DE2510663A1 - Neue aluminiumverbindung und sie enthaltendes arzneimittel - Google Patents

Description

DR. MADAUS & CO.
5 KÖLN-MERHEIM
OSTMERHEIMER STR. 198

Neue Aluminiumverbindung und sie enthaltendes Arzneimittel

Die Erfindung betrifft die neue Verbindung Aluminiumpolyhydroxisulfat-Hydrat der Formel [AIy(OH)^„(SO^)₂ * η H₂OJ . wobei η = 10-15» vorzugsweise 12, ist, das Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltendes Arzneimittel.

Die Schwierigkeit der Harnsteinbehandlung liegt darin, daß die Harnsteinbildung ein komplexer Vorgang ist. In der zurückliegenden Zeit wurden bisher beispielsweise bei Phosphatsteinen auch die Wirkung von bestimmten unlöslichen Aluminiumverbindungen, insbesondere von Aluminiumhydroxid- und Aluminiumcarbonatgelen verschiedentlich erprobt, ohne daß eindruckvolle Ergebnisse vorliegen. (Siehe unten 1-9)

1) E. HIENZSCH u. H.J. SCHNEIDER, Der Harnstein, Gustav Fischer Verlag Jena, 1973

2) E. SHORRu. A.C. CARTER, J.A.M.A., 144, 1549-56 (1950)

3) H. KRACHT, A.A. KOLLWITZ, E. LOHE, Der Urologe, S. 1-6 (1970)

4) TH. FRIIS u. E. WEEKE, Acta med. scand., VoI 187, 41-48 (1970)

5) H. STUDER, HeIv. Chirurgica Acta, 23·, 130 (1956)

6) E. SHORR, Journ. Urolog., j>3, 507- (1945)

7) L. S. GOODMAN u. A. GILMAN, The Pharmacological Basis of Therapeutics (4th Edition)

8) M. LOTZ et al, New Engl. J. Med. 409-415 (1968)

9) DOS 1 921 999, 2 152 228, 2 201 752, 2 406 120, 2 406

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Die Wirkung dieser Verbindungen beruht auf einer Verminderung der Phosphatresorption aus der eingenommenen Nahrung, da bei oraler Gabe von Aluminiumhydroxid- oder Aluminiumcarbonatgelen im Darm Phosphat-Adukte entstehen, die mit den Fäzes abgehen. Die bei vorliegender Therapie erhaltenen bisher Jedoch unbefriedigenden Ergebnisse sind dadurch begründet, daß die Phosphatbindungskapazitäten der geprüften Aluminium-Verbindungen sich als zu unsicher und zu wenig aktiv erwiesen haben. Sie mußten daher in solch.hohen Dosen verabreicht werden, was Störungen im Magen-Darmtrakt verursacht, außerdem ergab sich häufig eine nicht erwünschte gleichzeitige Bindung der Magensäure. Durch die geringe Phosphatbindungskapazität sind diese Verbindungen schlecht steuerbar, so daß bei Verabreichung von großen Volumina unter Umständen komplette Entziehung der Phosphate aus der Nahrung verursacht wurde. Eine gewisse Zufuhr an Phosphaten für das Stoffwechselgleichgewicht ist nämlich notwendig. Die Präparationen dieser Verbindungen werden hauptsächlich in Gel-Form bzw. Emulsion angeboten, wobei die Patienten unzumutbare Mengen an Medikamenten mit sich tragen und einnehmen müssen; bei anderen trockenen Präparationen ist die Zahl der einzunehmenden Tabletten höher als zumutbar. Die meisten der vorhandenen Aluminiumverbindungen beeinflußen außerdem den pH-Wert des Urins nachteilig in Form einer Erhöhung und somit eines starken Anstiegs einer Übersättigung des Urins an Phosphat, wodurch die Kristallisationsneigung der dort enthaltenen Stoffe gefördert wird.

Es entsteht daraus eine Notwendigkeit, eine Aluminiumverbindung zu schaffen, deren Phosphatbindungskapazität um ein vielfaches höher liegt als die der bisher bekannten, keine nennenswerten pH-Wert-Veränderungen im Magen hervorruft, die eine bessere Steuerbarkeit zuläßt, die auch vor.allem als Trockenprodukt in kleineren Mengen verwendbar ist, keine signifikante Erhöhung des pH-Wert es im Harn zur Folge hat und die in ihrer Aktivität bei Alterung der Aiuminiumverbindung nicht beeinflußt wird.

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Es wurde nun gefunden, daß die naue Verbindung Aluminiumpolyhydroxi sulfat-Hydrat der Formel [AIy(OH)₁7SO^)₂ · η H₂ wobei n. = 10-15» vorzugsweise jedoch 12, beträgt, diesen gestellten Anforderungen entspricht. Sie eignet sich ausgezeichnet für die Therapie bestehender phosphathaltiger Konkremente der ableitenden Harnwege, die an ihrem weiteren Wachstum gehindert oder indirekt zum Zerfall oder zur Ausscheidung gebracht werden.

