DE2406120A1

DE2406120A1 - Phosphatbindemittel

Info

Publication number: DE2406120A1
Application number: DE19742406120
Authority: DE
Inventors: Norbert Simon Mason; Robert Edward Sparks
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1973-02-09
Filing date: 1974-02-08
Publication date: 1974-08-15
Also published as: JPS5821606B2; FR2217010A1; IT1043870B; DK136015C; DK136015B; SE414577B; ES422997A1; FR2217010B1; JPS49109515A; DD112636A5; CA1034043A; CH604722A5; BE810731A; NL7401543A

Description

I NACHGEREICHT

DR. MÜLLER-BORE · DIPL.-ING. GROENING DIPL.-CHEM. DR. DEUFEL · DIPL-CHEM. DR. SCHÖ» 4 0 D I 2 Q

DIFL.-PHYS. HERTEL

PATElfTilfWlLIE

P 24 06 120.9 - S/S 89-2

SANDOZ AG, Basel / Schweiz Phosphatbindemi ttel

Die Erfindung betrifft Aluminiumhydrogele. Insbesondere befasst sich, die Erfindung mit Aluminiumhydrogelen, welche mit einem Hydratisierungsmittel zusammengeliert sind, sowie mit ihrer Verwendung als Phosphatbindemittel, insbesondere als Phosphatbindemittel bei der Behandlung von Hyperphosphatämie.

Die Hyperphosphatämie kann durch Entfernung von Phosphor aus einem Patienten durch Binden von Phosphaten in dem Darmtrakt behandelt werdön. Die bisher bekannten Phosphatbindemittel sind hydratisierte Antacidhydrogele, beispielsweise Aluminiumcarbonatgel, welche in Wasser oder Säuren löslich sind und Phosphate durch Anionenaustausch entfernen. In pharmazeutisch verfügbaren Formen sind die Hydrogele teilweise dehydratisiert, was einen Yerlust des ursprünglichen Phosphatbindevermögens

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ORIGINAL INSPECTED

bedingt. Da diese Dehydratisierung irreversibel ist, können· diese Materialien nicht zur Wiedererlangung dieses Vermögens reliydratisiert werden. Dies ist besonders dann ein Problem, wenn diese bekannten Gele in Tablettenform verwendet werden, da in dieser Form das Phosphatbindevermögen in irreversibler Weise um einen Faktor von 6 herabgesetzt sein kann. Diese bekannten Gele besitzen ferner einen adstringierenden Geschmack, so dass es für einen Patienten schwierig ist, die Gelmenge aufzunehmen, die zur Aufrechterhaltung eines Phosphorgleichgewichtes erforderlich ist.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Herstellung von Aluminiumhydrogelen mit einem hohen Phosphatbindevermögen, die dehydratisiert werden können, je/loeh in steuerbarer weise rehydratisierbar sind, um ein merkliches Ausmaß ihres ursprünglich hohen Phosphatbindevermögens wieder zu gewinnen, wobei diese Hydrogele ausserdem nicht adstringierend sind.

Die neuen erfindungsgemässen Phosphatbindemittel sind anionenaustauschende Aluminiumhydrogele, die mit hydratisierenden Mitteln zusammengeliert sind. Sie können ganz allgemein durch die Zugabe eines Hydratisierungsmittels, beispielsweise eines hydrophilen Polymeren, insbesondere eines hydrophilen Polymeren mit hohem Molekulargewicht, zu einem Aluminiumsalz entweder vor oder nach der Neutralisation desselben hergestellt werden.

Die erf indungsgemässen Aluminiumhydrogele können nach, folgenden Methoden hergestellt werden:

Die Methoden A, B und C können angewendet werden, wenn das

—2

Anion in dem Aluminiumsalz, beispielsweise SO. , pharmazeutisch unerwünscht ist und gegen ein pharmazeutisch verträg-

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liebes Anion, beispielsweise ein Acetation, ausgetauscht werden soll.

