Röntgenkontrastmittel, enthaltend als schattengebende Substanz a- (3-Acetylaniino-2, 4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure oder deren Salze
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Rönt- genkontrastmittel, welches als schattengebende Komponente die bisher unbekannte a- (3-Acetylamino-2, 4, 6-trijod-phenoxy)-kapronsäure der Formel
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oder deren ungiftige Metalil-oder Aminsalze entait.
Bevorzugte Salze sind das Natriumsalz und das N Methylglucaminsalz.
Das genannte Kapronsäurederivat hat sich als wertvolle, schattengebende Komponente von Gallen kontrastmitteln mit sehr guter Verträglichkeit erwiesen.
Die Verwendung von jodierten Phenoxy-fettsäu- ren der allgemeinen Formel
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als Röntgenkontrastmittel ist bereits vorgeschIagen worden,. In dieser Formel bedeutet R eine niedrige Alkylgruppe, R'ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-oder Alkoxyalkylgruppe, R und R'enthalten zusammen 1 bis 4 Kohlenstoffatome, Y bedeutet ein Wasserstoff-oder Jodatom oder eine Hydroxy-, Amino-oder Acylaminogruppe.
Unter den beispielsweise erwähnten Verbindungen treten diejenigen, der all'gemeinen Formel, worin Y Wasserstoff bedeutet, in den Vordergrund. Neben den letztgenannten Verbindungen ist auch die a- (3- Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-ssmethoxypropionsäure erwähnt worden. Ein Vergleich dieser letzteren Verbindung mit der neuen, schattengebenden Komponente, der a- (3-Acetylamino-2, 4,6-trijodWphen oxy)-kapronsäure hat unter anderem die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Daten ergeben.
Weitere Untersuchungen führten zu dem Ergebnis, dass die cholecystographischen Eigenschaften in dieser Stoffklasse spezifisch an die neue, schatbenW ge'bende Verbindung geknüpft sind. Die nachstehende tabellarische Übersicht zeigt dies anschaulich (siehe Seite 2).
Erläuterungen dazu : a) Die Daten zeigen eindrücklich, dass die Verbindungen 1-5 überwiegend durch den Harn ausgeschieden werden und daher bei ausreichender intravenöser Verträglichkeit typische Urographiemittel darstellen würden.
Es kann bei dieser Sachlage nicht verwundern, dass die Anreicherung dieser Verbindungen in der Gallenblase gering ist und für die praktische Anwendung nicht ausreicht. Die Verträglichkeit der Verbindungen 1-5 nach i. v. Applikation ist erheblich schlechter als diejenige der heute besten Urographiemittel.
Beispiele LD 50 i. v. (Maus)
Verbindung Nr. 1 = 2,78 g/kg,
Verbindung Nr. 2 = 1,5-2 g/kg,
Verbindung Nr. 4 = 1,4-1,5 g/kg heute übliche Urographiemittel = etwa 10 g/kg.
Damit erscheint die Anwendung der Verbindun- gen 1-5 sowohl als Gallenkontrastmittel als auch als Urographiemittel ausgeschlossen. b) Bei der Verbindung Nr. 6, der a- (3-Acetyl amino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure dagegen tritt die Harnausscheidung sehr erheblich zurück. Dafür erreicht die Ausscheidung dieser Verbindung in der Galle eine Jodkonzentration, die sich mit der jenigen der heute besten Standardpräparate (wie z. B. der a-Athyl-ss-(2, 4,6-trijod-3-aminophenyl)-propionsäure vergleichen lässt. l'aselle Nr.
