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Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung von basische Gruppen enthaltenden Antibiotika mit verlängerter therapeutischer Wirkung
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HerstellungWirkstoffes mit Polyvinylpyrrolidon überführt, das Gemisch vorzugsweise unter Verwendung von Talkum und/oder einem Silikat mit geringem Schüttgewicht als Füllmittel auf übliche Art granuliert, und das so erhaltene Granulat mittels einer wirkstofffreienumhüllung (Polyvinylpyrrolidon-Schellackumhüllung) versieht.
Die erfindungsgemäss erhältliche Zubereitung zeichnet sich dadurch aus, dass sie aus einem Kern aus einem Gemisch eines Antibioticum-Polyvinylpyrrolidonkomplexes und Schellack besteht, welcher Kern mit einer wirkstofffreien Umhüllung aus Polyvinylpyrrolidon-Schellack versehen ist.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Granulierung des Gemisches unter Zugabe einer schwer löslichen organischen Säure, insbesondere Fumarsäure.
Es ist bekannt, dass Polyvinylpyrrolidon Farbstoffe, Toxine, Antibiotika und viele andere organi-
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Wochenschrift 29 [1951], S. 198).
Gewisse Polymerisationsstufen eignen sich auf Grund des chemischen Bindevermögens des Polyvinylpyrrolidons für beispielsweise Chloramphenicol oder Tetracyclin, seiner Derivate und Salze, ganz hervorragend auch als Depotmittel. Es bildet sich ein Komplex des Wirkstoffes mit dem Polyvinylpyrro- lidon, das unter den mildesten Bedingungen wieder zerfällt. Seine Beständigkeit ist aber immerhin ge- nügend, um die Abgabe des Wirkstoffes in die Körperflüssigkeit zu regulieren und so eine längere Wir- kungsdauer des Wirkstoffes im Körper zu gewährleisten. Sukzessive mit dem Zerfall des Komplexes über eine längere Periode wird der Wirkstoff frei und kann im freien Zustand auf dem ganzen Weg des Gastro- intestinaltraktes zur Wirkung gelangen.
Diese Lösung hat den Vorteil, dass im ganzen Gastrointestinaltrakt nirgends hohe Konzentrationen des Wirkstoffes auftreten können, was bei antibiotischen Wirkstoffen, die oral verabreicht werden, von eminenter Wichtigkeit ist in bezug auf die Darmflora. Alle Antibiotika bedeuten für die Darmflora eine Gefahr, da diese durch die Antibiotika in bedenklicher Weise geschädigt werden kann.
Die Therapie ist aus diesem Grunde zu der intramuskulären Injektion, also zu einer Applikation ausserhalb des Magen-Darmkanals, geschritten ; dieser Verabreichungsart sind aber mancherorts Grenzen gesetzt, beispielsweise in unterentwickelten Gebieten, wo die orale Verabreichung manchmal als einzige der Therapie zur Verfügung stehende Art übrigbleibt.
Man hat auch die Erfahrung gemacht, dass die Patienten in unterentwickelten Gebieten die Medikamente, die man ihnen nicht gerade in der Klinik verabreicht, sondern mitgibt, damit sie sie in gewissen Zeitintervallen einnehmen, fortwerfen. Die Therapie ist auch aus diesem Grunde besonders daran interessiert, solche Arzneimittel zu verwenden, die eine längere Wirkungsdauer aufweisen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird eine Verabreichungsform hergestellt, die eine langsame und sukzessive Freigabe des Wirkstoffes im gesamten Gastrointestinaltrakt bewirkt.
Es entstehen also an keiner Stelle des Gastrointestinaltraktes hohe Konzentrationen des Antibiotikums ;-dasselbe wird auf dem ganzen Weg langsam in kleinen Mengen freigegeben und im Laufe von 8 und mehr Stunden langsam resorbiert.