A) Ein Aluminiumsalz, beispielsweise AIpSO,, wird in einem wässrigen Medium neutralisiert, worauf sieb ein Wascben und eine Abtrennung des erhaltenen G-els nacb üblichen Metboden, beispielsweise durch Zentrifugieren, anscbliesst. Das Anion, beispielsweise SO, , wird dann in einer wässrigen Säurelösung, beispielsweise in einer Essigsäurelösung, gegen das entsprechende Säureion, beispielsweise Acetation, ausgetauscht. Nach dem Ionenaustausch kann man sich üblicher Wasch- und Abtrennmethoden bedienen, um das Gel abzutrennen. Ein Hydratisierungsmittel, beispielsweise Gummicum arabicum, wird mit dem Aluminiumhydrogel unter Bildung des erfindungsgemässen Aluminiumhydrogel/Hydratisierungsmittel-Cogel zusammengeliert. Das Gel wird dann von der Lösung nach üblichen Methoden abgetrennt.

B) Es wird die Methode A) eingehalten, mit der Ausnahme, dass das Hydratisierungsmittel vor der Neutralisation des Aluminiumsalzes zugesetzt wird, worauf das erhaltene Aluminiumhydrogel/ Hydratisiermitte.l-Cogel einem Ionenaustausch unterzogen und nach der unter A) beschriebenen Methode gewonnen wird.

C) Die Methode A) wird eingehalten, mit der Ausnahme, dass

das Hydratisierungsmittel vor dem Ionenaustausch zugesetzt wird, wobei das erhaltene Cogel nach der unter A) beschriebenen Methode gewonnen wird.

Die Methoden D und E können dann angewendet werden, wenn das Ausgangsmaterial ein pharmazeutisch verträgliches Anion, beispielsweise ein Tartration enthält, so dass keine Ionenaustauschstufe notwendig ist.

D) Es wird die unter A) beschriebene Methode eingehalten, mit

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der Ausnahme, dass die Ionenaustauschstufe weggelassen wird, wobei das Gel gemäss der Methode A) gewonnen wird.

E) Die Methode B wird durchgeführt, mit der Ausnahme, dass die Ionenaustauschstufe weggelassen wird. Das Gel wird nach der Methode B) gewonnen.

Sowohl anorganische als auch organische Aluminiumsalze, wie beispielsweise NaAlO₂, AIp(SO,).*, Al(HO₅K, AlOl₅, Aluminiumlactat, Aluminiumtartrat oder dergleichen, können zur Herstellung des Aluminiumhydrogels verwendet werden. Die bevorzug ten Salze bestehen aus Al₂(SO^)₅, NaAlO₂ und AlCl₅. wird besonders bevorzugt.

Die Neutralisation kann bei einem pH von 3,5 bis 8,0, vorzugsweise bei einem pH von 4,0 bis 7,0, durchgeführt werden. Von den Neutralisationsmitteln, die zur Erzeugung des Gels verwendet werden können, wenn ein saures Aluminiumsalz, beispielsweise A1₂(SO₄)₅, verwendet wird, seien die Alkalimetallbasen, wie beispielsweise ΝΗ,ΟΗ, NaOH, Na₂CO₅ oder dergleichen erwähnt, wobei NILOH bevorzugt wird. Wird ein basisches Aluminiumsalz beispielsweise NaAlO₂, verwendet, dann können saure Neutralisationsmittel, wie beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, L-Ascorbinsäure, Propionsäure, Malonsäure, Äthylenmaleinsäureanhydrid, CO₂, ein Methylvinylather/Maleinsäureanhydrid-Copolymeres oder dergleichen, verwendet werden, wobei Schwefelsäure, Essigsäure, L-Ascorbinsäure sowie Äthylenmaleinsäureanhydrid bevorzugt werden.

Wird ein Aluminiumsalz, beispielsweise Al₂(SO^)₅ , das ein Anion, wie beispielsweise SO," , enthält, welches in einem pharmazeutisch verträglichen Gel unerwünscht ist, verwendet, dann kann das Ion ausgetauscht werden. Das unerwünschte Ion kann

