DE1068701B - Verfahren zur Herstellung von antibiotisch wirksamem Tetracyclinnatriumhexametaphosphat - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von antibiotisch wirksamem TetracyclinnatriumhexametaphosphatInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
AJ. I
C.4%0.
DEUTSCHES
L.42-e-25"
INTERNAT. KL. C 07 C
PATENTAMT
B 45705 IVb/12 ο
ANMELDETAG: 14. A U G U S T 1957
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 12. NOVEMBER 1959
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 12. NOVEMBER 1959
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen, antibiotisch wirksamen Komplexverbindung
des Tetracyclins mit nichttoxischem Natriumhexametaphosphat. Diese neue Tetracyclinkomplexverbindung
wird hergestellt, indem man Tetracyclin oder eines seiner Metall- oder sauren Anlagerungssalze mit Natriumhexametaphosphat
zur Reaktion bringt und, wenn nötig, das Reaktionsprodukt weiter reinigt.
Die neue Tetracyclinkomplexverbindung wird am besten hergestellt durch Mischen wässeriger saurer Lösungen
des Tetracyclins mit dem wasserlöslichen, nichttoxischen Natriumsalz der Hexametaphosphorsäure und
Abtrennung der ausgefällten Komplexverbindung durch Filtration unter sauren Bedingungen.
Die Erfindung wird bevorzugt in der Weise ausgeführt, daß man die wässerige Lösung eines Tetracyclinsalzes,
z. B. des Hydrochlorids, mit einer wässerigen Lösung von Natriumhexametaphosphat mischt und das ausgefällte
kristalline Tetracyclinnatriumhexametaphosphat durch Filtration unter sauren Bedingungen abtrennt.
Das zu verwendende Gewichtsverhältnis von Tetracyclin zu Hexametaphosphat kann weitgehend variieren;
wirksam sind Gewichtsverhältnisse von 1 :2 bis 1 : 0,05, besonders günstig sind Gewichtsverhältnisse von ungefähr
1 : 0,25 oder 1 : 0,33.
Die Acidität der Tetracyclinlösung wird vorteilhaft so hoch gewählt, daß die Tetracyclinverbindung in Lösung
bleibt. Zweckmäßig wählt man einen pH-Wert von unterhalb
etwa 2,0.
Wegen der Unlöslichkeit der neuen Komplexverbindungen
ist die verwendete Konzentration ziemlich unwichtig, mäßig konzentrierte Lösungen sind naturgemäß praktischer.
Die neue Tetracyclinhexametaphosphatkomplexverbindung ist nicht toxisch, sehr stabil und ergibt bei Menschen
und Hunden nach peroraler Verabreichung höhere Blutspiegel als die bisher üblichen Tetracyclinverbindungen.
Gleichzeitig ist sie aber länger wirksam.
Das erfindungsgemäß hergestellte Tetracyclinnatriumhexametaphosphat
besitzt, auf wasserfreies Produkt bezogen, die empirische Formel
5G22H24N2U8
NaPOo -5HPO,
Verfahren zur Herstellung
von antibiotisch wirksamem
Tetracyclinnatriumhexametaphosphat
Anmelder:
Bristol Laboratories Inc.,
East Syracuse, N. Y. (V. St. A.)
East Syracuse, N. Y. (V. St. A.)
Vertreter:
Dipl.-Ing. Dipl.-Chem. Dr. phil. Dr. techn. J. Reitstötter,
Patentanwalt, München 15, Haydnstr. 5
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 27. September 1956
V. St. v. Amerika vom 27. September 1956
Murray Arthur Kaplan, East Syracuse, N. Y. (V. St. Α.), ist als Erfinder genannt worden
Die analytischen Durchschnittswerte für 9 bis 12 Tetracyclinnatriumhexametaphosphatproben
wurden, wie folgt, festgestellt:
Sie ist eine therapeutisch aktive, stabile, nichttoxische Verbindung, die in reinem Zustand 0,7 bis 1,2 % Na, 5,8
bis 7,8 °/0 P enthält, eine Wirksamkeit von 760 bis 94Oy
je mg, bezogen auf Tetracyclinhydrochlorid mit 1000 y/mg und die freie Tetracyclinbase mit 1080 y/mg, im Lebendversuch
aufweist und eine W'asserlöslichkeit bei Raumtemperatur von etwa 3,2 g/ml besitzt. 1 oder 4 Stunden
nach peroraler Verabreichung an den Menschen erzeugt sie im Blutstrom eine wesentlich größere Anfangskonzentration
an Tetracyclin als äquivalente Mengen von Tetracyclinhydrochlorid.
