetzung einer Base z. B. mit Aluminiumchlorid erhalten werden können, mit der Polysulfatverbindung um. Die Aluminiumionen werden in Form einer Lösung eingesetzt, die zur Hauptsache Al+++, Al(OH)++, Al(OH)₂ ⁺ enthält, und die vorteilhaft durch Umsetzung von Salzsäure mit metallischem Aluminium oder Aluminiumhydroxyd oder durch Umsetzung von Natronlauge mit Aluminiumchlorid erhalten worden ist.

Von den Aluminiumionen enthaltenden Lösungen eignet sich diejenige Lösung besonders, die Aluminiumionen und Chlorionen im Mengenverhältnis 1 : L enthält. Diese Lösung enthält anscheinend Aluminiumdihydroxychlorid, und sie wird am besten hergestellt, indem man fu]uiniolare Mengen Salzsäure mit metallischem Aluminium zur Umsetzung bringt. Beim Einengen dieser Lösung erhält man Kristalle, die zur Hauptsache aus Aluminiumdihydroxydchlorid bestehen Die wäßrige Lösung kann im erfindungsgemäßen Verfahren als Quelle für Aluminiumionen dienen.

Im allgemeinen wird das erfindungsgemäße Verfahren durchgeführt, indem man eine 1- bis 10%ige wäßrige Lösung der Polysulfatverbindung oder deren Salze mit einer 1- bis 10%igen wäßrigen Lösung, die

ίο Aluminiumionen, vorzugsweise Aluminiumdihydroxychlorid enthält, unter Rühren bei Raumtemperatur miteinander vermischt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches liegt zwischen 3,5 und 5,5, insbesondere zwischen 4 und 4,5. Der pH-Wert kann durch Zugabe einer Säure oder einer Base eingestellt werden, welche die Reaktion nicht hemmt. Es sollen solche Lösungen von Aluminiumsalzen und Disaccharidpolysulfaten verwendet werden, deren pH-Wert auf einen solchen Wert eingestellt ist, daß beim Mischen das Gemisch einen pH-Wert zwischen 3,5 und 5,5 aufweist. Bei Verwendung von Aluminiumchlorid kann nach dem Vermischen der wäßrigen Lösung von Aluminiumchlorid mit der Polysulfatlösung zur pH-Wert-Einstellung Natriumhydroxyd zugegeben werden.

Die Umsetzung verläuft ohne weitere Verfahrensmaßnahmen durch einfaches Vermischen der Saccharose-, Lactose- oder Maltosepolysulfatlösung mit der Aluminiumionen enthaltenden Lösung oder durch Zugabe von Natriumhydroxyd zur Lösung, wenn eine wäßrige Lösung von Aluminiumchlorid verwendet wurde.

Zur Vervollständigung der Umsetzung und zur Erhöhung der Ausbeute rührt man vorzugsweise das Reaktionsgemisch noch etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur.

Die gebildeten Saccharose-, Lactose- oder Maltosepolysulfat-Aluminiumverbindungen scheiden sich in Form weißer Kristalle ab. Wenn der pH-Wert des Reaktionsgemisches nicht zwischen 3,5 und 5,5 beträgt, ist es schwierig, eine kristalline Fällung zu erhalten. Wenn der pH-Wert des Reaktionsgemisches unter 3,5 liegt, nimmt die Ausbeute ab, während bei einem pH-Wert des Reaktionsgemisches oberhalb 5,5 das Reaktionsprodukt durch Ausfällung von Aluminiumhydroxyd verunreinigt ist.

Auch scheiden sich kaum weiße Kristalle ab, wenn die Konzentration der Ausgangslösungen, d. h. der Disaccharidpolysulfatlösung und der Aluminiumionen enthaltenden Lösung, relativ hoch gewählt wird.

In diesem Fall kann man die Abscheidung des Reaktionsproduktes in kristalliner Form durch Zugabe von Wasser beschleunigen.

Die erfindungsgemäßen Rohrzuckerpolysulfat-Alumiuniumverbindungen, Lactosepolysulfat-Aluminiumverbindungen und Maltosepolysulfat-Aluminiumverbindungen haben einen Schwefelgehalt von 7 bis 13% und einen Aluminiumgehalt von 11 bis 24%. Deshalb enthalten sie im allgemeinen 1 bis 4 Aluminiumatome je Schwefelatom.

Die genaue Formel der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen ist nicht bekannt, jedoch stellen diese Verbindungen keine Gemische dar sondern Verbindungen, und zwar aus folgenden Gründen:

1. Die Disaccharidpolysulfat-Aluminiumverbindungen sind in Wasser unlösliche, weiße Pulver, während das Disatrharidpolysulfat oder sein Salz und die Aluminium' il/e leicht löslich in Wasser sind;

3 4

2. Calciumionen werden nicht in Disaccharidpoly- Eine besonders bevorzugte Verfahrensweise zur

sulfat-Aluminiumverbindungen gefunden, wenn Herstellung der Saccharose-, Lactose- oder Maltose-

man ein Disaccharidpolysulfat-Calciumsalz mit polysulfat-Aluminiumverbindungen ist nachfolgend

Aluminiumionen umsetzt. beschrieben:

Die als Ausgangsstoffe dienenden Saccharose-, 5 Es wird eine Lösung aus dem Pyridin-Schwefel-