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mit einem Acetation, einem Tartration, einem Citration, einem Succination, einem Fumaration, einem G-lutaration, einem Glutamation oder einem Aspartation ausgetauscht werden. Der Ionenaustausch kann in einer Lösung erfolgen, die zwischen ungefähr 0,1 molar und der Sättigung liegt, wobei vorzugsweise eine 0,5 molare "bis 1 molare Lösung von Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Glutarsäure, G-Iutaminsäure oder Asparaginsäure oder eine Lösung eines Salzes davon verwendet wird, wobei im letzteren Falle die Lösung auf einen pH von 4,5 bis 6 unter Verwendung der entsprechenden Säure eingestellt wird. Auf diese Weise wird das entsprechende Aluminiumsalz erhalten. Das bevorzugte Austauschermaterial besteht aus Essigsäure oder aus Natriumacetat/Essigsäure. Der Ionenaustausch kann bei einem pH von 4 bis 8,5 und vorzugsweise von 4 bis 7, insbesondere bei einem pH von 5,5 bis 6,0, durchgeführt werden.

Yon den hydrophilen Polymeren, die als Hydratisierungsmittel für die Cogelbildung eingesetzt werden, seien CarboxymethyI-zellulose, G-ummicum arabicum, Gelatine, lösliche Stärke, ein Äthylenmaleinsäureanhydrid-Copolymeres oder dergleichen erwähnt. Gummicum arabicum sowie Carboxymethylzellulose sind die bevorzugten hydrophilen Polymeren.

Das erfindungsgemässe Cogel kann ungefähr 1 bis 80 fo des Hydratisierungsmittels, bezogen auf das Gewicht des Cogels, enthalten.

Die nach den Methoden A, B, 0, D oder E hergestellten Phosphat-Bindemittel können in geeigneter Weise für eine Verwendung in festen pharmazeutischen Formen, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, nach bekannten Methoden,- beispielsweise durch Vakuumtrocknen oder Gefriertrocknen, getrocknet werden.

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Die erf indungsgemäss en Pliosphatbindemittel können zur Behandlung von Hyperphosphatämie in Form einer oral zu verabreichenden flüssigen Suspension oder in Form von Tabletten verwendet werden. Zur Behandlung von Hyperphosphatämie geeignete Dosierungen hängen von dem Ausmaß des zu behandelnden Zustandes ab. Verwendbare Dosen liegen zwischen ungefähr 6,5 und ungefähr 26 g pro Tag.

Beispiel 1

In einen 1 1-Becher, der mit einem mit Luft angetriebenen Türbinenrührer versehen ist, werden 165 g AIp(SCL )~.18EL0 und 3000 ml entionisiertes Wasser gegeben. Die Mischung wird zur Auflösung des Aluminiumsalzes gerührt. Eine pH-Hesselektrode wird in der Lösung befestigt, um kontinuierlich den pH-Wert zu überwachen. Der pH-Viert der Lösung wird schnell auf 4,5 unter Verwendung von konzentriertem Ammoniumhydroxyd abgesenkt. Unter Verwendung von 1,On Ammoniumhydroxyd wird weiter bis zu einem pH von 5,5 neutralisiert. Das auf diese Weise neutralisierte Gel wird dann aus dem Becher entnommen und während einer Zeitspanne von 5 Minuten bei 2000 G in einer Laborzentrifuge zentrifugiert. Die klare überstehende Flüssigkeit wird verworfen, worauf das Gel erneut in 3000 ml entionisiertem Wasser dispergiert' wird.

Die Dispersion wird dann während einer Zeitspanne von 10 Minuten bei 2000 G zentrifugiert. Die klare überstehende Flüssigkeit wird erneut verworfen, worauf das Gel erneut in 3000 ml entionisiertem Wasser dispergiert wird. Die erhaltene Dispersion wird erneut während einer Zeitspanne von 10 Minuten bei 2000 G zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird wiederum verworfen. Das Gel wird erneut in 1500 ml einer 0,5m Hatriumacetat/Essigsäure-Lösung mit einem pH von 5»6 dispergiert. Nach

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1 Stunde werden 7»8 g Gummicum arabicum, gelöst in 100 ml entionisiertem Wasser, unter Rühren der Dispersion zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird dann während einer Zeitspanne von 45 Minuten bei 2000 G zentrifugiert. Die klare überstehende Flüssigkeit wird ver\vorfen, worauf das erhaltene Gel in 5 1 entionisiertem Wasser dispergiert wird. Die erhaltene Suspension wird dann während einer Zeitspanne von 15 Minuten bei 2000 G zentrifugiert. Die klare überstehende Flüssigkeit wird erneut verworfen, worauf das Gel in 5 1 entionisiertem Wasser dispergiert wird. Die Suspension wird während einer Zeitspanne von 15 Minuten bei 2000 G zentrifugiert. Die erhaltene überstehende Flüssigkeit wird auf ihr Phosphatbindevermögen getestet.