Feuchtigkeit
nach der Vakuumofentechnik bestimmt
nach Karl Fischer
nach Karl Fischer
Phosphor
Natrium
Wirksamkeit in y/mg
durch Lebendversuch
durch Lebendversuch
Wirksamkeit in y/mg
durch UV-Absorption
durch UV-Absorption
Durchschnitt
9,7%
10,9%
10,9%
6,8%
1,0%
1,0%
843
843
843
Grenzbereich
6,6 bis 15,2%
8.4 bis 16,7 °/0
5.5 bis 7,8%
0,8 bis 1,1%
0,8 bis 1,1%
760 bis 940
800 bis 893
800 bis 893
Bei der Herstellung der Proben schwankte das Gewichtsverhältnis von Tetracyclinhydrochlorid zum Natriumhexametaphosphat
zwischen 1 : 2 bis 1 : 0,1 und betrug in etwa der Hälfte der Fälle 1 : 0,33. Der Unterschied
zwischen dem Feuchtigkeitsgehalt, bestimmt nach der Vakuumofentechnik und der Karl-Fischer-Technik, gibt
den Kristallwassergehalt, wahrscheinlich 1 Mol auf 1 Grammatom Natrium, an.
Diese Resultate zeigen an, daß die wasserfreie Tetracyclinnatriumhexametaphosphatkomplexverbindung
die
909 648/424
Summenformel 5C22H21N2O8 NaPOj 5HPO3 hat, fur
welche die theoretischen Werte 0,85°/0 Na, 6,8°/0 P sind
und fur welche die theoretische Wirksamkeit 880 //mg
betragt Die Tetracyclmnatriumhexametaphosphatkomplexverbmdung
ist sehr bestandig und kann m Form von Pulvern, Tabletten oder Kapseln peroral verabreicht
werden, genauso kann sie jedoch auch m Form einer Suspension, als wasserige Losung oder m einem wasser
freien Speiseöl, wie Erdnußöl, Sesamol oder modifiziertem
Kokosnußol mit einem Erstarrungspunkt unterhalb 15,6° C angewandt werden
Die Komplexverbmdung kann auch mit verschiedenen
anderen Heilmitteln zusammen verwendet werden, ζ Β mit Antihistammen, schwefelhaltigen Arzneimitteln
und ähnlichen hpotropen Mitteln, wie Stimulantien fur
das zentrale Nervensystem, Lokalanasthetica und An algetica, Laxativa, Sedativa, PemciUmsalzen, wie sie
ζ B in der USA Patentschrift 2 647 491 beschrieben sind, und anderen Antibiotika In einigen Fallen sind
derartige Kombinationen bei einem größeren Bereich von
Organen wirksam, oder sie wirken synergistisch oder sind
bei gleicher Wirksamkeit weniger toxisch, wie bei
Vitaminen, ζ B Vitamin A, A1, B1, B2, B6, B12, C, D2, D3
und E und Hormonen
Die folgenden Beispiele sollen dem besseren Verständnis
der Erfindung dienen
Jeweils 5 g Tetracyclmhydrochlorid wurden in Wasser
mit einer Konzentration von 50 mg/ml gelost Die Losungen
wurden mit wasserigen Losungen von Natnumhexametaphosphat,
deren pH Wert mittels HCl auf 1,5 eingestellt worden war und 2,5 g 1,66 g, 1,25 g bzw
0,50 g Natnumhexametaphosphat enthielten, zur Reaktion gebracht Der sofort ausfallende Niederschlag der
Tetracyclinnatnumhexametaphosphatkomplexverbindung
wurde durch Filtration abgetrennt, mit Methylalkohol gewaschen und über P2 O5 getrocknet Es wurden folgende
Ergebnisse erhalten
| Gewichts verhältnis Natnumhexametaphosphat zu Tetracyclmhydrochlorid |
Ausbeute in g |
Lebendversuch y/mg |
| 1 2 1 3 1 4 1 10 |
0,5 2,4 0,5 0,9 |
630 730 |
Das Produkt ergab bei Hunden 1 bzw 4 Stunden nach der peroralen Verabreichung einer Einzeldosis von
12,5 mg Tetracychnhydrochlondaquivalenten/kg Blutspiegel
von 1,29 bzw 1,80 y/ml Bei den gleichen Bedingungen
betragen die entsprechenden Werte fur Tetracvchnhydrochlorid
0,77 bis 0 92 y/ml bzw 0,75 bis
0,76 y/ml
Das Produkt war m Wasser bei Raumtemperatur zu 3,2 mg/ml loslich