Lactose- und Maltosepolysulfate können z. B. durch trioxydkomplex durch Eintragen der 5- bis öfachen

Umsetzung - eines SuIfonierungsmittels, wie Chlor- molaren Menge an flüssigem Schwefeltrioxyd je Mol

sulfonsäure, wasserfreie,Schwefelsäure oder Schwefel- Disaccharid in die 5- bis 1Ofache Menge Pyridin, be-

trioxyd-Pyridin mit Rohrzucker, Lactose oder Mal- zogen auf die Gewichtseinheit Disaccharid, bei 0 bis

tose, in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, Formamid, ίο 5⁰C hergestellt. Das Disaccharid wird in diese Lö-

Dimethylformamid, Chloroform oder flüssigem Schwe- sung gegeben und 3 bis 7 Stunden bei 50 bis 70° C sul-

feldioxyd, hergestellt werden. Im allgemeinen werden foniert. Nach beendeter Umsetzung wird der größte

sie für das Verfahren in Form ihrer Salze eingesetzt, Teil des Pyridins dekantiert. Die erhaltene Lösung

z. B. als Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- kann wegen ihrer hohen Säurestärke nicht unmittelbar

oder Bariumsalz. Der Schwefelgehalt der Disaccharid- 15 mit einer Aluminiumionen enthaltenden Lösung um-

polysulfat-Natriumsalze beträgt 7 bis 21 %. Im erfin- gesetzt werden. Deshalb wird sie zunächst mit Na-

■dungsgemäßen Verfahren werden vorzugsweise solche triumhydroxyd neutralisiert. Nach dem Abtrennen

Disaccharidpolysulfate eingesetzt, deren Schwefel- von restlichem Pyridin wird der Rückstand mit

gehalt zwischen 12 und 21 % beträgt. 100 Volumteilen Wasser je Volumteil versetzt. Da-

Wie bereits erwähnt, können die Disaccharidpoly- 20 nach wird die Lösung mit einer zur Hauptsache Alusulfate in Form einer Lösung verwendet werden, die miniumdihydroxychlorid enthaltenden Lösung verdurch Auflösen der Polysulfate im Wasser hergestellt setzt, deren pH-Wert 1,0 bis 1,2 beträgt, und zwar in wurde. Andererseits kann man auch eine Reaktions- solcher Menge, daß die Aluminiumionen in einer lösung verwenden, die unmittelbar aus dem Disaccha- Menge von 4 bis 6 Molteilen je Mol Disaccharid vorrid erhalten wird. In der Praxis ist das letztgenannte 25 handen sind und der pH-Wert der Lösung 4 bis 4,5 be-Verfahren sehr zweckmäßig, weil man die erhaltene trägt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt Reaktionslösung unmittelbar mit der Aluminium- und umgesetzt. Die sich bildende Disaccharidpolysulionen enthaltenden Lösung vereinigen kann. fat-Aluminiumverbindung läßt man auskristallisieren.

Das Verfahren zur Herstellung der Saccharose-, Nach dem Abfiltrieren wird der Filterrückstand mit Lactose- und Maltosepolysulfate aus dem entsprechen- 30 Wasser gewaschen und getrocknet,
■den Disaccharid kann auf die vorstehend geschilderte Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Weise erfolgen. Das Verfahren unter Verwendung eines Da es in der Praxis von Vorteil ist, die bei der SuIfo-Pyridin-Schwefeltrioxydkomplexes ist im Hinblick auf nierung der Disaccharide erhaltene Reaktionslösung die Ausbeute und die Reaktionsfähigkeit besonders ge- unmittelbar mit der Aluminiumionen enthaltenden eignet. Bei diesem Verfahren wird flüssiges Schwefel- 35 Lösung umzusetzen, ist in den Beispielen 1 und 8 auch trioxyd in wasserfreiem Pyridin bei 0 bis 5° C herge- die Herstellung der als Ausgangsverbindungen dienenstellt, und anschließend wird das Polysaccharid mit den Disaccharidpolysulfate beschrieben,
■dem Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex während 3 bis
5 Stunden bei 50 bis 70° C sulfoniert. Die Säurestärke
■der erhaltenen Reaktionslösung ist jedoch so stark, 40

daß sich diese Reaktionslösung nicht für die anschlie- Beispiell
ßende Umsetzung mit einer Aluminiumionen enthaltenden Lösung eignet. Deshalb wird die Reaktionslösung zunächst mit einer Base neutralisiert. Die Neu- Der Gehalt an Alumnium in den Disaccharidpolytralisation der Disaccharidpolysulfat-Reaktionslösung 45 sulfat-Aluminiumverbindungen hängt von der bei der kann z. B. mit Natriumhydroxyd, Bariumhydroxyd Umsetzung verwendeten Menge an Aluminiumionen oder Magnesiumhydroxyd durchgeführt werden. Im ab, und er wird auch von der Art der zur Neutralisaallgemeinen wird Natriumhydroxyd oder Calcium- tion des Disaccharidpolysulfats verwendeten Base behydroxyd verwendet, weil diese Basen leicht zugang- einflußt. In Tabelle I sind die Ergebnisse von Versulich und billig sind. 50 chen zusammengestellt, wenn man 1. 19 g flüssiges