Der Sulfationen (SO,"" )-Gehalt der überstehenden Flüssigkeit wird in der Weise bestimmt, dass BaCI₂-Kristalle zu 5 ml der überstehenden Flüssigkeit zugesetzt werden, worauf die erhaltene Trübung gegenüber Natriumsulfatlösungen verglichen wird, die

_p
25 ppm und 100 ppm SO. enthalten. Die überstehende Flüssigkeit

—2
enthält weniger als 25 ppm SO," .

Die Ausbeute des feuchten Gels beträgt 400 g (8,8 # Feststoffe).

Beispiel 2

Das Phosphationen-Bindevermögen des Aluminiumhydrogels von Beispiel 1 wird in der Weise bestimmt, dass die in der Tabelle I angegebenen Mengen des feuchten Geis Zentrifugiergläsern zugesetzt werden, die 40 ml einer Lösung von 200 mg Phosphationen, wobei die Lösung auf einen pH von 7 gepuffert worden ist, enthalten. Nach der Gelzugabe werden die Gläser verschlossen und in einem Wasserbad bei 38°C während einer Zeitspanne von 24 Stunden geschüttelt und dann während einer Zeitspanne von 15 Hinuten zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit sowie die

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ursprüngliche Lösung werden auf Phosphat nach bekannten Methoden analysiert, beispielsweise nach der Methode, welche von G. Gomoro unter der Überschrift "A Modification of Colorimetric Phosphorous Determination for Use With the Photoelectric Colorimeter" in J. Lab. Clin. Med. 27, 955 (1942) beschrieben wird.

Nr'. Zugesetztes

feuchtes Gel, g

Tabelle I

Gel-Trocken-^¹' basis, g

1	1	3	,49
2	3	,26
3	4	,71
Beispiel

0,139 0,305 0,441

Phosphat- (2)
konzentration, mg/100 ml

279

138

42

Gel-Phosphatbinde vermögen

Phosphat ν trockenes ' Gel

664
487
425

Das Aluminiumhydroxydgel von Beispiel 1 wird in einer Eiswürfelschale eines Gefrierschrankes gefroren, zerkleinert und dann in einen Gefriertrockner überführt und gefriergetrocknet. Das Gel wird auf einen Feststoffgehalt von 70 % (gemessen durch Vergleich mit einem Trocknen in einem Vakuumofen) getrocknet. Das erhaltene Gel ist ein feines weisses Pulver, das in Wasser und 0,1n HCl unlöslich ist. Das ßhosphationenbindevermögen des gefriergetrockneten Gels wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengefass t.

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	Gefrierge trocknetes Gel, g	Ofenge- ( trockne- tes Gel,	Tabelle II	Gel-Phosphatbindever mögen /mg Phosphat \ ^g trockenes Gel'	Ofenge trocknet
Nr.			[1) Phosphat- (2) konzentra- g tion, mg/100 ml	Gefrier getrocknet	360
	0,226	0,159		252	323
1	0,599	0,420	300	225	316
2	0,661	0,468	105	222	243
3	1,04	0,730	76,5	169"
4		0,9

(1) Verdampfung der Feuchtigkeit unter einem Quecksilbervakuum von 635 mm bei 100⁰C bis zur Gewichtskonstanz (6 bis 24 Std.)

(2) In der überstehenden Flüssigkeit.