Die Herstellung des neuen Aluminiumpolyhydroxisulfats erfolgt dadurch, da6 man Aluminiumsulfat und Natriumhydrogencarbonat im molaren Verhältnis 1:5 in wäßrigen Lösungen im Volumenverhältnis 3:5 - wobei die Konzentration der Lösungen durch den Löslichkeitsgrad des Natriumhydrogencarbonats begrenzt wird - unter Einhaltung eines konstanten pH-Bereiches des Reaktionsansatzes zwischen 5 und 6, bei Raumtemperatur unter Rühren miteinander umsetzt. Die Lösungen werden unter Vorlage von Wasser gleichzeitig zusammengegeben. (Weicht man von dem molaren Verhältnis und der angegebenen Dosierung sowie dem pH-Bereich ab, so erhält man Umsetzungsprodukte mit unzureichender Riosphatbindungskapazität.) Man erhält das ausfallende Aluminiumpolyhydroxi sulfat in Form eines weißen amorphen pulverförmigen Produkts, das nach Waschungen mit Wasser bis Sulf atf reihe it, bei 50° C im Vakuum bei 1-2 Torr getrocknet wird. Das in Wasser unlösliche Aluminiumpolyhydroxisulfat ist frei von Carbonat und reagiert in wäßriger Suspension schwach, sauer. Sein Phosphatbindungsvermögen beträgt 260 bis 300 mg PO^ / 1 g trockene Substanz. Auch nach langer Lagerung unter normalen Bedingungen bleibt dieser Wert erhalten. Das neue Aluminiumpolyhydroxisulfat, das einen Siebenkernkomplex darstellt, besitzt somit eine Phosphatbindungskapazität mit dem 10-fachen Wert, verglichen mit deii bisher bekannten und. erprobten Aluminiumoxiden, Aluminiumhydroxiden . oder Aluminiumhydroxidgelen und den doppelten Wert verglichen mit dem von Aluminiumcarbonatgelen.

Für die erfindungsgemäße neue Aluminiumpolyhydroxi sulf atverbindung ist der Hydrat!sierungsgrad für die Phosphatbindungskäpazität ausschlaggebend. Dieser-darf nicht unter einem Gehalt von 10 HpO / Mol liegen; als sehr vorteilhaft

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hat sich für die Phosphatbindung ein Hydratisierungsgrad von 12 HpO/Mol erwiesen. Sinkt der Hydratisierungsgrad unter 10 HpO/Mol, so sinkt die Phosphatbindungskapazität und beträgt bei Werten von 6 HgO/Mol nur noch etwa die Hälfte.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel y^y (SO^)₂ * η HgO], wobei η =10-15, vorzugsweise 12 beträgt, zeichnet sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Sie entfaltet bei Phosphatseinträgern besonders starken protektiven und auflösenden Effekt.

In Übereinstimmung mit den in vitro ermittelten hohen Phosphatbindungswerten zeigten auch die klinischen Tests die Überlegenheit der neuen Aluminiumpolyhydroxisulfatverbindung gegenüber bisher bekannten Aluminiumverbindungen. Die Tests wurden in mehreren Reihen an vollbilanzierten Testpersonen durchgeführt (standardisierte Nahrung, gleiche Kalorienzahl/Tag, gleiche Kohlenhydrate, gleiches Eiweiß, Fett etc.), wobei nach entsprechender Vorperiode der 24-Stunden-Harn nach oraler Gabe von täglich 4 χ 2 g Aluminiumpolyhydroxisulfat-Hydrat gesammelt und analytischen Kontrollen unterzogen wurde. Die Zufuhr von Phosphat ebenso wie von Stickstoff verlief bei den Tests gleichfalls unter Kontrolle.

Das therapeutische Ziel besteht darin,.die Phosphatresorption so zu reduzieren, daß das jcaj · [PO^⁵J -LÖslichkeitsprodukt ansteigt und das für den Stoffwechsel notwendige Phosphat trotzdem zur Verfügung steht. Eine normale Steuerung ist bei Beibehaltung des therapeutischen Effektes - eine Zufuhr von 0,8 bis 2 g Phosphor/Tag, d.h. 2,4 bis 6,1 g Phosphat/Tag einzuhalten.

Weiterhin ist in Anbetracht der unterschiedlichen Löslichkeit von Phosphatsalzen in Abhängigkeit vom pH-Wert des Harns wichtig, daß dieser nicht signifikant beeinflußt wird.

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Bei den klinischen Tests wurde im einzelnen wie folgt verfahren: Auf eine zusatzfreie Vorperiode von sieben Tagen folgte die Aluminiumpolyhydroxisulfat-Periode. Die Überprüfung der Wirkung erfolgte anhand der im 24-Stunden-Harn ermittelten klinisch-chemischen Parameter wie pH-Wert, Phosphat, Calcium, nachdem zunächst die die Ergebnisse beeinflußenden Faktoren wie Behandlungsperiode, Versuchstag und Versuchsperson mittels einer Varianzanalyse überprüft wurden, überraschend und zur"vollen Zufriedenheit ergab die Prüfung folgende Ergebnisse:

1. Aluminiumpolyhydroxisulfat-Hydrat verändert den Harn-pH-Wert nicht signifikant, im Mittel von 6,28 auf 6,39 im Gegensatz zu den bisher bekannten, in der klinischen Forschung als Vergleich herangezogenen Präparationen, die einen markanten mittleren pH-Wert-Anstieg von z. B. 6,28 auf 6,63 hervorriefen. Diese Tatsache ist von besonderer Bedeutung, da der pH-Wert entscheidend für die Löslichkeit von Phosphatsteinen ist. Bei einem Harn-pH-Wert von 6,0 ist Calciumphosphat zweimal übersättigt, während bei einem pH-Wert 7 das gleiche Salz achtmal übersättigt vorliegen kann; hierzu muß man berücksichtigen, daß der Harn ein besonderes Lösungsmittelsystem in bezug auf die Übersättigung darstellt. Demzufolge darf das eingesetzte Medikament zur Steinbehandlung in keinem Fall den Ausgangs-pH-Wert signifikant erhöhen, da jede Veränderung des pH-¥ertes zu einer erheblichen Beeinflußung der Löslichkeit von Phosphatsalzen im Harn führen würde. Diese Forderung wird von der neuen Aluminiumpolyhydroxi sulf at-Hydrat-Verbindung erfüllt.

2. Der Pnosphatgehalt im Harn wird im Mittel von 17,68 mMol/ 24 h auf 4,34 mMol/24 h gesenkt, womit der Beweis erbracht ist, daß die Phosphatbindungsaktivität des eingesetzten Therapeutikums das angestrebte Stoffwechselgeschehen im Organismus gewährleistet.

3. Die in 24 Stunden mit dem Harn ausgeschiedene Calciummenge ist für beide Versuchsperioden (Vorperiode, Arzneimittel-Periode) annähernd gleich (Mittelwert der Vorperiode: 4,80 mMol/ Tag, Arzneimittel-Periode: 5,07 mMol/Tag,) was für die Calcium-Bilanz von Vorteil ist6098 3 9/0832

4. Als weiterer Vorzug der neuen Alumiiiiumpolyhydroxisulfat-Hydrat-Verbindung hat sich auch ihre gute Gesamtverträglichkeit erwiesen. Die in diesem klinischen Test hohe Tagesdosis von 4 χ 2 g wurde ohne Beanstandung vertragen. Von Vorteil ist in diesem Zusammenhang, daß das neue Arzneimittel in Flüssigkeit suspendiert oder auch gemeinsam mit flüssiger Nahrung eingenommen werden kann.

Ein zusätzlicher Beweis für die gute Verträglichkeit ist schließlich das Nichtauftreten einer signifikanten Beeinflußung des Säuremilieus im Magen nach Einnahme des neuen Therapeutikuras, worauf auch die Sekretionszeit hinweist.

Die ausgezeichnete Verträglichkeit wird durch die vorteilhaften Ergebnisse der Toxizität ergänzt, wie durch folgende Versuche belegt ist:

Wistar-Ratten wurden 20 Stunden vor Eingabe der Substanz nüchtern gesetzt. Die Applikation der Substanz erfolgte aufgeschwemmt in 1 56-iger Traganth-Lösung durch Schlundsonde in den Magen. Es wurden 4 Dosen in 4 Gruppen ä 10 Tiere (jeweils 5 o" und 5 °- ) verabreicht. Eine zusätzliche Gruppe diente als Kontrolle. Die Dosen betrugen 100, 1000, 2000 und 4000 mg/kg. Die Beobachtungszeit erstreckte sich über 14 Tage, in denen die Tiere normales Futter erhielten. Sie wurden täglich auf Wohlbefinden, Körpergewicht ung -temperatur überprüft.

In einer weiteren Testreiehe erfolgten die Erprobungen an Hunden (Beagles). Die im Leitungswasser suspendierte Substanz wurde über einen Trichter in die Magenschlundsonde eingegeben. In einem Vorversuch mit Leitungswasser war bei den gleichen Versuchstieren kein Erbrechen durch das Einführen der Sonde ausgelöst worden. Die Dosis der ersten Versuchsgruppe (12 Tiere) betrug 1 g/kg. In den folgenden 7 Tagen erhielten die Tiere normale Kost und wurden täglich auf ihr Wohlbefinden geprüft. 8 Tage nach dieser ersten Substanzgabe wurden die Hunde in 2 Gruppen mit je 6 Tieren geteilt. Die Dosen betrugen anschließend 2,5 und 5 g/kg. Die Beobachtungszeit erstreckte sich wiederum auf 7 Tage.

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In beiden Versuchstests verliefen Körpertemperatur ebenso wie Körpergewicht normal, so daß weder bei Ratten noch bei Hunden toxische Wirkungen festgestellt werden konnten.

Beispiele

84 kg Natriumhydrogencarbonat in 1000 1 Wasser und 133 kg Aluminiumsulfat*18 HpO in 600 1 Wasser werden innerhalb von 50 Minuten unter Vorlage von 600 1 Wasser bei Raumtemperatur unter kräftigem Rühren und Einstellen des pH-Wertes auf 5 bis 6 zusammengegeben. Der Reaktionsansatz wird eine Stunde nachgerührt. Der pH-Wert liegt nach dieser Zeit bei 5,4. Das ausgefallene Produkt wird abzentrifugiert und mit V/asser bis zur Sulfatfreiheit gewaschen, anschließend 20 Stunden bei 50° C im Vakuum getrocknet. Es besitzt gemäß durchgeführter Analyse die Formel [Al₇(OH)₁₇(SO^)₂ · 12 H₂Oj . Seine Phosphatbindungskapazität beträgt 260 bis 300 mg/g trockene Substanz .

Durch Kontrollmessungen des Trocknungsverlaufes wird der Hydratisiepungsgrad eingestellt. Er darf nicht unter den Wert von 10 H₂0/Mol absinken. Höhere Werte als 15 H₂O/Mol sind unbedenklich, da sie den Phosphatbindungswert, bezogen auf Trockensubstanz, nicht beeinflußen, jedoch sind sie für galenische trockene Präparate unzweckmäßig.

Zur Charakterisierung der Substanz wurde sie chemisch analysiert. Zehn verschiedene Chargen lieferten aufgrund dieser Ergebnisse folgende Summenformel, berechnet aus der wasserfreien Substanz,[Al₇(OH)₁₇(SO^)₂I. Darüber hinaus ergab die Wasserbestimmung der hergestellten fertigen Substanz in diesem Fall einen Gehalt von 12 HgO/Molekül, η = 12, d.h. die Formel der Substanz wäre hier IAl₇(OH)₁₇(SO^)₂ · 12 H

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Galenisches Beispiel- 1

100 kg des Pulverpräparates werden nach folgender Zusammensetzung zubereitet:
Aluminiumpolyhydroxi sulfat-Hydrat

nach Herstellungsbeispiel 40,000 kg

Sorbit 32,900 kg

Saccharose · 27,000 kg

Aroma 0,100 kg

100,000 kg Galenisches Beispiel 2

600 kg Pressmasse wird nach folgender Zusammensetzung zubereitet: .
Aluminiumpolyhydroxisulfat-Hydrat

nach Herstellungsbeispiel 400,000 kg

Milchzucker 100,000 kg

Stärke 85,000 kg

Polyvinylpyrrolidon 10,000 kg

Magnesiumstearat 5,000 kg

600,000 kg

Galenisches Beispiel 5

100 kg Gel werden nach folgender Zusammensetzung zubereitet:

Aluminiumpolyhydroxisulfat-Hydrat

nach Herstellungsbeispiel 10,000 kg

Carboxymethylcellulose Na-SaIz 1,450 kg

Glyzerin 1,400 kg

p-Hydroxybenzoesäureester 0,200 kg

Saccharin Na 0,010 kg

Demin. Wasser ad 100,000 kg

' . 609839/0832

Claims (3)

Patentansprüche

1.) Alurainiumpolyhydroxisulfat -Hydrat der Formel [a1₇(0H)₁₇(S0₄)₂ · η H₂q] , wobei η = 10-15, vorzugsweise 12 ist*

2.) Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Aluminiumsulfat und Natriumhydrogencarbonat im molaren Verhältnis 1:5 in wäßrigen Lösungen im Volumenverhältnis 3:5 - wobei die Lösungen unter Vorlage von Wasser gleichzeitig zusammengegeben werden - unter Einhaltung eines pH-Bereiches zwischen 5 und 6 bei Raumtemperatur unter Rühren das ausfallende Umsetzungsprodukt mit Wasser sulfatfrei wäscht und bei 50° C im Vakuum bei 1 bis 2 Torr trocknet.

3.) Arzneimittel, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1, mit den üblichen Trägerstoffen.

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