Obwohl der größere Teil des Pyridins im allgemei- Schwefeltrioxyd bei 0° C in 50 ml Pyridin löst. 2. zum

nen vor der Neutralisation dekantiert wird, kann in erhaltenen Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex 15g Rohr-

der Reaktionslösung noch eine geringe Menge Pyridin zucker gibt (Molverhältnis SO₃ zu Rohrzucker

anwesend sein. Da das restliche Pyridin häufig zur = 5,4:1), 3. das Gemisch 5 Stunden bei 65° C zur

Bildung sehr feiner Kristalle Anlaß gibt, die schwierig 55 Umsetzung bringt, 4. das Pyridin von der erhaltenen

abzutrennen sind, entfernt man diese restlichen Mengen Rohrzuckerpolysulfatlösung abtrennt, 5. die Lösung

an Pyridin vorzugsweise durch Konzentration nach mit einer Lösung versetzt, die zur Hauptsache AIu-

der Neutralisation, und anschließend wird die erhaltene miniumdihydroxychlorid enthält, welche hergestellt

neutralisierte Lösung mit der Aluminiumionen enthal- worden war durch a) Auflösen von Aluminiummetall

tenden Lösung zur Umsetzung gebracht. 60 mit einer äquimolaren Menge konzentrierter SaIz-

Die erhaltenen Saccharose-, Lactose- und Maltose- säure und b) Verdünnen der Lösung mit dem doppel-

polysulfate enthalten als Natriumsalz 7 bis 21 % ten Volumen Wasser der neutralisierten Lösung und

Schwefel, und sie können unmittelbar ohne Isolierung 6. Umsetzung bei Raumtemperatur während 30 Mi-

zur nachfolgenden Reaktion mit den Aluminiumionen nuten. Zur Neutralisation wurde Calciumhydroxyd

eingesetzt werden. Nach der Umsetzung mit den Alu- 65 verwendet.

miniumionen enthalten die gebildeten Disaccharid- Bei Verwendung von Natriumhydroxyd als Neutrapolysulfat-Aluminiumverbindungen 7 bis 13% Schwe- lisationsmittel wurden die in Tabelle II zusammenfei und 11 bis 24% Aluminium im Molekül. gestellten Ergebnisse erhalten.

Tabelle I

Al-Ionen
(Mol/Mol
Rohrzuckerpolyphos
phat)

1
2
3
4
5
6
7

keine kristalline Fällung

2,9

3,3

5,0

6,1

6,6

klebrige

Masse

klebrige

Masse

16,65	11,90
16,82	11,01
17,99	9,76
18,05	9,24
18,61	8,99

Tabelle II

Al-Ionen
(Mol/Mol
Rohrzuckerpoly
phosphat)

keine kristalline Fällung

4,5	19,02	9,89	2,3
8,0	23,12	9,26	3,0
10,5	23,35	8,98	3,1
12,0	23,67	8,90	3,2
15,0	23,87	8,80	3,2
klebrige	—	—
Masse

Al/S

1,7 1,8 2,2 2,3 2,5

Al/S

Danach wird der Filterrückstand mit Methanol gewaschen und dann getrocknet. Es werden 17,2 g Produkt mit einem Schwefelgehalt von 8,61 % und einem Aluminiumgehalt von 14,2 % erhalten.

Beispiel 3

20 g Calciumsalz von Lactosepolysulfat (Schwefelgehalt 15,26%) werden in 100 ml Wasser gelöst und mit 100 ml einer 20 %igen wäßrigen Lösung von Aluminiumdihydroxychlorid unter Rühren versetzt. Das Aluminiumdihydroxychlorid wurde durch Umsetzung, von 1 Mol Aluminiummetall mit 1 Mol Salzsäure hergestellt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 1 bis 21 destilliertem Wasser allmählich versetzt, wobei sich die Lactosepolysulfat-Aluminiumverbindung in

ao Form weißer Kristalle allmählich abscheidet. Die kristalline Fällung wird abfiltriert und der Filterrückstand mehrmals mit Wasser zur Abtrennung nicht umgesetzten Lactosepolysulfats und Aluminiumdihydroxychlorids gewaschen. Danach wird der Filterrückstand mit Methanol gewaschen und dann getrocknet.. Die Ausbeute beträgt 24,5 g. Das Produkt hat einen· Schwefelgehalt von 10,17% und einen Aluminiumgehalt von 16,1 %.

1
2
3
4
5
6
7

Aus Tabelle I und II ist ersichtlich, daß mit zunehmender Menge an Aluminiumionen das Produkt einen höheren Aluminiumgehalt hat und die Ausbeute ansteigt. Bei Verwendung von Natriumhydroxyd zur Neutralisation ist der Gehalt an Aluminium, die Ausbeute und das Mengenverhältnis von Al/S höher als bei Verwendung von Calciumhydroxyd.

Beispiel 4

150 ml einer 3 %igen wäßrigen Lösung von Maltosepolysulfat-Natriumsalz (Schwefelgehalt 15,10%) werden mit 100 ml einer 5 %igen wäßrigen Lösung von Aluminiumdihydroxychlorid unter Rühren versetzt. Das Aluminiumdihydroxychlorid wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise hergestellt. Die erhaltene weißliche trübe Lösung wird einige Zeit gerührt. Es bildet sich eine weiße, kristalline Fällung, die abfiltriert wird. Der Filterrückstand wird mehrmals mit Wasser und schließlich mit Methanol gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute 5,2 g. Das Produkt hat einen Schwefelgehalt von 9,55 % und einen Aluminiumgehalt von 15,7%.