Beispiel 4

Ein Aluminiumhydrogel wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode ohne die Zugabe von Gummicum arabicum hergestellt. Die Al₂(SO₄)₅/Natriumacetat/Essigsäure-Lösung wird bei 2000 G während einer Zeitspanne von 1 Stunde ohne Erzeugung einer klaren überstehenden Flüssigkeit zentrifugiert. Die Feststoffe werden in 5 1 entionisiertem Wasser dispergiert und bei 2000 G während einer Zeitspanne von 1 Stunde zentrifugiert, wobei eine trübe überstehende Flüssigkeit erhalten wird. Die Feststoffe werden erneut in 5 1 entionisiertem Wasser dispergiert und bei 2000 G · während einer Zeitspanne von 1 Stunde zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit, die bei dem ersten Waschen anfällt, enthält 0,7 io Feststoffe. Diese Feststoffe setzen sich, auch nach einer Zeitspanne von 1 Monat nicht ab, woraus hervorgeht, dass stabile Sole gebildet worden sind. Die Flüssigkeit enthält mehr als too ppm SO,, . Die zweite überstehende Flüssigkeit ist trübe

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und enthält 25 ppm SO, . Es ist darauf hinzuweisen, dass BaSO.

von der Trübung durch ein wasserhaltiges Aluminiumoxyd-Sol unter-

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- ίο -

schieden werden kann, da die letztere bläulich ist und suspendiert bleibt, während das BaSCh weiss ist und sich schnell absetzt.

Beispiel 5

In einen 4 1-Beeher, der mit einem mittels einer Luftturbine angetriebenen Rührer versehen ist, werden 3000 ml einer O,1n Aluminiumsulfatlösung gegeben. 100 ml einer 2,2 #igen Carboxymethylzelluloselösung werden unter Rühren zugesetzt. Eine pH-Messelektrode wird in.der lösung befestigt, um kontinuierlich den pH-Wert zu überwachen. Der pH-Wert der lösung wird auf 4,5 unter Verwendung von konzentriertem Ammoniumhydroxyd eingestellt und dann auf 5,5 unter Verwendung von 1,On Ammoniak angehoben. Das erhaltene 'Gel wird mit entionisiertem Wasser gewaschen, das 2,2 g Garboxymethylzellulose enthält und dann während einer Zeitspanne von 5 Minuten bei 2000 G in einer laborzentrifuge zentrifugiert. Die klare überstehende Flüssigkeit wird verworfen, während das zurückbleibende Gel erneut in 3000 ml entionisiertem Wasser dispergiert wird, das 2,2 $ Carboxymethylzellulose enthält. Die Dispersion wird dann während einer Zeitspanne von 10 Minuten bei 2000 G zentrifugiert. Die klare überstehende Flüssigkeit wird erneut verworfen, worauf das erhaltene Gel erneut in 3000 ml entionisiertem Wasser dispergiert wird, das 2,2 ^ Carboxymethylzellulose enthält. Die erhaltene Dispersion wird erneut während einer Zeitspanne von 10 Minuten bei 2000 G zentrifugiert, worauf die überstehende Flüssigkeit wiederum verworfen wird. Das erhaltene Gel wird erneut in 1500 ml einer 0,5m Hatriumacetat/Essigsäure-lösung mit einem pH von 5,6, die 2,2 $ Carboxymethylzellulose enthält, dispergiert. Nach 1 Stunde werden 7,8 g Gummicum arabicum, gelöst in 100 ml entionisiertem Wasser, unter Rühren zu detr Dispersion zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird dann während

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einer Zeitspanne von 45 Minuten bei 2000 G zentrifugiert. Die klare überstellende Flüssigkeit wird verworfen, worauf das erhaltene Gel in 5 1 entionisiertem Wasser dispergiert wird. Die erhaltene Suspension wird dann während einer Zeitspanne von 15 Minuten bei 2000 G zentrifugiert. Die klare überstehende Flüssigkeit wird erneut verworfen, worauf das Gel in 5 1 entionisiertem Wasser redispergiert wird. Die Suspension wird während einer.Zeitspanne von 15 Minuten bei 2000 G zentrifugiert. Das erhaltene feuchte Gel weist ein Phosphatbindevermögen von 402 mg PO* pro Gramm des trockenen Gels auf. Die überstehende Flüssigkeit besitzt eine Endkonzentration von 240 mg PO^/100 ml, wenn sie nach der Methode gemäss Beispiel 2 getestet wird.