Damit sind grosse Vorteile erreicht. Erstens weist das Präparat eine bis jetzt nicht erreichte Depotwirkung auf, und zweitens schädigt es die Darmflora nicht empfindlich, da die lokalen Konzentrationen des Wirkstoffes im Darm nur sehr gering sind.
Die Zubereitung darf nicht magenresistent sein und den Magen unverändert verlassen, so dass sie vollumfänglich erst im Darmtrakt zerstört und resorbiert sein würde. Der Wirkstoff ist ein Antibiotikum und darf, wie schon erwähnt, wegen der Gefahr, die Darmflora zu schädigen, im Darm nicht in zu hoher Konzentration auftreten.
Die Zubereitung besteht aus zwei Teilen, aus einem Wirkstoff-Pyrrolidonkomplex und Schellack und der wirkstofffreien Umhüllung. Im Kern wird der Wirkstoff mit Polyvinylpyrrolidon und Schellack vermischt, wobei sich der Wirkstoff-Polyvinylpyrrolidonkomplex bildet.
Der Kern wird dann in einem weiteren Verfahrensschritt in einem Dragierkessel mit einer Umhüllung, bestehend aus Polyvinylpyrrolidon und Schellack, also wirkstofffrei, versehen.
Durch diese Umhüllung erreicht man, dass die erfindungsgemässen Granula im Magen nicht zu schnell zerfallen bzw. dass sie im Magen nur teilweise zerstört werden können und vollständig erst im Darmtrakt.
Da sowohl der Kern wie auch die Umhüllung Polyvinylpyrrolidon-Schellack enthalten, bewirkt dies einen stetigen, langsamen und gleichmässigen Zerfall der Granula auf dem ganzen Weg des Gastrointestinaltraktes.
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Die Folge davon ist, dass der Blutspiegel bis zu 12 h auf dem therapeutischen Niveau gehalten wer- den kann, so dass man, anstatt wie bis jetzt alle 6 h die vorgeschriebene Dosis zu verabreichen, diesel- be Dosis nur noch alle 12 h zu verabreichen braucht. Die Antibiotika, die sich beispielsweise für die erfindungsgemässe Verabreichungsform besonders geeignet erwiesen haben, sind :
Chloramphenicol, seine Derivate und Additionsverbindungen,
Tetracyclin mit seinen Derivaten und Säureadditionsverbindungen, wie z. B.
Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Dimethyltetracyclin, alle in Form der Basen oder
Hydrochloride und andern Säureadditionsprodukten wie deren Aminomethylverbindungen,
Streptomycin, seine Derivate und Säureadditionsverbindungen,
Endomycin, seine Derivate und Säureadditionsverbindungen,
Oleandomycin, seine Derivate und Säureadditionsverbindungen,
Erythromycin, seine Derivate und Säureadditionsverbindungen,
Kanamycin, seine Derivate und Additionsverbindungen.
Die Erfindung bezieht sich nicht auf Penicillin.
Zur Gruppe der Tetracycline wird im Zusammenhang mit der Erfindung noch auf folgendes ver- wiesen :
Sowohl Tetracyclin als auch seine Derivate Chlortetracyclin, Oxytetracyclin und Dimethyltetra- cyclin sind als Basen im Wasser sehr schwer löslich, mindestens zu wenig, um einen günstigen thera- peutischen Effekt erzielen zu können.
Bessere Löslichkeiten im Wasser weisen die salzsauren Salze des Tetracyclins und seiner Derivate auf, und diese Lösungen werden vor allem zur subkutanen Injektion verwendet.
Das Hydrochlorid weist aber einen grossen Nachteil auf, da es in der neutralen wässerigen Lösung und somit auch in den Körperflüssigkeiten stark der Hydrolyse unterworfen ist. Tetracyclinhydrochlorid zerfällt bei einem pH-Wert von 3 bis 7,5 rasch in die Tetracyclinbase, die wegen mangelnder Löslichkeit im Wasser ausfällt.
Im sauren Milieu des Magensaftes bleibt es aber in Lösung und wird sehr rasch absorbiert, so dass am Anfang hohe Tetracyclinkonzentrationen im Blut auftreten ; die Wirkung ist aber von kurzer Dauer.
