DE2144679A1 - Verfahren zur Gewinnung eines Doxyzyklinsalzes - Google Patents
Verfahren zur Gewinnung eines DoxyzyklinsalzesInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
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Description
21U679
Telefon (07221)23933 Telegramme: JUPAT Baden-Baden
Vertaliren zur Gawinnung eines
D oxy zyk 1 in s a 1 ζ a s
Doxyzyklin, das modernste Breitspektrumaniibiotikam der Gruppe der Tetrazykline, übertrifft Jeicharti^e
Stoffe an therapeutischer Wirksamkeit, weil es beständiger ist und besser im Magen-Darm~Trakt absorbiert
wird und langsamer durch den Harn ausgeschieden wird, was bewirkt, daß die Konzentration
im Blut schneller einen höheren und beständigeren Spiegel erreicht, wodurch eine geringere und bequemere
Posologie ermöglicht wird.
Die akute Toxizität dieses Antibiotikums ist sehr niedrig - DL^0 bei der Maus liegt über 3984 mg/kg -,
ebenso wie die chronische, da bei längeren Versuchen bis zu 180 Tagen mit 30~raal höheren Dosen als der
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täglichen Therapiedosis beim Menschen keine histologischen,'
anatomischen oder physiologischen Veränderungen gegenüber den Kont-rolltieren beobachtet
wurden.
Die in vitro gegenüber verschiedenen Keimen, grampositiven, gramnegativen usw. bestimmte Wirksamkeit
des Doxyzyklins, die über die von Tetrazyklin hinausgeht, mächt es besonders angezeigt für die Behandlung
von Pneumonien, Eronchopneumonien, akuten Bronchitiden, Lungenabs ze ssen und weiteren Erkran-»
klingen der Atemwege „
In solchen Fällen kommt es häufig vor, daß die Bronchialdrüsen
eine große Menge zähsn Schleims absondern
und daß es durch die Anhäufung zähen Schleims
oder eines schleimig-eitrigen Exsudats zu einer Bronchialverstopfung kommt, was zu einem schweren
klinischen Problem führen kann. Diese Verstopfung kann die Lunge teilweise oder ganz in Mitleidenschaft
ziehen und Ursache für eine Atelektase, ein Emphysem oder eine Infektion über den Schleimpfropf
hinaus sein. Diese Verquickung von Umständen kann eine längere ärztliche Behandlung notwendig machen
oder sogar eine chirurgische Entfernung des infizierten Gewebes, Aus diesem Grunde ist es außerordentlich
wichtig, die Sekretionen auszuschalten, bevor sie die erwähnte Verstopfung und ihre eventuellen
Folgen hervorrufen.
Azetylzystein ist ein sicher wirkender Schleimlöser,
ist nicht sensitilisierend und greift die Schleimhäute nicht an; es wirkt, nicht indem es wie die
tensioaktiven Mittel eine einfache Dispersion hervorruft, sondern durch eine echte chemische Lyse,
indem es vermutlich die Schwefelverbindungen der Schleimeiweiße trennt und ihre Moleküle genügend
ändert, um die Viskosität merklich zu verringern.
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21U679
Zu seinen Indikationen gehören akute Bronchitiden, bei denen es hilft, den Detritus auszuschalten,
chronische Bronchitiden, und besonders Bronchiektasien, Pneumopathien, chronische suppurative bronchopulmonale
Erkrankungen, postoperative Krankheits·« bilder unter Beteiligung der Bronchien und der Lunge
usw.
Solche Betrachtungen führen direkt zu der Idee, in einem einzigen Molekül, dem des Doxyzyklinazetylzysteinats,
die Eigenschaften des Doxyzyklins und die des Azetylzysteins zu dem Zweck zu vereinen,
ein für die Behandlung der vorerwähnten Erkrankungen zweckmäßiges Pharmazeutikum zu gewinnen. Diese
Verbindung laßt sich durch eine Salzbildungsreaktion erreichen, wofür der basische Charakter des Doxyzyklins
und die Säure des Azetylzysteins bestens geeignet sind. Die Formel dieses Salzes wäre
CONH.