Beispiel 6

Ausgehend von 40 ml einer 0,1n AlCl^-Lösung, der 1 ml einer 2,2 folgen Gelatinelösung zugesetzt worden ist, werden die Neutralisation sowie das Waschen gemäss Beispiel 5 durchgeführt. Das erhaltene feuchte Gel wird in einem Ofen zu einem 178,3 g wiegenden Rückstand, der 44,7 mg PO, enthält, getrocknet.

Wird die vorstehend beschriebene Arbeitsweise eingehalten, jedoch keine Gelatine zugesetzt, dann erhält man nur 31,1 mg des getrockneten Gels. Dies zeigt, dass das Hydratisierungsmittel in die Gelbildung eingreift und diese unterstützt.

Beispiel 7

Zu 132 1 entionisiertem Wasser in einer mit Polyäthylen überzogenen Trommel, die mit einem Rührer versehen ist, werden 2750 g Al₂(SO^)₅.18H₂O gegeben, worauf die Mischung zur Auflösung des Aluminiumsalzes gerührt wird. Eine pH-Messelektrode wird in der Lösung befestigt, um kontinuierlich den pH-Wert zu messen. Die Lösung wird auf einen pH-Wert von 5,5 unter Verwen-

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dung von 1,On Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Das erhaltene Gel wird in einer kontinuierlich, arbeitenden Tollhurst-Zentrifuge mit einem Durchmesser" von 305 mm in Form einer festen Schale bei 2100 Upm abgetrennt. Das Gel wird anschliessend zweimal gewaschen und erneut durch Zentrifugieren in der Tollhurst-Zentrifuge bei 2500 Upm abgetrennt. Das Gel wird dann während einer Zeitspanne von 1 Stunde mit einer 0,5m Natriumacetatlösung vermischt, die unter Verwendung von Essigsäure auf einen pH von 5,7 angesäuert worden ist. Das erhaltene Gel kann nicht mehr durch die Zentrifuge abgetrennt werden, und zwar auch nicht bei einer tropfenweise erfolgenden Zugabe. 60 g Gummicum arabicum, gelöst in 3,8 1 entionisiertem Wasser, werden dann der Natriumacetat/Gel-Suspension zugesetzt, worauf 15 Minuten lang gerührt wird. Das erhaltene Gel lässt sich in einfacher Weise durch eine Zentrifuge abtrennen.

Die Schwierigkeit bei der Abtrennung des Gels vor der Zugabe des Gummicum arabicum ist ein Hinweis darauf, dass das Hydratisierungsmittel in die Gelbildung eingreift, wobei ein Gel erhalten wird, das sich in einfacher Weise von der Lösung abtrennen lässt.

Beispiel 8

In einen 1 1-Becher, der mit einem mittels einer Luftturbine angetriebenen Rührer versehen ist, werden 165 g AIp(SO,).* · 18H₂O und 3000 ml entionisiertes Wasser gegeben. Die Mischung wird zur Auflösung des Aluminiumsalzes gerührt. Eine pH-Messelektrode wird in der Lösung befestigt, um kontinuierlich den pH-Wert zu messen. Der pH-Wert der Lösung wird schnell auf 4,5 unter Verwendung von konzentriertem Ammoniumhydroxyd eingestellt. Dann wird langsam auf einen pH von 5,5 unter Verwendung von

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1,On Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Das auf diese Weise neutralisierte Gel wird dann aus dem Becher entnommen und während einer Zeitspanne von 5 Minuten bei 2000 G in einer Laborzentrifuge zentrifugiert. Die klare überstehende Flüssigkeit wird verworfen, worauf das Gel erneut in 3000 ml entionisiertem Wasser dispergiert wird. Die Dispersion wird dann während einer Zeitspanne von 10 Minuten bei 2000 G- zentrifugiert. Die klare überstehende Flüssigkeit wird erneut verworfen, worauf das Gel erneut in 3000 ml entionisiertem Wasser dispergiert wird. Die erhaltene Dispersion wird erneut während einer Zeitspanne von 10 Minuten bei 2000 G zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird verworfen. 7,8 g Gummicum arabicum, gelöst in 100 ml entionisiertem Wasser, werden unter Rühren zu einer 3000 ml-Dispersion des Gels zugesetzt. Nach 1 Stunde wird das Gel erneut in 1500 ml einer 0,5m Natriumacetat/Essigsäure-Lösung mit einem pH von 5,6 dispergiert. Die erhaltene Suspension wird dann während einer Zeitspanne von 45.Minuten bei 2000 G zentrifugiert. Die klare überstehende Flüssigkeit wird verworfen, worauf das erhaltene Gel in 5 1 entionisiertem Wasser dispergiert wird. Die erhaltene Suspension wird dann während einer Zeitspanne von 15 Minuten bei 2000 G zentrifugiert. Die klare überstehende Flüssigkeit wird erneut verworfen, worauf das Gel in 5 1 entionisiertem Wasser dispergiert wird. Die Suspension wird während einer Zeitspanne von 15 Minutenbei 2000 G zur Abtrennung des Gels zentrifugiert.