Verbindung Konzentrierung des Kontrastmittels in der Galle I Harnausseheidung (applizierter Stoff) nach oraler Applikation von 200 mg/kg des Stoffes nach 3 Stunden in % der i. v. nach 2 Stunden nach 4 Stunden verabreichten Dosis
1 a- (3-Acetylamino-2, 4,6-trijodphenoxy)- nicht bestimmt 90% essigsaure
2 a- (3-Acetylamino-2, 4,6-trijodphenoxy)- 2,6 mg Jod/g Galle 0,7 mg Jod/g Galle 70 % ss-methoxy-propions äure
3 a- (3-Acetylamino-2, 4,6-trijodphenoxy)- 3,25 mg Jod/g Galle 93 if P-äthoxy-propionsäure
4 a- (3-Acetylamino-2, 4,6-trijodphenoxy)- 4,8-4,
9 mg Jod/g Galle 83 % buttersäure
5 a- (3-Acetylamino-2, 4,6-trijodphenoxy)- 4,75 mg Jod/g Galle 80% valeriansäure
6 a- (3-Acetylamino-2, 4,6-trijodphenoxy)- 8,3 mg Jod/g Galle 7,8 mg Jod/g Galle 29-33 % kapronsäure Die vom applizierten Kontrastmittel herrührende Jodkonzeatration in der Galle wurde analytisch bestimmt. Dieses Jod liegt natürlich in der Galle chemisch gebunden vor (unverändertes Kontrastmittel).
Die von heute am meisten verwendeten Gallenkontrastmittel der a-itthyl+-(2, 4,6-trijod-3-aminophenyl)-propionsäure, J. Amer.
Chem. Soc. 71, 3753 (1949)-unter denselben Bedingungen erreichte Jodkonzentration in der Galle beträgt nach 2 Stunden
3,7 mg/g und nach 4 Stunden 7,1 mg/g. Die Konzentrierung des erfindungsgemässen Kontrastmittels in der Galle erfolgt somit besonders rasch und die absolut erreichten Konzentrationen sind hoch.
Eingehende klinische Versuche haben ergeben, dass a- (3-Acetylamino-2, 4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure eine sehr gut verträgliche, schattengebende e Substanz für Gallenkontrastmittel darstellt. Es wurden keine durch die Verabreichung des Kontrastmit- tels verursachten uner vünschten Nebenwirkungen, wie beispielsweise Erbrechen, Diarrhöe und Hyperperi- staltik beobachtet. Diese Verbindung liefert gut d, if ; ferenzierte, für die Diagnostik geeignete Kontrastbil- der.
Das genannte Kapronsäurederivat ist gemäss den klinischen Erfahrungen auch dadurch gekennzeichnet, dass es nach oraler Applikation aus dem Gastro intestinaltrakt besonders rasch und vollständig resor- biert wird, so dass sich die gewünschten Kontraste ungewöhnlich rasch ausbilden und die Röntgenbilder nicht durch störende Schatten aus der Darmregion beeinträchtigt werden.
Die schattengebende Komponente wird in Form der freien a- (3-Acetylamino-2, 4,6-trijod-phenoxy)kapronsäure oder vorzugsweise in Form eines ihrer Salze angewendet. Sie wird z. B. in Tablettenform verabreicht, wobei eininerter Träger, wiebeispielsweise die übliche Stärke, Zucker und ähnliches, beigefügt wird. Sie kann aber auch als Granulat, in Form von Kapseln oder in flüssiger Form als Suspension oder Lösung verabreicht werden. Die Einzeldosis Hegt zwischen etwa 2 und etwa 5 g Wirksubstanz. Meistens werden 3 g Wirkstoff verabreicht.
Beispiele 1. Tabletten 5,00 kg Natriumsalz der a- (3-Acetylamino-2, 4,6 trijodWphenoxy)-kapronsäure und 0,75 kg Griesszucker (Saccharose) werden mit 0,75 kg Maisstärke versetzt und gemischt.
Die Mischung wird mit 1000 cm3 50 % igem wäss- rigem Alkohol angefeuchtet und dann in der Maschine granuliert, das heisst im warmen Luftstrom von 40-50 C getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt, mit 0,70 kg Maisstärke, 0,05 kg Talk und 0,05 kg Magnesiumstearat versetzt und zu 10000 Tabletten gepresst.
Die Tabletten sind zur oralen Cholecystographie bestimmt, wobei gewöhnlich 6 Tabletten verabreicht werden.