Beispiel 2

10 g Natriumsalz von Rohrzuckerpolysulfat (Schwefelgehalt 11,74%) werden in 200 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren vorsichtig mit einer Lösung von 6 g Aluminiumdihydroxychlorid in 100 ml Wasser versetzt. Das Aluminiumdihydroxychlorid wurde durch Auflösen von 1 Mol Aluminiummetall mit 1 Mol Salzsäure erhalten. Es bildet sich allmählich eine weiße kristalline Fällung. Dann wird der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 1 η-Natronlauge auf 4,5 bis 5,0 eingestellt und die Umsetzung bei Raumtemperatur etwa 30 Minuten unter Rühren fortgesetzt. Die weiße, kristalline Fällung wird abfiltriert, und der Filterrückstand mit Wasser zur Abtrennung von nicht umgesetztem Rohrzuckerpolysulfat ausgewaschen.

Beispiel 5

10 g Natriumsalz von Rohrzuckerpolysulfat (Schwefelgehalt 15,62 %) werden in 200 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren vorsichtig mit 100 ml einer Aluminiumsalzlösung versetzt, die 6 g des Umsetzungsproduktes von 1 Mol Aluminiummetall mit 1 Mol Salzsäure enthielt. Es bildet sich allmählich eine weiße, feinkristalline Fällung. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches beträgt etwa 3,6. Durch Zugabe von 1 η-Natronlauge wird der pH-Wert auf 4,5 bis 5,0 eingestellt und die Reaktion weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren durchgeführt. Die gebildete weiße Fällung wird abfiltriert, und der Filterrückstand wird zur Abtrennung von nicht umgesetztem Rohrzuckerpolysulfat-Natriumsalz mit Wasser und dann mit Methanol ausgewaschen. Es werden 15,2 g Rohrzuckerpolysulfat-Aluminium-

7 8

verbindung mit einem Schwefelgehalt von 11,2% und war. Beim Vermischen scheidet sich das Produkt ab. einem Aluminiumgehalt von 14,2 % erhalten. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde gerührt,

danach wird das Produkt abfiltriert, mehrmals mit Wasser ausgewaschen und dann getrocknet. Ausbeute

Beisoielö 5 42 g. Das Produkt hat einen Aluminiumgehalt von

^p 18,21 % und einen Schwefelgehalt von 10,25 %.

10 g Calciumsalz von Lactosepolysulfat (Schwefel- Beispiel 9

gehalt 15,12%) werden in 600 ml Wasser gelöst. Die

erhaltene Lösung wird unter Rühren mit einer Lösung io Das Verfahren von Beispiel 8 wird wiederholt, jeversetzt, die durch Auflösen von 14 g Aluminium- doch wurde Natriumhydroxyd an Stelle von Calciumchlorid in 600 ml Wasser erhalten wurde. Der pH-Wert hydroxyd als Neutralisationsmittel verwendet. Es des Reaktionsgemisches beträgt etwa 2,9. Durch Zu- werden 51 g Rohrzuckerpolysulfat-Aluminiumverbingabe von 4 η-Natronlauge wird der pH-Wert der Lö- dung mit einem Aluminiumgehalt von 17,54% und sung auf 4,1 eingestellt. Hierbei scheidet sich die Lac- 15 einem Schwefelgehalt von 7,61 % erhalten.
tosepolysulfat-Aluminiumverbindung in Form weißer Die erhaltenen Saccharose^, Lactose- und Maltose-

Kristalle ab. Nach 30minütigem Rühren bei Raum- polysulfat-Aluminiumverbindungen werden vom Matemperatur wird die Fällung abzentrifugiert und ge- gen-Darmtrakt kaum absorbiert, und sie verhindern trocknet. Es werden 12,3 g Lactosepolysulfat-Alumi- die Entwicklung von Magengeschwüren bei der Verniumverbindung mit einem Schwefelgehalt von 11,21 % 20 abf olgung an Ratten in einer Menge, bei der Di- und einem Aluminiumgehalt von 13,7% erhalten. saccharidpolysulfate oder Aluminiumhydroxyd nicht

die Entwicklung von Magengeschwüren verhindern

können.

B e i s ρ i e 1 7 ^{Die Toxizitäten der} erfindungsgemäß hergestellten

25 Verbindungen sind sehr gering im Vergleich mit derjenigen der korrespondierenden Disaccharidpolysul-

10 g Natriumsalz von Maltosepolysulfat (Schwefel- fate (Na-SaIz) und darum sind.sie wertvoller zur Begehalt 16,22 %) werden in 400 ml Wasser gelöst. Die handlung von peptischen Magengeschwüren,
erhaltene Lösung wird unter Rühren vorsichtig mit Die Dosierung dieser Verbindungen bei Menschen

einer Lösung versetzt, die durch Auflösen von 14 g 30 beträgt vorzugsweise zwischen 2 und 12 g/Tag, und Aluminiumsalz, hergestellt durch Umsetzung von diese Menge wird vorzugsweise aufgeteilt und in meh-1 Mol Aluminiumhydroxyd mit 0,5 Mol Salzsäure, in reren Dosen verabreicht. ■,..·..
500 ml Wasser erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch Die Disaccharidpolysulfat-Aluminiumverbindungen