Beispiel 9

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 165 g Aluminiumtartrat in 3000 ml entionisiertem V/asser aufgelöst. · Die Lösung wird bis zu einem pH von 5,5 mit 1,On -Ammoniak neutralisiert. Das auf diese Weise neutralisierte Gel wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise zweimal gewaschen

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und' zentrifugiert. Das erhaltene Gel wird erneut in 3000 ml· entionisiertem Wasser dispergiert. 7,8 g Gummieuni arabicum, gelöst in 100 ml entionisiertem Wasser, werden dann unter Rühren der Dispersion zugesetzt. Nach einem zweimaligen Waschen und Zentrifugieren wird das Gel gewonnen.

Beispiel 10

Fach der in Beispiel 5 beschriebenen -Arbeitsweise werden 165 g Aluminiumtartrat in 3000 ml entionisiertem Wasser aufgelöst. Der erhaltenen Lösung werden 7,8 g Gummicum arabicum, gelöst in 100 ml entionisiertem Wasser, zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird gerührt und dann bis zu einem pH von 5,5 mit 1,On Ammoniak neutralisiert. Das erhaltene Gel wird nach zweimaligem Waschen und Zentrifugieren nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise gesammelt.

Beispiel 11

Die folgende Formulierung für eine flüssige orale Suspension, die eine wirksame Menge der aktiven Verbindung enthält, kann unter Einhaltung üblicher Methoden formuliert werden':

Aluminiumhydrogel/

Gummicum arabicum-Cogel (Beispiel 1) 100 g

Pfefferminzöl 0,01 g

Natriumbenzoat 0,1 g

Wasser q..s.

Beispiel 12

Pur eine Verabreichung geeignete Tabletten, welche die folgenden Bestandteile enthalten, können nach üblichen Tablettierungsmethoden hergestellt werden:

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Bestandteile Gewicht (mg)

Aluminiumhydrogel/

Gtunmicum arabicum-Cogel (Beispiel 1) 500

Traganth. 10

Lactose - 100

Maisstärke · 25

Talk 15

Mägn es iums tearat 2,5

Beispiel 13

Kapseln, die für eine orale Verabreichung geeignet sind und die folgenden Bestandteile enthalten, werden in üblicher Weise hergestellt:

Bestandteile Gewicht (mg)

Aluminiumhydrogel/

Gummicum arabicum-Oogel (Beispiel 1) 500 Inertes festes Verdünnungsmittel

(Stärke, lactose, Kaolin; - 200

Beispiel 14

Die Wirksamkeit des erfindungsgemässen neuen Aluminiumhydroxyd-Oogels wird in 6 Hunden getestet. Die Tiere werden auf eine 1200 mg-Phosphordiät (anorganisches Phosphat) während einer Zeitspanne von 3 Wochen gesetzt. Nach Beendigung dieser Zeitspanne werden die Hunde 18 Stunden lang fasten gelassen, worauf die Phosphorgehalte im Urin sowie im Blutserum gemessen werden. Dann werden an jedes Tier 15 mg Phosphor (als anorganisches Phosphat) pro 450 g Körpergewicht (pound) mittels einer Magensonde verabreicht. Das Urin- sowie das Blutserumphosphat werden während einer Zeitspanne von 5 Stunden gemessen. Der Phosphor-.gehalt in dem Blutplasma steigt auf einen Peakwert von 9,6 mg

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pro 100 ml an, wobei 70 $ der ursprünglichen Phosphoraufnähme in dem Urin wiedergefunden werden.