0OC. CH. CH0
I I
CO. NH-SH
Die oben aufgeführte Hypothese wurde nachträglich im Labor durch Tierversuche bestätigt, aus denen
sich ergeben hat, daß die akute Toxizität der neuen Verbindung auf oralem Wege sehr niedrig ist - in derselbem
Größenordnung wie die des Doxyzyklins - und ebenso auch die chronische Toxizität, weil bei längeren
Vergehen über mehr als zwanzig Wochen der Wachs t'
yi.ljiii ίί>
der Tiere insgesamt dem der Kontrolltiere
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ORIGINAL
"-*- 2UA679
vergleichbar war und keine Abnormitäten wie Glykämie,
Azotämie oder Hämatokrase beobachtet wurden und auch bei der Autopsie, mit der die Versuche abgeschlossen
wurden, keine histologischen oder anatomischen Veränderungen irgendwelcher Art feet'gestellt wurden.
Bei den Absorptionsversuchen zum Vergleich mit Doxyzyklinhyklat
wurden keine wesentlichen Unterschiede in den Konzentrationen im Blutplasma oder in der Geschwindigkeit,
mit der diese Blutspiegel bei beiden Produkten ansteigen, beobachtet. Die schleimlösende
Wirkung des Produktes läßt sich an Ratten nachweisen, die an experimentell herbeigeführter akuter Bronchitis
erkrankt sind.
Zur Bereitung dieses Doxyzyklinazetylzysteinats läßt
man eine basische DoxyzykllnlÖsung mit einer Azetylzysteinlösung,
beide in einem geeigneten Lösungsmittel und gegebenenfalls ohne Eindringen von Luftfeuchtigkeit,
reagieren, und zwar unter den in den folgenden Beispielen beschriebenen Bedingungen, die
rein beschreibender Natur und keineswegs erschöpfend sind.
In einem Emaille- oder Glasapparat von etwa zehn Litern Passungsvermögen mit Rührwerk,- Thermometer und Wasserbad-Heizmantel
wird eine Lösung von 11.6 Gramm (0,25 mol)
monohydratisiertem basischem Doxyzyklin in 8 Litern reinen Alkohols bereitet, und zwar bei äner Temperatur
von nicht mehr als 30 - 35° C. Inzwischen soll die Einfüllöffnung des Apparats geschlossen werden, um
das Eindringen von atmosphärischer Feuchtigkeit zu verhindern. ·
Diese basische Doxyzyklinlösung kann man auch aus seinem Hyklat gewinne^ indem man 128 Gramm (0,25 mol)
davon in einer Lösung auflöst, die Ik Gramm (0,25 mol) kaustischer-Pottasche in 8 Litern reinen Alkohols
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enthält, und das ausgefällte Kaliumohlorür filtriert.
Über diese Lösung wird unter tüchtigem Rühren eine weitere mit M Gramm (0,25 mol) Azetylzystein in
500 cnr reinem Alkohol gegossen, wobei die Temperatur
bei 30 bis 35° C gehalten wird. Danach werden
5 Gramm Bleichkohle beigegeben, und es wird eine, weitere Stunde lang gerührt.
Die Flüssigkeit läuft unter Druck über einen Filter, um die Kohle zurückzuhal ten, zu einem Vakuumrotationsverdampfer,
wo dei* Alkohol bei einem Druck von 5 - 10 mm Hg und nicht mehr als 30 bis 35° C verdampft.
Das separierte Produkt wird schließlich im Vakuum über konzentrierter Schwefelsäure getrocknet und ist ein
kristallines Pulver von hellgelber Farbe, das in Wasser und in den niedrigen Alkoholen stark löslich
ist. Man gewinnt etwa 150 Gramm und gewinnt etwa 6o bis 65 % des verwendeten Alkohols zurück.