wird sofort trübe, und es bildet sich eine weiße Fällung werden im allgemeinen mit geeigneten und herkömmvon Maltosepolysulfat-Aluminiumverbindung. Der 35 liehen pharmazeutischen Trägersubstanzen oder ExpH-Wert der Lösung beträgt 4,9. Nach 30minutigem zipientien zubereitet, und da die Verbindungen wasser-Rühren bei Raumtemperatur wird die Fällung abfil- unlöslich sind, werden sie im allgemeinen in Form von triert, und der Filterrückstand wird mit Wasser ge- Pulver, Granulat, Tabletten, Kapseln oder Emulsion, waschen und getrocknet. Es werden 17,2 g Produkt je nach den Umständen hergestellt. Die Verbindungen mit einem Schwefelgehalt von 11,35% und einem Alu- 4° werden vorzugsweise in Form von Dosierungs-Einminiumgehalt von 16,8 % erhalten. heiten angeboten. Jede Dosierungseinheit enthält dabei eine Einzeldosis der aktiven Verbindung, vorzugsweise zwischen 500 und 1000 mg einer Verbindung Beispiel 8 mit der Trägersubstanz oder dem Exzipiens.

45 Die pharmakologischen Untersuchungen mit Röhrzuckerpolysulfat-Aluminiumverbindungen sind nach-

7,3 ml flüssiges Schwefeltrioxyd (d =1,922) wer- stehend erläutert,
den innerhalb 30 bis 35 Minuten bei 0 bis 5° C in 100 ml

trockenes Pyridin eingetropft. In den erhaltenen Pyri- Versuchsergebnisse

din-Schwefeltrioxydkomplex werden bei 45° C 10 g 50

Rohrzucker eingetragen (Molverhältnis SO₃: Rohr- Test 1 — Hemmung des Shay-Rattenmagengeschwürs zucker == 6:1). Nachdem die Temperatur auf 65°C

erhöht ist wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Es wurden männliche Ratten vom Donry-Stamm mit

dieser Temperatur gerührt. Nach beendeter Umset- einem Gewicht von 170 bis 250 g verwendet. Der Pyzung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, und der 55 lorus wurde nach Shays Methode ligiert, und den größte Teil des Pyridine dekantiert. Der klebrige Rück- Tieren wurde das Natriumsalz von Rohrzuckerpolystand wird in etwa 200 ml Wasser gelöst und die Lö- sulfat und die Rohrzuckerpolysulfat-Aluminiumversung mit einer Suspension von 4 g Calciumhydroxyd bindung (im folgenden bezeichnet als Su — S — Na in 10 ml Wasser neutralisiert. Überschüssiges Calcium- bzw. Su — S — Al), Polysaccharidpolysulfate und die hydroxyd wird durch 1- bis 2stündiges Einleiten von 60 anderen geschwürhemmenden Verbindungen verab-Kohlendioxyd ausgefällt. Nach Zugabe von 2 g Ak- folgt. 18 Stunden später wurden die Tiere unter Antivkohle wird das Reaktionsgemisch filtriert. ästhesie laparatomiert und der Magen exzidiert. Dieser

Das Filtrat wird mit einer geringen Menge Calcium- wurde an der großen Kurvatur incidiert und im Hincarbonat versetzt, und restliches Pyridin wird durch blick auf die Zahl und den Umfang der Ulcerationen Eindampfen abgetrennt. Das Calciumcarbonat wird 6g in der Magenschleimhaut makroskopisch untersucht, abfiltriert, und das Filtrat wird mit 200 ml einer 19 %igen Der Magensaft wurde in ein graduiertes Reagenz-

Aluminiumdihydroxychloridlösung versetzt, die auf glas pipettiert und diente als Probe für die Prüfung des die gleiche Weise wie im Beispiel 3 hergestellt worden Magensaftes.

Tabelle III

	Kontrolle	T")/-»eic	Zahl der Tiere	Magensaftanalyse	pH	Pepsinaktivität*)
Verbindung	Su-S-Na (S 13,2%)		mit Geschwür		1,98	(mg Tyrosin)*)
	Al(OH)₂	mg	Geschwür/Gruppe	3,69	22,4
Su-S-Na(SH^)¹)	Heparin²)	100	5/5		9,6
Su-S-Al (S 9,3%)	Chondroitinschwefelsäure³)	100	0/5	3,38
(Al 15,8%)	Dextransulfat⁴)				11,2
Su- S-Al (S 9,3%)	Oxydiertes Stärkesulfat⁵)	50	1/5	1,80
(Al 15,8%)	Vitamin U⁶)		ί ϊ	1,69	8,2
Su — S — Na (S 16,8 %)	Al(OH)₃ ⁷)	50	2/5	3,54	12,0
Su- S-Na (S 16,8%)	Extrakt aus Glycyrrhizae rudum⁸)	30	5/5		5,1
Su-S-Al (S 8,4%)	Wismutsubnitrat⁹)	50	0/5	2,78
(Al 18,7%)	Glutamin¹⁰)				9,6
Su-S-Al (S 8,4%)	Ebimar***)¹¹)	30	0/5	1,28
(Al 18,7%)			2,08	22,3
	5/5		20,1
100	5/5	1,41
50		1,1	16,5
30	3/5	1,3	25,8
30	5/5	1,9	9,6
30	1/5	1,3	3,0
30	0/5	3,8	21,9
50	5/5	2,9	17,9
50	7/9	1,7	19,8
50	5/5	1,9	19,5
300	5/5	1,5	19,2
300	5/5	15,5
100	2/5

*) Die Pepsinaktivität ist ausgedrückt als Milligramm Tyrosin; dies ist die Menge (Milligramm) Tyrosin, welche durch die enzymatische Reaktion des Pepsins mit Serumprotein gebildet wird.