Dies deutet darauf hin, dass das Tetracyclinhydrochlorid schon im Magen grösstenteils resorbiert wird.
Die erfindungsgemäss erhältliche Zubereitung bewahrt die Tetracyclinzubereitung vor der vollständigen Resorption im Magen ; sie ist also teilweise magenresistent, und so wird verhindert, dass am Anfang Wirkstoffkonzentrationen auftreten, die rasch wieder verschwinden. Die Zubereitung bewirkt also eine Verlängerung der zersetzungszeit in den Magensäften und verhindert die vollständige Zersetzung der Zubereitung im Magen, so dass dieselbe teilweise unzersetzt in den Darmtrakt kommt und unter langsamer Zersetzung kleinere Dosen des Wirkstoffes in einer längeren Zeitspanne ins Blut abgibt.
Eine ähnliche gute Löslichkeit wie Hydrochlorid zeigen auch die Aminomethylverbindungen, sowohl als freie Basen als auch als saure Salze ; sie sind der Hydrolyse nicht unterworfen. Auch die Wirkung dieser im Wasser gut löslichen Form wird im Magen vollständig resorbiert und bewirkt relativ hohe Anfangskonzentrationen im Blut, aber ebenfalls von sehr kurzer Dauer.
Auch die Wirkung der im Wasser schwer löslichen Tetracyclinbase ist von kurzer Dauer ; die freie Base wird nämlich im sauren Magensaft grösstenteils in wasserlösliches Hydrochlorid umgewandelt und verhält sich im Magensaft wie dieses.
In einer jeden Form werden sowohl das Tetracyclin wie auch seine Derivate und sauren Salze im Magen schnell resorbiert, so dass zu hohe Anfangskonzentrationen im Blut entstehen und die therapeutische Wirkung nur von kurzer Dauer ist.
Der amphotere Charakter des Tetracyclins erschwert in hohem Masse die Lösung der Aufgabe, eine Tetracyclinzubereitung mit verlängerter Wirkung auf dem chemischen Wege herzustellen.
Als amphotere Substanz bildet Tetracyclin sowohl mit Säuren als auch mit Basen Salze ; mit Salzsäure bildet es ein Hydrochlorid, dessen Lösungen, wie gesagt, im neutralen Milieu stark der Hydrolyse unterworfen sind.
Die bei PH-Werten von über 3 ausgefallenen Tetracyclinbasen sind sehr schwer löslich, und die Absorption verläuft zu langsam und in einem Masse, welches für die Bildung wirksamer Blutspiegel nicht ausreicht.
Mit dem Polyvinylpyrrolidon werden Tetracyclin bzw. seine Derivate oder Salze chemisch zu einem Komplex gebunden, der wieder unter den mildesten Bedingungen gespalten wird, so dass der Wirkstoff als genügend lösliche Substanz zur Absorption gelangen kann.
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Sobald der Wirkstoff frei wird, entstehen wieder dieselben Bedingungen, die die Hydrolyse begünstigen, und für diesen Fall ist beim erfindungsgemässen Verfahren eine schwer lösliche organische Säure, beispielsweise Fumarsäure, vorgesehen, um der Hydrolyse entgegenzuwirken. Beispielsweise wird das Tetracyclinhydrochlorid bei der Herstellung sorgfältig mit Fumarsäure innig vermischt. Sobald das Hydrochlorid beim Austritt aus dem Magen in das zu neutralisierende pH-Gebiet gelangt, wird das Milieu durch die Fumarsäure so beeinflusst, dass der pH-Wert der das Hydrochlorid umgebenden Flüssigkeit nie über einen solchen pH-Wert hinaufsteigen kann, dass die Hydrolyse des Tetracyclins eintreten könnte, und so das Ausfallen der Base begünstigt wurde.