80 g Natnumhexametaphosphat wurden m etw a 1600ml Wasser gelost und der pH-Wert mittels Salzsaure auf 1,5
eingestellt, dann wurde diese Losung unter Ruhren einer
Losung von 240 g Tetracyclmhydrochlorid m 2,41 Wasser
(100 mg/ml) zugefugt Nachdem ,ich etwas TetracychnnatrmmhevametaphosphatkomplexverbmdungalsGummi
abgeschieden hatte, wurde die Losung dekantiert und ge
impft, nach 2stundigem Ruhren wurde kristallines feüacychnnatriumhexametaphosphat
eihalten Es wuide ab filtriert und grundlich mit Wasser und Methylalkohol gewaschen
Weitere 21 g kristallines Produkt wurden durch Umrühren des Gummis m mit Kristallen geimpftem
Wasser erhalten
Nach Anbringung einer Korrektur (8,4 % Wasser nach Karl Fischer) ergaben sich folgende Analysenwerte
Tetracychnhydrochloridaquivalenteiny/mg 763 (Lebendversuch),
815 (UV Absorption), Natrium 1,0%, Phos phor»'i-i),15% Die Anwesenheit von 1 oder vielleicht
ίο 2- Molekülen Hydratwasser wurde angezeigt durch die
nach dei \ akuumofentechmk gefundene Feuchtigkeit im
Weit % on 7,3%
TIk oretisch errechnet sich fur
TIk oretisch errechnet sich fur
[5 Tetracyclin NaPO3 5HPO3]
die Wirksamkeit 880 y/mg, der Natriumgehalt 0,85%
und der Phosphorgehalt 6,8%
Die Komplexverbmdung ergab bei Hunden Blutspiegel
von 1,87 und 1,08 y/ml, gemessen 1 bzw 4 Stunden nach
peroralei Verabreichung einer Einzeldosis \on 12,5 mg
Tetracyclin^ drochlondaquivalenten/kg In einem sich
auf sieben Patienten erstreckenden Versuch wurden die folgenden Blutspiegel nach Einnahme von Kapseln,
deren Inhalt 250 g Tetracyclmhydrochlorid entsprach, erhalten
| Verbindung | Blutspiegcl in yjml Stunden nach Einnahme |
1 | 2 | 3 | 8 24 | 0,29 |
| 1,58 | 2,68 | 2,61 | 1,35 | 0,22 | ||
| Tetracyclmnatrium hexametaphosphat- komplexverbmdung |
0,83 | 1,37 | 1,84 | 1,10 | ||
| 35 Tetracyclmhydrochlorid | Beispiel 3 |
In Paralleh ersuchen wurde eine Losung von 1200 g
Tetracyclmhydrochlorid in 12 1 Wasser mit einem pH-Wert
\on 1,7 einer Losung zugefugt, die durch Auflosen
von 400 g Natnumhexametaphosphat in 4 1 Wasser hergestellt
worden war, durch konzentrierte HCl wurde der pH-Wert auf 1,7 eingestellt und die Losung anschließend
filtriert Die erste Hälfte der Losung wurde rasch zugesetzt,
das Gemisch wurde trüb Die zweite Hälfte der
Losung wurde im Zeitraum von 30 Minuten langsam unter Umrühren und Impfen zugesetzt Die ausfallende
gelbe kristalline Tetracyclinnatnumhexametaphosphat komplexverbmdung wurde nach 3stundigem Ruhren abfiltnert,
mit 1,51 Wasser und 1 1 Methanol gewaschen und 16 Stunden bei 55° C getrocknet Gefundenes Gewicht
1063 bzw 998 g Die beiden Ausbeuten wurden vereinigt und enthielten nach Karl Fischer 10,7%
Feuchtigkeit und nach Anbringung einer Feuchtigkeitskorrektur 5 75% P und 1,1% Na, die Wirksamkeit be
trug 803 bzw 860 γ mg bezogen auf Tetracychnhydro chlorid mit 1000 y; mg im Lebend- bzw im UV Absorp
tionsversuch
Das Produkt ergab Blutspiegel von 1,74 und 1,30 y/ml
1 bzw 4 Stunden nach peroraler Verabreichung einer einzigen Dosis von 12,5 mg Tetracyclmhydrochlorid
aqui\alente/kg
5 Anteile von Tetracyclmnatriumhexametaphosphat
wurde ι hergestellt durch Mischen wasseriger Losungen
(pH-Wert durch HCl auf 1,7 eingestellt) \on 25 g Tetracyclnhydrochloiid
in 250 ml Wasser mit Losungen von Natrmmhexametaphosphat (Mengen wie unten ange-