***) Ebimar ist ein partielles Hydrolyseprodukt von Carrageenin.

Literatur:

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Wie aus Tabelle III hervorgeht, ist Su — S —Al bedeutend wirksamer als Su — S — Na. Su — S — Al, in Dosen von 30 mg verabreicht, ergab Resultate, die nicht schlechter waren als die mit dem Polysaccharidsulfat erzielten. Die Verbindung unterdrückte die Entwicklung der Geschwüre vollständig. Aus der Tabelle geht weiter hervor, daß unter den anderen Substanzen, welche sich gegenwärtig auf dem Markt befinden, nur das Aluminiumhydroxyd und Ebimar eine Wirkung zeigten, aber in einem wesentlich geringeren Umfang als Su — S — Al.

Test 2 — Wirkung auf das histamininduzierte
Magengeschwür des Meerschweinchens

Nach der Methode, welche von W. Anderson et al. zur Untersuchung von Ebimar benutzt wurde, erhielten Meerschweinchen 200 oder 400 mg Su — S — Al in 3stündigen Intervallen von 6 Stunden vor bis 18 Stunden nach Histaminadministration verabreicht. Die Tiere wurden 24 Stunden nach der Histaminverabreichung getötet. Der Magen und das Duodenum wurden exzidiert und makroskopisch in bezug auf Ulcerationen untersucht.

Wie aus Tabelle IV hervorgeht, entwickelten die Tiere der Kontrollgruppe Magengeschwüre und Duodenalgeschwüre wurden bei 5 der 8 Tiere der Gruppe beobachtet. In der Gruppe, welche 400 mg Su-S — Al (S-Gehalt 10,08%, Al-Gehalt 20,09%) (4 g insgesamt) erhielten, wurden Magengeschwüre nur bei einem von den 6 Tieren der Gruppe und keine Duodenalgeschwüre beobachtet. In der Gruppe, welche mit 200 mg der Verbindung behandelt worden waren, wurden Magengeschwüre in 3 von 7 Tieren beobachtet, aber kein Duodenalgeschwür. Eine Erosion der Duodenalschleimhaut wurde bei einem Tier festgestellt.

Tabelle IV

Magengeschwür	Kontrolle	8 Tiere	8 Tiere	8 Tiere	8 Tiere	8 Tiere	8 Tiere	Dosis	Zahl der Tiere mit Geschwür	Duodenum	Bemerkung
Gruppe	9 Tiere	Su-S-Al(S 8,61%)	Su-S-Al(S 10,08%)	Su-S-Al(S 10,08%)	Su-S-Al(S 9,89%)	Su-S-Al(S 9,89%)	mg	Magen	5/8
Su-S-Al (S 8,61%)	(Al 14,2%)	(Al 20,09%)	(Al 20,09%)	(Al 23,35%)	(Al 23,35%)		8/8		Ein Tier nach Histamin-
(Al 14,2%)			0/7	verabreichung gestorben
400	2/7		Ein Tier nach Histamin-
			verabreichung gestorben
		1/8
200	3/8		Kein Tier nach Histamin-
			verabreichung gestorben
		0/6
400	1/6		Zwei Tiere nach Histamin-
			verabreichung gestorben
		0/7
200	3/7		Ein Tier nach Histamin-
			verabreichung gestorben
		0/7
400	2/7		Ein Tier nach Histamin-
			verabreichung gestorben
		0/7
200	3/7		Ein Tier nach Histamin-
			verabreichung gestorben

Test 3 — Einfluß auf den pH-Wert und Acidität des Magensaftes

Su-S—Al (S 10,05 %; Al 18,6 %) und Su-S—Na '(S 15,96 %) wurden oral an »Shay-Ratten« verabreicht und 18 Stunden später wurde der pH-Wert und die Acidität des Magensaftes untersucht.

Tabelle V

35

	Gesamt-	Freie	pH
	acidität	HCl
	(mÄq/1)	(mÄq/1)	1,8
Su-S —Na	67,1	41,5
(S 15,96%)			3,0
Su-S-Al	55,4	17,9
(S 10,05%)
(Al 18,6%)			1,4
Kontrolle	74,6	51,1

Wie aus Tabelle V hervorgeht, wurden Änderungen des pH-Wertes oder in der Acidität bei Tieren, welche

Su — S — Na bekamen und den Tieren der Kontrollgruppe, welche Wasser erhielten, nicht beobachtet. Bei der Gruppe, welche mit Su — S — Al behandelt worden waren, wurde eine Abnahme der Wasserstoffionenkonzentration und der Acidität beobachtet; dies läßt den ausgezeichneten antaciden Effekt der Verbindung erkennen.