Das aus dem Komplex freigesetzte Tetracyclin kommt in Verbindung mit der Fumarsäure, welche ihrerseits dafür sorgt, dass das Milieu bei genügend tiefem pH-Wert und so das salzsaure Salz des Tetracyclins erhalten bleibt. Die Mengen der Freigabe des Tetracyclins aus dem Komplex mit Tetracyclin-Polyvinylpyrrolidon sind jederzeit sehr klein. Aus diesem Grunde musste eine im neutralen Milieu schwer lösliche organische Säure in Anspruch genommen werden. Eine zu gut lösliche Säure wird zu schnell verbraucht, weshalb man eine solche verwenden muss, die den Wirkstoff durch den ganzen Weg des Gastrointestinaltraktes begleiten kann. Damit wird aber noch ein weiterer Vorteil erreicht :
Es ist bekannt, dass Tetracyclin nach gewisser Zeit nach der Verabreichung sowohl der Base als auch des Hydrochlorids bis zu 50% unverbraucht im Exkrement ausgeschieden wird.
Die erfindungsgemäss erhältliche Zubereitung ermöglicht, dass die Tetracycline, in welcher Form sie auch verabreicht wurden, fast vollständig resorbiert werden, so dass man im Exkrement kaum Spuren davon finden kann.
Diese Tatsache ermöglicht, dass man bei der erfindungsgemäss erhältlichen Zubereitung zeitlich weniger Tetracyclin verabreichen kann als bis jetzt. Beispielsweise hat man von allen Tetracyclinpräparaten die normale Dosis jede 6 h wiederholen müssen, vom erfindungsgemässen Präparat genügt die Dosis jede 12 h, wobei man ein mindestens annähernd konstantes Blutspiegelniveau über die ganze Zeit erreicht.
Einen weiteren Vorteil bietet die erfindungsgemäss erhältliche Zubereitung in bezug auf die Darmflora : wie alle andern Antibiotika bedeuten auch Tetracyclinpräparate für die Darmflora eine Gefahr, da diese durch die Antibiotika oft in bedenklicher Weise geschädigt werden kann.
An Hand der folgenden Ausführungsbeispiele wird das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert.
Beispiel 1 :
I) Man bereitet :
1. eine 20 gew. ige Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Isopropylalkohol,
2. eine 40 gew.-ige Lösung des Schellacks in Isopropylalkohol.
H) Eine Mischung von :
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<tb>
<tb> Chloramphenicol <SEP> 1000 <SEP> g
<tb> Silikat <SEP> mit <SEP> geringem <SEP> Schüttelgewicht <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Talk <SEP> 5 <SEP> g
<tb> zusammen <SEP> 1010 <SEP> g
<tb>
wird mit 270 ml der 20% igen Polyvinylpyrrolidonlosung [I) l.] und 130ml der zuigen Schellacklösung [I) 2. ] befeuchtet, durchgeknetet und feucht durch ein Sieb von 20 Maschen gedrückt.
Das Granulat wird bei 30 bis 400C im Vakuum getrocknet und trocken durch ein Sieb von 16 bis 50 Maschen gesiebt. Die in einer Grösse von 16 bis 50 Maschen anfallenden Granula ergeben eine Ausbeute von 60 bis 75%.
III) Das trockene Granulat wird in einen rotierenden Dragierkessel übertragen und mit einem Gemisch von :
850 ml 20% tiger Polyvinylpyrrolidonlösung [I) 1. ] und
150 ml 40figer Schellacklösung [I) 2, ] im rotierenden Kessel gleichmässig befeuchtet. Die feuchte Masse des Granulates wird mit einem Gemisch von
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<tb>
<tb> 1500 <SEP> g <SEP> Chloramphenicol <SEP> und
<tb> 75 <SEP> g <SEP> Silikat <SEP> mit <SEP> geringem <SEP> Schüttelgewicht, <SEP> zusammen <SEP> also
<tb> 1575 <SEP> g <SEP>
<tb>
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in kleinen Portionen und gleichmässig bestäubt, u. zw. so lange, bis die ganze Menge von 1575 g verbraucht wurde.