Nach einem Intervall von einer Woche werden die Tiere erneut auf eine 1260 mg-Phesphordiät während einer Zeitspanne von 3 Wochen gesetzt. Fach Beendigung dieser Periode werden die Hunde während einer Zeitspanne von 18 Stunden fasten gelassen, worauf das Urin- sowie das Blutserumphosphat gemessen werden. An jedes Tier werden 15 mg Phosphor pro 450 g (pound) Körpergewicht mittels einer Magensonde verabreicht. Nach 5 Minuten werden an die Hälfte der Tiere 25 ml Aluminiumcarbonat-Sel (BASALJEL-Wyeth Laboratories) verabreicht, während an die andere Hälfte der Tiere das Trockengewichtäquivalent des Aluminiumhydroxyd-CogeIs gemäss.Beispiel 1 verfüttert wird. Wird das BASALJEL verabreicht, dann steigt der Blutserumphosphor auf 5,5 mg pro 100 ml an, wobei 43 io der oralen Dosierung in dem Urin erscheinen. Wird jedoch das Aluminiumhydroxyd-Cogel gemäss Beispiel 1 verabreicht, dann steigt der Blutserumphosphor auf nur 4,5 mg pro 100 ml an, wobei nur 25 % der oralen Dosierung in dem Urin zu finden sind.

Daraus geht hervor, dass das erfindungsgemässe Aluminiumhydroxyd-Cogel praktisch doppelt so wirksam ist wie das bekannte Gel im Hinblick auf das Binden von Phosphat.

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Claims

- 17 Patentansprüche

1. Phosphatbindemittel, gekennzeichnet durch ein anionenaustauschendes Aluminiumhydrogel, das mit einem Hydratisierungsmittel zusammengeliert ist.

2. Phosphatbindemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydratisierungsmittel aus einem hydrophilen Polymeren mit einem hohen Molekulargewicht besteht, ■

3. Phosphatbindemittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Acetation das austauschbare Ion in dem Aluminiumhydrogel ist.

4. Phosphatbindemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydratisierungsmittel aus Gummicum arabicum oder Garboxymethylzellulose besteht.

5. Verfahren zur Herstellung eines Phosphatbindemittels gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Aluminiumsalz bis zu einem pH"von 3,5 bis 8,0 unter Bildung eines Aluminiumhydrogels neutralisiert wird, das Anion des Aluminiumhydrogels dann ausgetauscht wird, wenn ein pharmazeutisch verträgliches Anion gewünscht wird, und das erhaltene Aluminiumhydrogel mit einem HydratLsierungsmittel zusammengeliert wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass

die Neutralisation des Aluminiumsalzes bis zu -einem pH-Bereich von 4,0 bis 7,0 durchgeführt wird.

7. Verfahren zur Herstellung eines Phösphatbindemittels gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Mischung aus einem Aluminiumsalz und einem Hydratisierungsmittel auf einen'

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pH zwischen 3,5 trad 8,0 unter Bildung eines Aluminiumhydrogels, das mit dem Hydratisierungsmittel zusammengeliert, neutralisiert wird und, falls erforderlich, das Anion des Aluminiumhydrogel-Cogels durch ein pharmazeutisch verträgliches Anion ausgetauscht wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Neutralisation des Aluminiumsalzes bis zu einem pH-Bereich von 4,0 Ms 7,0 durchgeführt wird.

9. Verfahren zur Herstellung eines Phosphatbindemittels gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Aluminiumsalz bis zu einem pH von 3,5 bis 8,0 unter Bildung eines Aluminiumhydrogels neutralisiert wird, das Aluminiumhydrogel mit einem Hydratisierungsmittel zusammengeliert wird und, falls' erforderlich, anschliessend das Anion des Aluminiumhydrogel-Oogels gegen ein pharmazeutisch verträgliches Anion ausgetauscht wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurcli gekennzeichnet, dass die Neutralisation des Aluminiumsalzes bis zu einem pH-Wert von 4,0 bis 7,0 durchgeführt wird.

11. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch ein Phosphatbindemittel aus einem anionenaustauschenden Aluminiumhydrogel, das zusammen mit einem Hydratisierungsmittel geliert ist.

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