Test 4 — Einfluß auf die Blutgerinnung

0,5 g/kg (1,5 g/Tag/Tier) Su — S — Al (S 10,17 %; Al 18,99%) wurde an 14 aufeinanderfolgenden Tagen an Kaninchen verabreicht. Danach wurde das Blut aus der Ohrvene entnommen und die folgenden Untersuchungen durchgeführt: Messung der Recalcifizierungszeit, Prothrombinbestimmung, Thrombotest sowie Thrombokinasebildungstest. Die erhaltenen Werte wurden mit denjenigen vor der Behandlung verglichen. Wie aus der Tabelle VI entnommen werden kann, waren die Werte, die nach der Medikation erhalten wurden, grundsätzlich die gleichen wie diejenigen vor der Medikation. Eine signifikante Verkürzung der Blutgerinnung wurde nicht festgestellt.

Tabelle VI

Kaninchen Nr.	Recalcifi- zierungszeit	Prothrombinzeit	Thrombotest	Thrombokinase-Bildungstest	20"	20"
1	vor	3'3"	6"	1Ό3", 20", 20"	40"	20"
	14. Tag	2'20"	5,5"	51"	20"	20"
2	vor	2Ό2"	5"	l'2O"	13"	13"
	14. Tag	1'51"	5"	l'2O"	15"	15"
3	vor	2'40"	5,5"	55"
	14. Tag	2'45"	5,5"	42"

Test 5 — Absorption und Excretion 65 mung von Su — S — Na im Harn und in den Faeces

nach oraler Verabreichung von 300, 100 und 50 mg

Die Absorption von Su- S — Al (S 10,25%; Al gemessen. Es wurde gefunden, daß 1,5% der ver-18,21 %) aus dem Intestinaltrakt wurde durch Bestim- abreichten Dosis im Harn und 90 % in den Faeces aus-

13 14

geschieden werden. Aus diesen Werten kann geschlos- National Formulary II durchgeführt. Als Standard

sen werden, daß höchstens 10% des verabreichten wurde im Handel erhältliches Natriumsalz des Hepa-

Su — S — Al aus dem Intestinaltrakt resorbiert wer- rins verwendet. Drei Verdünnungen des Standard-

den. Präparats mit 1,28, 1,6 bzw. 2,0 Einheiten/ml Wasser

5 und drei erwartete äquivalente Verdünnungen wurden

Test 6 — Toxizität in Reagenzgläsern hergestellt und mit 0,2 ml Thrombo-

kinaseextrakt versetzt. Die Konzentration des Throm-

Su-S —Al (S 10,25%; Al 18,21%) wurde oral bokinaseextraktes wurde so eingestellt, daß die längste

an männliche Mäuse vom ddY-Stamm verabreicht, Gerinnungszeit 9 bis 12 Minuten beträgt. Dann wird

um die akute Toxizität festzustellen. Die akute Toxi- io 1,0 ml Natriumsulfat enthaltendes Blut zugesetzt und

zität (LD₅₀ der Verbindung) war größer als 12 g/kg. eingemischt. Das Natriumsulfat enthaltende Blut

Männliche Ratten vom Donryu-Stamm wurde wurde durch Zugabe von 50 ml einer lOgewichtspro-Su — S — Al (S 10,25%; Al 18,21%) in Dosen von zentigen Lösung von wasserfreiem Natriumsulfat in 1,2 und 4 g/kg täglich während 6 Monate oral ver- Wasser zu 250 ml Rinderblut und Aufbewahren bei abreicht. Während dieser Zeit wurde das Körper- 15 einer Temperatur unterhalb 4° C bis zur Verwendung gewicht und die Nahrungsaufnahme der Tiere jeden hergestellt. Bei jedem Reagenzglas wird die Zeit auf Tag gemessen. Am Ende der angegebenen Behänd- 15 Sekunden genau von der Zugabe an bis zur Billungszeit wurden die Tiere getötet und die wichtigsten dung eines festen Gerinnsels bestimmt, das am Boden Organe makroskopisch und mikroskopisch sowie das des Reagenzglases haftenbleibt, wenn es umgedreht Blutbild untersucht. Es wurden keine bemerkens- 20 wird. Der Versuch wird viermal wiederholt. Die Erwerten Änderungen im Vergleich zu den Kontrollen gebnisse werden durch übliche statistische Methoden gefunden. ausgewertet.

Test 7 — Klinische Prüfung b)Bestimmung der Gerinnungszeit

11 Patienten mit röntgenologisch und gastrosko- Sechs männliche Kaninchen mit einem Körper-

pisch gesicherter Diagnose wurden in den Versuch gewicht von etwa 2,5 kg werden in zwei Gruppen un-

einbezogen. Von diesen Patienten litten sieben an terteilt. Den Tieren der beiden Gruppen werden oral

Magengeschwüren und vier an Duodenalgeschwüren. 500 mg/kg Sucrosepolysulfat-Aluminiumverbindung

Es wurde eine orale Medikation von Su — S — Al 30 bzw. oxydierte Stärke während 14 Tagen verabfolgt.