Nach jeder Zugabe werden die Granula mit heisser Luft, die in den Dragierkessel eingeführt wird, getrocknet.
Bei diesem Verfahrensschritt wird kein Talkum verwendet, da sonst die Granula zu schwer ausfallen würden.
Das so hergestellte Granulat wird noch feucht durch ein Sieb von 20 bis 40 Maschen gesiebt und bei 300C im Vakuum getrocknet.
Die vom Sieb abgefallenen, nicht entsprechenden Teile nach dem Sieben werden für eine neue Charge restlos verwendet.
Der so hergestellte Kern wird schliesslich mit einem wirkstofffreien Überzug folgendermassen versehen :
IV) Im rotierenden Kessel werden die Kerne mit 300 ml eines Gemisches von einem Teil einer 2obigen Polyvinylpyrrolidonlösung und 9 Teilen einer 40% gen Schellacklösung in üblicher Weise dragiert, u. zw. beispielsweise in 6 bis 9 Portionen der Lösung. Die Trocknung der Dragees wird durch Zufuhr von heisser Luft in den Kessel bewerkstelligt, so dass sich eine besondere Trocknung erübrigt.
Beispiel 2 :
I) Man bereitet :
1) eine 20 gew. -%ige Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Isopropylalkohol,
2) eine 40 gew.-%ige Lösung des Schellack in Isopropylalkohol.
11) Eine Mischung von :
EMI5.1
<tb>
<tb> Tetracyclin <SEP> 1000 <SEP> g
<tb> Fumarsäure <SEP> 150 <SEP> g
<tb> Silikat <SEP> mit <SEP> geringem <SEP> Schüttelgewicht <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Talk <SEP> 5 <SEP> g
<tb> zusammen <SEP> 1160 <SEP> g
<tb>
wird mit 270 ml der 2obigen Polyvinylpyrrolidonlösung [I) 1. ] und 130 ml der 40% eigen Schellacklösung (1) 2. ] befeuchtet, durchgeknetet und feucht durch ein Sieb von 20 Maschen gedrückt.
Das Granulat wird bei 30 bis 40 C im Vakuum getrocknet und trocken durch ein Sieb von 16 bis 50 Maschen gesiebt. Die in einer Grösse von 16 bis 50 Maschen anfallenden Granula ergeben eine Ausbeute von 60 bis 750/0.
III) Das trockene Granulat wird in einen rotierenden Dragierkessel übertragen, und mit einem Gemisch von :
EMI5.2
<tb>
<tb> 850 <SEP> ml <SEP> roziger <SEP> Polyvinylpyrrolidonlösung <SEP> [I) <SEP> 1. <SEP> ] <SEP> und
<tb> 150 <SEP> ml <SEP> zeiger <SEP> Schellacklösung <SEP> [I) <SEP> 2.]
<tb>
im rotierenden Kessel gleichmässig befeuchtet.
Die feuchte Masse des Granulats wird mit einem Gemisch von :
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<tb>
<tb> 1500 <SEP> g <SEP> Tetracyclinhydrochlorid,
<tb> 225 <SEP> g <SEP> Fumarsäure <SEP> (150/0 <SEP> von <SEP> Tetracyclin) <SEP> und
<tb> 75 <SEP> g <SEP> Silikat <SEP> mit <SEP> geringem <SEP> Schüttgewicht, <SEP> zusammen <SEP> also
<tb> 1800 <SEP> g <SEP>
<tb>
in kleinen Portionen und gleichmässig bestäubt, u. zw. so lange, bis die ganze Menge von 1800 g verbraucht wurde. Nach jeder Zugabe einer weiteren Portion werden die Granulate beispielsweise mit hei- sser Luft, die in die Trommel geleitet wird, getrocknet.
Bei diesem Verfahrensschritt wird kein Talkum verwendet, da sonst die Granula zu schwer und brüchig ausfallen würden.
Das so hergestellte Granulat wird durch ein Sieb von 20 bis 40 Maschen gesiebt und bei 300C im Vakuum getrocknet.
Die vom Sieb abgefallenen, nicht entsprechenden Teile nach dem Siegen werden für eine neue Charge restlos verwendet.
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Der so hergestellte Kern wird schliesslich mit einem wirkstofffreien Überzug folgendermassen versehen :
IV) Im rotierenden Kessel werden die Kerne mit einem Gemisch von 1 Gew.-Teil einer 20% eigen Polyvinylpyrrolidonlösung und 9 Gew.-Teilen einer 40%igen Schellacklösung in üblicher Weise dragiert, u. zw. beispielsweise zusammen mit 300 ml in 6 bis 9 Portionen der Lösung. Die Trocknung der Dragees wird durch Zufuhr von heisser Luft in den Kessel bewerkstelligt, so dass sich eine besondere Trocknung erübrigt.
1 g des Granulates enthält zwischen 550 und 600 mg/g Tetracyclinhydrochlorid.
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<tb>
<tb>
Gefundene <SEP> y <SEP> Im1 <SEP> Tetracyclin <SEP> im <SEP> Blutserum <SEP> der <SEP> Hunde.
<tb>
Vergleichsversuche <SEP> mit <SEP> gewöhnlichem <SEP> Versuche <SEP> mit <SEP> erfindungsgemässer <SEP> Zubereitung
<tb> Tetracyclinhydrochlorid <SEP> von <SEP> Tetracyclinhydrochlorid
<tb> (nicht <SEP> erfindungsgemäss)
<tb> Dosis <SEP> : <SEP> 10/65 <SEP> Teile <SEP> von <SEP> 250 <SEP> mg <SEP> Dosis <SEP> :
<SEP> 10/65 <SEP> Teile <SEP> von <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> Stunden <SEP> nach <SEP> y <SEP> Im1 <SEP> Blutserum <SEP> Stunden <SEP> nach <SEP> y <SEP> /mol <SEP> Blutserum
<tb> Verabreichung <SEP> Verabreichung
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 0, <SEP> 210 <SEP> 0,236 <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 367 <SEP> 0, <SEP> 636 <SEP> 0, <SEP> 236 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 0,236 <SEP> 0,200 <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 450 <SEP> 1, <SEP> 360 <SEP> 0, <SEP> 376 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 0, <SEP> 150 <SEP> 0,200 <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 480 <SEP> 1, <SEP> 080 <SEP> 0, <SEP> 420 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 0,150 <SEP> 0,159 <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 284 <SEP> 0, <SEP> 850 <SEP> 0, <SEP> 400 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 0,000 <SEP> 0, <SEP> 000 <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 256 <SEP> 0, <SEP> 570 <SEP> 0, <SEP> 256 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 0, <SEP> 000 <SEP> 0, <SEP> 000 <SEP> 10 <SEP> 0,200 <SEP> 0,
<SEP> 450 <SEP> 0, <SEP> 268 <SEP>
<tb> 12 <SEP> 0,000 <SEP> 0,000 <SEP> 12 <SEP> 0,168 <SEP> 0,450 <SEP> 0,284
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung von basische Gruppen enthaltenden Antibiotika mit verlängerter therapeutischer Wirkung, insbesondere von Chloramphenicol, Tetracyclin, Streptomycin, Endomycin, Oleandomycin, Erythromycin, Kanamycin, sowie deren Derivaten oder Additionsverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man den antibiotischen Wirkstoff mit einer alkoholischen Polyvinylpyrrolidon-arsen-freien Schellacklösung in einen Komplex des Wirkstoffes mit Polyvinylpyrrolidon überführt, das Gemisch vorzugsweise unter Verwendung von Talkum und/ oder einem Silikat mit geringem Schüttgewicht als Füllmittel auf übliche Art granuliert,
und das so erhaltene Granulat mit einer wirkstofffreien Umhüllung (Polyvinylpyrrolidon-Schellackumhüllung) versieht.
EMI6.2