In einem Emailleapparat oder einem Glaskolben von otwa 25 Litern Fassungsvermögen mit einem Rührwerk,
oinem Thermometer und einer Wasserbadheizung wird
eine Suspension von 2220 Gramm (5 mol) basischem Doxyzyklin bereitet, berechnet auf 100 %t und-zwar
in 15 Litern peroxydfreien Dioxane, das frisch destilliert
wurde und bei 30 bis 35° C liegt.
Darüber wird nach und nach eine Lösung von 815 Gramm
(5 mol) Azetylzystein in einer Mischung von 2720 cnr Dioxan, das ebenfalls erst frisch destilliert wurde
und peroxydfrei ist, und 4450 cnr destilliertem
Wasser gegossen. Das Doxyzyklin löst sich während der Beigabe langsam auf und zuletzt bleibt eine ganz
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leicht trübe Flüssigkeit. Man rührt eine weitere Stunde mit 30 g Bleichkohle, und es wird in steriler
Umgebung durch einen Sterilisationsfilter gefiltert. Die klare und leicht gelbe Flüssigkeit wird im ganzen
lyophylisiert oder in Phiolen dosiert, wobei sie zuerst bei - 20° C eingefroren wird und die Lyophylisierung
mit einer endgültigen Trockenzeit von zwei Stunden bei 4o° C und 10 Mikron Druck beendet wird,
wonach der Verschluß der Phiolon oder die sterile Abfüllung des Produktes :'.n ganzem erfolgt. Man erhält
etwa 3000 Gramm eines Produktes mit ilen in Beispiel 1 erwähnten Eigenschaften.
Nachdem in den vorhergehenden Ausführungen die Art und der Zweck dieser Erfindung hinreichend beschrieben
wurden, läßt sich feststellen, daß die Merkmale des entwickelten Verfahrens sich im einzelnen ändern
oder variieren lassen, solange sie ihr Grundprinzip nicht ändernj das in den folgenden Ansprüchen ausgeführt
ist ί
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Claims (3)
- P'ATENTAH SPRUCHSNach der Beschreibung der vorliegenden Erfindung umfaßt das, was als neu und erfindungsgemäß erklärt wird, folgende Ansprüche.Iy Verfahren zur Gewinnung eines Salzes des Doxyeyklins, dadurch gekennzeichnet, daß man das basische Doxyzyklin unter geeigneten Bedingungen mit der L-2-Azetamino-3-mercapto-Propionsäure (L-Azetylzystein) reagieren läßt.
- 2. Gewinnungsverfahren nach dem vorhergehenden Αητ spruch, ferner dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer gegenüber der Umgebungstemperatur leicht erhöhten Temperatur stattfindet.
- 3. Gewinnungsverfahren nach den vorhergehenden Sprüchen, ferner dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt sich durch Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum oder durch Lyophylisierung seiner Lösung isolieren läßt.k. Verfahren zur Gewinnung eines Doxyzyklinsalzes.Jiaut Beschreibung und Ansprüchen in der vorliegenden Patentbeschreibung, die aus 7 numerierten, einseitig mit der Haschine beschriebenen Blättern besteht.209852M088
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES71392136A ES392136A1 (es) | 1971-06-11 | 1971-06-11 | Un procedimiento de obtencion de una sal de doxiciclina. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2144679A1 true DE2144679A1 (de) | 1972-12-21 |
Family
ID=8458555
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19712144679 Pending DE2144679A1 (de) | 1971-06-11 | 1971-09-07 | Verfahren zur Gewinnung eines Doxyzyklinsalzes |
Country Status (6)
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US20200360405A1 (en) * | 2017-04-19 | 2020-11-19 | The Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Midicine, Inc. | Compositions and methods for reducing local and systemic risks of envenomation |
-
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-
1972
- 1972-04-14 GB GB1739372A patent/GB1341342A/en not_active Expired
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Also Published As
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