(S 10,25%; Al 18,21%) mit einer Dosis von 6 g/Tag Am 15. Tag wird Blut in einzelnen Reagenzgläsern

nach den Mahlzeiten, in drei Dosen eingeteilt, ver- aufgefangen und zur Bestimmung der Koagulierzeit

abreicht. Anschließend wurden die subjektiven Symp- nach der Methode von Lee und White bei 37° C

tome, der röntgenologische Nachweis und die gastro- gehalten,

skopische Untersuchung sowie die Blutungstendenz 35

beurteilt. c) Toxizität

A. Therapeutischer Effekt Zur Bestimmung der akuten Toxizität werden

Mäuse vom ddY-Stamm verwendet. Zur Bestimmung

Die subjektiven Symptome waren in allen Fällen 4° der chronischen Toxizität werden Wistar-Ratten bevermindert. 11 bis 20 Tage nach Beginn der Medika- nutzt.

tion wurden alle 7 Patienten mit Magengeschwür Erwachsenen männlichen Mäusen wird durch intra-

durch röntgenologische und gastroskopische Unter- gastrale Intubation mittels eines Metallkatheders eine

suchung kontrolliert, eine therapeutische Wirkung einzige Dosis einer Emulsion von Sucrosepolysulfat-

war in allen Fällen zu beobachten. 45 Aluminiumverbindung in 5prozentiger Gummiarabi-

Die vier Duodenalgeschwür-Patienten wurden 13 kum-LÖsung bzw. eine Lösung von oxydiertem Stärke-

bis 42Tage nach dem Beginn der Medikation durch sulfat in Wasser verabfolgt. Danach werden die Tiere

röntgenologische Untersuchung kontrolliert. Eine 7 Tage beobachtet.

Besserung der Deformierungen wurden in zwei Fällen 6 bis 7 Wochen alte Wistar-Ratten werden in acht beobachtet; diese wurde als vollständig geheilt be- 50 Gruppen von jeweils 10 männlichen und 10 weiburteilt. In den anderen zwei Fällen wurde noch eine liehen Tieren unterteilt. Jedem Tier werden oral 0,5, 1, Deformierung beobachtet, sie schienen aber voll- 2 bzw. 4 g/kg Sucrosepolysulf at-Aluminiumverbinständig geheilt. dung während 180 Tagen oder 0,25, 0,5 bzw. 1 g/kg

oxydiertes Stärkesulfat während 90 Tagen verabfolgt.

B. Einfluß auf die Blutungszeit 55 Eine weitere Gruppe diente als Kontrollgruppe.

Die Ratten wurden jeden Tag klinisch untersucht

Bei allen 11 Patienten mit peptischen Geschwüren und wöchentlich gewogen. Vor der Behandlung, am

wurde keine bemerkenswerte Blutung beobachtet. 45., 90. und 180. Tage des Versuchs wurde das Blut

Eine Verstärkung der Blutung aus dem Geschwür untersucht. Nach Beendigung des Versuchs wurde

wurde in keinem Fall beobachtet, und das peptische 60 jedes Tier autopsiert, und die Hauptorgane wurden

Geschwür schien in allen Fällen vollständig ausgeheilt gewogen und histopathologisch untersucht,

zu sein. Die Ergebnisse .sind in Tabelle VII zusammen-

_ . „ , .. ,. . gestellt. Eine antikoaaulierende Wirkung wurde bei

Test 8 - a) Bestimmung der antikoaguherenden _oxydiertem Stärkesulfat, jedoch nicht bei der Sicrose-

^{ir un}S 65 polysulfat-Aluminiumverbindung beobachtet. Bei dem

Die antikoagulierende Wirkung einer Verbindung oxydierten Stärkesulfat wurde eine Verlängerung der

der Erfindung sowie von oxydiertem Stärkesulfat Gerinnungszeit beobachtet. Bei der Sucrosepolysulfat-

wurde nach dem Heparintest gemäß dem Japanese Aluminiumverbindung wurde keine Verlängerung der

•Gerinnungszeit beobachtet. Die akute Toxizität der
Sucrosepolysulfat-Aluminiumverbindung ist geringer
als die von oxydiertem Stärkesulfat. Bei der mit 1 g/kg
oxydiertem Stärkesulfat behandelten Gruppe konnte
eine Abnahme des Körpergewichts, Erythropenie und

occulte Blutungen bereits 20 bis 30 Tage nach Beginn der Verabfolgung beobachtet werden. Bei der Sucrosepolysulfat-Aluminiumverbindung konnten bei sämtlichen Gruppen keine toxischen Symptome beobach-5 tet werden.

Tabelle VII

	Schwefel	Antikoagu-	Gerinnungszeit, Minuten	nach der	Akute	Chronische Toxizität
	gehalt,	lierende		Behandlung	Toxizität,
Verbindung		Wirkung,	vor der	16,0	LD₅₀, g/kg
	%	(Heparin-	Behandlung	18,0		positiv, occulte Blu
	14,6	Einheit)	12,5	15,5	10	tungen, Abnahme des
Oxydiertes Stärkesulfat		27,7	12,0			Körpergewichts,
			12,0	11,5		Erythropenie
				12,0		keine signifikanten
	11,2		12,0	12,5	>12	Veränderungen
Sucrosepolysulfat-		0,1	11,5
Aluminiumverbindung			12,5

Claims

Patentansprüche:

1. In Wasser unlösliche Saccharose-, Lactose- oder Maltosepolysulfat-Aluminiumverbindungen, welche 7 bis 13% Schwefel und 11 bis 24% Aluminium je Molekül enthalten.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Saccharose-, Lactose- oder Maltosepolysulfat mit einem Schwefelgehalt von 7 bis 21 %, bezogen auf das Natriumsalz, oder dessen Salz mit einer Aluminiumverbindung in wäßriger Lösung bei pH-Werten von 3,5 bis 5,5 umsetzt und das Reaktionsprodukt abtrennt.

3. Arzneipräparat, bestehend aus einer Saccharose-, Lactose- oder Maltosepolysulfat-Aluminiumverbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen.