DE2259151A1 - Verfahren zur herstellung eines antibiotikum-derivates - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines antibiotikum-derivates

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DE2259151A1
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doxicycline
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Verfahren zur Herstellung eines Antibiotikums-Derivates
Doxicyclin,das modernste Antibioticum mit dem breiten Spektrum der Tetracylingruppe übertrifft seine Verwandten Kongenialen in der therapeutischen Wirksamkeit; es ist beständiger, wird im gastuintestinalen Trakt besser absorbiert und durch den Urin sehr langsam ausgeschieden ,somit gelangt die Konzentration im Blut schneller zu einem höheren und dauerhaften Nivau und das entsprechende Ergebnis ist eine verminderte und bequemere Posologie.
Die akute Toxizität dieses Antibioticums ist sehr niedrig -
die
1-
überschreitet bei der Maus die 3984 mg/kg - und dasselbe
geschieht bei der chronischen Toxizität,da bei Versuchen bis zu 18o Tagen mit dreissig Mal höheren Dosen im Vergleich zu einer täglichen menschlichen therapeutischen Bosis,weder histologische,anatomische,noch physiologische Zustandsänderungen bei den Kontroll — tieren beobachtet wurden.
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Postscheckkonto 2290 23 Frankfurt am Main
Durbh die Wirksamkeit,welche "in vitro" im Vergleich zu anderen Keimen,wie Grampositive,Gramnegative,Rickettsien, grosse Krankheitserreger,u.s.w. erprobt wurde und die höher
ist als die des Tetracylins,ist das Doxicyclin besonders für
Behandlung von Lungenentzündungen,Harnweg~Erkrankungen, Bauchfellentzündungen,Wundverletzungen,postoperativ angesteckte Wunden,Brandwunden,u.s.w.angebracht.
Jeodch ist die geringe Löslichkeit des Doxicyclins im Wasser oder in einem wässrigen Lösungsmittel ein Hindernis für die parenterale Verabreichung,die zur Erreichung einer schnelleren Wirkung manchmal erforderlich ist.Zur Erzielung der löslichkeit des Doxicyclins in den vorerwähnten Mitteln,kann zur Salzbildung oder Aussalzung mit einer Säure,wie z.B.Acetyla»inoessigsäure gegriffen werden,da sich die basischen und saueren Eigenschaften der genannten Reagentien zu dieser Umsetzung besonders eignen.
Die Formel des erwähnten Salzes ist folgende:
CONH,
NH(CH3)2
309823/1054
OCC-CH,
H C-CQ-NH
BAD ORIGINAL
■ ■ - 3 -
Die Erfahrungen bei Versuchstieren haben erwiesen,dass die orale akute Toxieität der neuen Verbindung sehr niedrig ist — wie die des Doxicyclins - und ebenfalls die chronische Toxizität,da bei mehr als zwanzig Wochen dauernden Versuchen der Wachstumrhytmus der Tiere mit demjenigen der Kontroll— tiere vollkommen vergleichbar war und es wurden keinerlei Unregelmässigkeiten in der Hyperglykämie,Azotämie oder hämatischen Krasis beobachtet.Auch bei der Leichenschau mit der die Versuche endeten,konnten keine histölogisehen oder anatomische Zustandsänderungen bemerkt und festgestellt werden.
Bei den Absorptionsversuchen,vergleichbar mit dem Doxicyclin— Hyklat vurden keine bedeutenden (Konzentrationen) Unterschiede in den Blutplasmakonzentrationen oder in der Schnelligkeit^, mit der mit diesen Produkten die hämatischen Niveaus erreicht. werden,beobachtet.
Zur Vorbereitung dieses Doxicyclin-Acetylaminoacetates,setzt man eine Doxicyclin-LÖsung mit einer anederen Acetylaminoessigsäure-Lösung in einem geeigneten Lösemittel um und falls es notwendig sein sollte,ohne Luftfeuchtigkeitszugang und zwar unter den in den folgenden Beispielen beschriebenen Bedingungen, die jedoch nur als Beispiel dienen und in keinem Falle eine Einsshränkung darstellen sollen.
- 4 309823M0S4 ·· ■■
Beispiel 1
In einem Apparat aus Emaille oder Glas mit einem Inhalt von Io Litern und vorgesehen mit einem Mischer,einem Thermometer und einem Heizmantel mittels eines Wasserbades,wird eine. Lösung aus 116 Gramm (o,25 Mol) monohydratisiertes Doxicyclin in 8 Liter absoluten Äthylalkohol zubereitet,indem die Lösung im notwendigen Falle bis zu 3o° - 35° C temperiert wird.
Unterdessen ist es angebracht,die Beschickungsöffnung des Gerätes zu schliessen,um somit den Zugang der Luftfeuchtigkeit zu verhindern.
Dieses Doxicyclinlöiung kann ebenfalls aus ihrem Hyklat erhalten werden,indem 128 Gramm (o,25 Mol) dieses Hyklates in einer Lösung gelöst werden,die 14 Gramm (o,25 Mol) Kalilauge in 8 Litern absoluten Äthylalkohol enthält und indem das gefällte Kaliumchlorid anschliessend filtriert wird. ' : ' ' -■■■■·■
Zu dieser Lösung giesst man,unter ständigem Rühren»weitere 29,3 Gramm (o,25 Mol) Acetyläminoessigsäure in 5oo cc absoluten Äthylalkohol,indem die Temperatur auf 3o-35° Ö gehalten wird.Nach diesem Zusatz werden 5 Gramm Entfärbungskohle hinzugefügt und das Ganze wird eine weitere Stunde gemischt.
Die Flüssigkeit durchläuft mit Druck einen Filter,um die Kohle aufzuhalten und gelangt danach in einen drehbaren Vakuumverdampfer,in dem der Alkohol unter einem Druck von 5-lo mm Hg.und bei nicht mehr als 3o-35 C verdampft. :
BAD ORIGINAL
:■! · «η 2 3 /1 ο 5 L ■ . " ■> "
Das getrennte Produkt trocknet danach im Vakuum auf konzentrierter Schwefelsäure und bildet ein kristallinr.es,hellgelbes Pulver,das in Wasser und niedrigen Alkoholen gut lösbar ist. Man erhielt ungefähr 14o Gramm und es werden ungefähr 60-65 % des angewandten .Alkoholes wiedergewonnen.
Beispiel 2
In einem Gerät aus Emaille oder einem Glaskolben mit einem
m/
Fassungsvermögen von 25 Litern,mit einem !scher,einem Thermometer und einem Heizmantel mittels einem Wasserbad, wird eine Suspension aus 2,22o Gramm. (5M0I) Doxicyclin, berechnet auf 100 %,in 15 Liter Dioxan frei von Peroxyden und frisch destilliert zubereitet und auf 3o-35° C erwärmt»
Nacn und nach giesst man zu dieser Suspension eine Lösung aus 585 Gramm ( 5 Mol) Acetylaminoessigsäure,in einer Mischung von ebenfalls frisch destilliertem 2,72o cc Dioxan, frei von Peroxyden,und 4,45o cc destilliertem Wasser„Nach und nach und während des Zusatzes löst sich das Doxicyclin,bis zum Schluss .eine leicht trübe Flüssigkeit verbleibt.Das Ganze wird während einer Stunde mit 3o Gramm Entfärbungskoäle heftig geschüttelt und anschliessend durch einen Keimfilter in ein steriles Medium gefiltert.
Die klare und leicht gelbe Flüssigkeit wird lose lyophylisiert oder in Ampullen dosifiziert,indem es vorher bei 2o°C gefroren und nach der Lyophylisierung während 2 Stunden bei 4o°C und
^ BAD ORIGINAL 300823/1054 -6-
— ο —
Io Mikroneu Druck getrocknet virdjanschliessend werden die Ampullen oder der sterile Behälter des Produktes geschlossen, Man erhält etwa 2,800 Gramn eines Produktes mit den im Beispiel 1 beschriebenen Eigenschaftea.
BAD ORIGINAL
30 f) 823/1054

Claims (3)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    .·) Verfahren zur Herstellung eines neuen Antibiotikum-Derivates, dadurch gekennzeichnet» dass basisches Doxicyclin in einem g-s eignet ;a Hedium mit Acetylaminoessigsäure (Acetür "säure) umgesetzt wird»
  2. 2.) Ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Antibiotikum-Derivates nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung-bei einer Raumtemperatur leicht übersteigenden Temperatur durchgeführt wird,
    3»ö Ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Antibiotilcum-Derivates,nach einem der vorhergehenden -Ansprüche-, dadurch gekennzeichnet,
    dass das Produkt durch Verdürstung des Lösemittels im Vakuum oder durch die Lyophylisierung ihrer wässrigen . Lösung isoliert wird.
    BAD ORIGINAL
  3. 3 : ' 8 ·? 3 / H) ΰ U
DE2259151A 1971-12-04 1972-12-02 Verfahren zur herstellung eines antibiotikum-derivates Pending DE2259151A1 (de)

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ES397675A ES397675A1 (es) 1971-12-04 1971-12-04 Procedimiento de obtencion de un nuevo derivado antibioticode tetraciclina.

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ES397675A1 (es) 1973-03-01
BE792050A (fr) 1973-03-16
US3932490A (en) 1976-01-13
FR2162235B1 (de) 1977-11-10
FR2162235A1 (de) 1973-07-13
GB1343392A (en) 1974-01-10

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