2. Granulat
Zusammensetzung einer Verabreichungsdosis : 3 g Natriumsalz von a- (3-Acetylamino-2, 4,6 trijod-phenoxy)-kapronsäure, 4,8 g Staubzucker, 0, 05 g Carboxymethylcellulose, 0,025 g Polyoxymethylenstearat, 0,08 g Orangenessenz.
Die obigen Substanzen werden im angegebenen Mischungsverhältnis abgewogen, mit Alkohol an gefeuchtet und hierauf in der Machine granuliert.
3. Brausegranulat
Zusammensetzung einer Verabreichungsdosis : 3 g Natriumsalz der a- (3-Acetylamino-2, 4,6 trijod-phenoxy)-kapronsäure, 3,375 g Weinsteinsäure, 0, 0122 g Polyoxystearat, 0,0122 g Natriumlaurinsulfonat, 3 g Staubzucker, 2,25 g Natriumcarbonat.
Die obigen Substanzen werden im angegebenen Mischungsverhä'ltnis abgewogen, mit Alkohol angefeuchtet und in üblicher Weise granuliert, wobei natürlich kein Wasser verwendet werden darf.
4. Kapseln mit je 0,750 g Wirksubstanz 750 g Natriumsalz von a-(3-Acetylamino-2, 4,6-tri jod-phenoxy)-kapronsäure, 600 g Sesamöl und 100 g vegetabilisches Lecithin werden zu einer Paste verrührt und in 100 Gelatinekapseln ab gefüllt.
Diese Kapseln sind zur oralen Cholecystographie bestimmt, wobei pro Patient gewöhnlich 4 Kapseln zur Anwendung gelangen.
5. Kapseln mit je 0,50 g Wirksubstanz
Genau 0,5 g Natriumsalz von a- (3-Acetylamino- 2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure werden in die eine Hälfte der Kapsel einer Gelatinekapsel abgefüllt. Die andere Hälfte der Kapsel wird darübergestülpt. Beide Hälften werden vereinigt und verschlossen.
Die Verabreichungsdosis beträgt gewöhnlich 6 Kapseln.
6. Klisma (für die Anwendung in der Pädiatrie)
Eine Dosis hat beispielsweise die folgende Zu sammensetzung :
1,5 g Natriumsalz der a- (3-Acetylamino-2, 4,6-tri jod-phenoxy)-kapronsäure, 50 g Natriumchloridlösung (0,5 % ig).
Das Natriumsalz der a- (3-Acetylamino-2, 4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure wird in der angegebenen Menge sterilisierter Natriumchloridlösung aufgelöst.
Die Lösung ist danach gebrauchsfertig.
An Stelle des Natriumsalzes der a- (3-Acetyl- amino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure kann z. B. auch das N-Methylglucamin-salz derselben ; Saure verwendet werden.
Herstellung von Salzen der a- (3-Acetylamino- 2,4,6-trijodtphenoxy)-kapronsäure.
1. Natriumsalz 208 g a- (3-Acetylamino-2, 4,6-trijod-phenoxy)kapronsäure werden in 260 cm3 siedendem Äthanol suspendiert. Zu dieser Suspension wird unter Rühren eine aus 7,8 g Natrium und 120 cm3 Athanol bereitete heisse Natriumalkoholatlösung gefügt. Nach kurzer Zeit entsteht eine klare Lösung, aus welcher nach Impfen das gebildete Natriumsalz auskristallisiert. Das Salz ist sehr leicht löslich in Wasser. Die Löslichkeit beträgt 32 g/100 cm3.
2. N-Methylglucaminsalz
118 g a- (3-Acetylamino-2, 4,6-trijod-phenoxy) kapronsäure in sehr wenig destilliertem Wasser werden-durch Zusatz von 36 g N-Methylglucamin in Lösung gebracht. Die klare Lösung wird mit 1200 cm3 Athanol versetzt. Durch Impfen wird die Kristallisa- tion des gebildeten Salzes eingeleitet.
Dieses N-Methylglucaminsalz ist spielend leicht löslich in Wasser. Die Löslichkeit beträgt 64 g/ 100 cm3.