geben) in 125 ml Wasser Das Produkt hatte die in der Tabelle angegebenen Eigenschaften
| Verwendete Mengt. | A lic V)PH+ρ | Feuchtigkeit | Wirksamkeit in y/mg | UV \ ersuch | in °' | 0 | 0,9 | ± I m °/ |
| an NatriumhexametaphcHphat | JV LlO UC Ll Lt, JfI ff |
nach Karl Fischer | 893 | — | ||||
| in g | 111 O | m «'„ | Lebend versuch | 800 | 0,9 | 5,5 | ||
| 50,00 | 7,0 | 12,5 | 940 | 836 | 0,8 | 7,7 | ||
| 25,00 | 15,5 | 12,7 | 846 | 838 | 0,8 | 7,8 | ||
| 12,5 | 17,5 | 10,3 | 894 | 853 | 7,7 | |||
| 8,33 | 17,5 | 10,9 | 840 | 7,0 | ||||
| 2,5 | 7,0 | 10,7 | 880 |
mit Feuchtigkeitskorrcktur
In Parallel versuchen wurden 70 g Natnumhexametaphosphat
in 1400 ml Wasser unter Zusatz einer kleinen
Menge NaOH gelost. Der pH-Wert wurde dann durch
Zusatz von konzentrierter HCl auf 1,5 eingestellt. Zur Herstellung einer zweiten Losung wurden 210 g Tetracyclmhydrochlorid
m Wasser mit einer Konzentration von 100 mg/ml auf gelost und der pH-Wert dieser Losung
auf 1,5 eingestellt Die zweite Losung wurde dann zur
ersten hinzugefügt und 2 Stunden gerührt Danach wurde
die ausgefallene kristalline Tetracychnnatriumhexametaphosphatkomplexverbmdung
abfiltriert, zunächst mit Wasser vom pH-Wert 1,5, dann mit Methylalkohol gewaschen,
an der Luft getrocknet und analysiert
Analysen (mit Feuchtigkeitskorrektur)
| Versuch 7Sr | Ausbeute in g |
Feuchtigkeit nach Karl Fischer ^n Vo |
Wirksamke Lebendversuch |
t in y/mg UV Versuch |
Na | P in Vo |
| 1 2 |
182 170 |
16,7 13,6 |
855 855 |
850 843 |
1,1 1,0 |
6,7 7,0 |
Von einer wasserigen Tetracyclinhydrochlondlosung
einer Konzentration von 50 mg/ml wurden 4 Anteile, deren jeder einen Gehalt von 5 g Tetracyclmhydrochlorid
hatte, ]e mit wasserigen Losungen von Natriumhexametaphosphat,
deren pH-Wert mit HCl auf 1,5 eingestellt
worden war und 2,5 g, 1,66 g, 1,25 und 0,50 g Natnumhexametaphosphat
enthielten, vermischt Die sich sofort bildende Tetracyclmnatriumhexametaphosphatkomplexverbmdung
fiel kristallin oder m Form eines allmählich kristallisierenden Gummis aus Die Ausbeuten
nach dem Waschen mit Methylalkohol und Trocknen über P2O5 betrugen 3,25 g (Lebendversuch
660 y/mg), 2,75 b/w 1,0 g Die Wasserloshchkeit des
Produktes betrug etwa 3,1 mg/ml Nach peroraler Verabreichung von 12,5 mg Tetracychnhydrochloridaquivalenten
an Hunde nach 1 bzw. 4 Stunden Blutspiegel von 2,59 bzw 1,54 y/ml Der Phosphorgehalt betrug 7,0 °/0
und die Feuchtigkeit 2,60 °/0
Mit der Tetracyclinnatrmmhexametaphosphatkomplexverbmdung
wurden Gelatmekapseln hergestellt, die 340 g der Komplexverbmdung, die im Lebendversuch
eine Wirksamkeit von 73Oy'mg hatte, was einer Menge
von 250 mg Tetracyclmhydrochlorid entspricht, 5°/0 Magnesiumstearat und Laktose enthielten
Es wurden die Blutspiegel bei Einnahme der eben beschriebenen
Kapseln, wie auch bei Einnahme von zwei
als Kontrolle dienenden Tetracyclmhydrochlondkapseln beim Menschen bestimmt und folgende Resultate erhalten
Form des Tetracycline
| 1 | Blut« | 0,87 | — | 8 | 24 | |
| Anzahl | 0,55 | »piegel beim Menschen | 0,99 | 0,70 | 0,16 | |
| der Patienten | 0,41 | y Tetracyclin je ml Serum | — | 1,75 | 0,63 | 0,20 |
| 0,94 | Stunden nach Verabreichung | 1,22 | 0,21 | |||
| 5 bis 21 | 2 S 4 | |||||
| 10 bis 22 | 1,21 | |||||
| 9 | 0,92 | |||||
| — | ||||||
Tetracyclmhydrochlorid A
Tetracyclmhydrochlorid B ....
Tetracyclmnatrmmhexametaphosphatkomplexverbmdung
A und B sind verschiedene Handelssorten von Tetracyclmhydrochlorid
Daraus ist ersichtlicht, daß die Tetracyclmnatrmmhexametaphosphatkomplexverbmdung
viel höhere Blutspiegel ergibt Eine zusatzliche quantitative Messung der
verbesserten Wirksamkeit erhalt man m bekannter Weise durch Aufzeichnung der gefundenen Blutspiegel und
Messung der unter den Kurven befindlichen Flache Auf diese Weise laßt sich feststellen, daß die Tetracychnnatriumhexametaphosphatkomplexverbindung
fast zweimal wirksamer absorbiert wird als das Tetracyclmhydrochlorid.
Mit Tetracyclmphosphat als Vergleichssubstanz (vgl.
deutsche Patentschrift 932 670) werden dieselben Ergebnisse wie mit Tetracyclmhydrochlorid erzielt.
Claims (3)
- Patentansprüche1 Verfahren zur Herstellung \on antibiotisch wirksamem Tetracyclinnatriumhexametaphosphat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Losung von Tetracyclin oder eines seiner Metall- oder sauren Anlagerungssalze mit einer Losung von Netnumhexametaphosphat umsetzt und die erhaltene Tetracyclin-natriumhexametaphosphatkomplexverbindung in üblicher Weise, wie Filtration unter sauren Bedingungen, isoliert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wässerige Tetracyclinlösung mit einer wässerigen Natriumhexametaphosphatlösung, vorteilhaft bei einem pH-Wert von unterhalb etwa 2,0, umsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Tetracyclin verbindung und Natriumhexametaphosphat im Gewichtsverhältnis 1: 2 bis 1 : 0,05, insbesondere von 1 : 0,25 bis 1 : 0,33, anwendet.In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 932 670.© 909 648/424 11.59
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1068701B true DE1068701B (de) | 1959-11-12 |
Family
ID=593990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DENDAT1068701D Pending DE1068701B (de) | Verfahren zur Herstellung von antibiotisch wirksamem Tetracyclinnatriumhexametaphosphat |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1068701B (de) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1104502B (de) * | 1959-12-11 | 1961-04-13 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung einer in Wasser schwerloeslichen Streptomycin-Verbindung mit protahierter Streptomycinwirkung |
| DE1104951B (de) * | 1960-02-10 | 1961-04-20 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Kondensationsprodukten der Tetracycline bzw. ihren Salzen |
| FR2282865A2 (fr) * | 1970-10-30 | 1976-03-26 | Villax Ivan | Procede pour preparer de nouvelles substances antibiotiques |
| FR2494685A1 (fr) * | 1980-11-25 | 1982-05-28 | Villax Ivan | Complexes d'a-6-desoxy-5-hydroxytetracycline et de tetrametaphosphate de sodium solubles dans l'eau, leur preparation et leur utilisation |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE932670C (de) * | 1952-10-23 | 1955-09-05 | Pfizer & Co C | Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin und seinen Salzen |
-
0
- DE DENDAT1068701D patent/DE1068701B/de active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE932670C (de) * | 1952-10-23 | 1955-09-05 | Pfizer & Co C | Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin und seinen Salzen |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1104502B (de) * | 1959-12-11 | 1961-04-13 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung einer in Wasser schwerloeslichen Streptomycin-Verbindung mit protahierter Streptomycinwirkung |
| DE1104951B (de) * | 1960-02-10 | 1961-04-20 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Kondensationsprodukten der Tetracycline bzw. ihren Salzen |
| FR2282865A2 (fr) * | 1970-10-30 | 1976-03-26 | Villax Ivan | Procede pour preparer de nouvelles substances antibiotiques |
| FR2494685A1 (fr) * | 1980-11-25 | 1982-05-28 | Villax Ivan | Complexes d'a-6-desoxy-5-hydroxytetracycline et de tetrametaphosphate de sodium solubles dans l'eau, leur preparation et leur utilisation |
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