DE2220504A1 - Verfahren zur herstellung von arzneipraeparaten mit beschleunigter loeslichkeit - Google Patents

Verfahren zur herstellung von arzneipraeparaten mit beschleunigter loeslichkeit

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Description

" Verfahren zur Herstellung von Arzneipräparaten mit beschleunigter Löslichkeit "
Priorität: 26. April 1971, Luxemburg, Nr. 63 O6Ö
Bei einer Vielzahl von oral verabreichten Arzneipräparaten ist es in therapeutischer Hinsicht wichtig/ dass sie sich so schnell wie möglich im Magen auflösen, weil sie in diesem Teil des Verdauungstrakts am besten resorbiert werden.- Wenn sie sich im Magen nur langsam auflösen, gelangen sie schliesnlich in den Darmtrakt und können dort eine schädliche Wirkung haben. Es wurde festgestellt, dass die Geschwindigkeit, mit der sich Arzneipraparate auflösen,keineswegs konstant ist. Sie ist abhängig von verschiedenen Faktoren, z.B. von der Grosse der Teilchen, der Polymorphic oder der Gegenwart von Lösungsmitteln, der Hydrophobie oder der unvollkommenen Kristallform. Diese Faktoren lassen sich in der Praxis kaum machweisen und sind auch durch übliche Analysen
schwer zu bestimmen.
30980 7/ UO8
Aufgrund der in den Pharmakopöen vorgeschriebenen Zerfalltests lässt sich.nur der Zerfall von Arzneipräparaten in Teilchen,unterschiedlicher Grosse feststellen, die Tests geben jedoch keinen Hinweis auf die Löslichkeit der Arzneipräparate. Die Teilchen liegen in amorpher oder kristalliner Form vor. Sie sind nicht nur schwer löslich sondern üben auch eine Reibwirkung auf die Magenschleimhaut aus. Diese Reizwirkung kann dadurch hervorgerufen werden, dass der pH-Wert der in Form von Salzen oder als Kristalle vorliegenden Arzneipräparate zu hoch oder zu niedrig ist.
Aufgabe der Erfindung war es, schwer lösliche Arzneipräparate in eine solche Form zu bringen, dass sie im Verdauungstrakt rasch freigesetzt und weitgehend und schonend resorbiert werden.
Gegenstand der Erfindung ist- somit ein Verfahren zur Herstellung von Arzneipräparaten mit beschleunigter Löslichkeit, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Arzneimittel mit schwach vernetzten, schwach basischen oder schwach sauren Ionenaustauschern geringer Teilchengrösse umsetzt, die einen grossen Teil der aktiven Wirkstoffe binden.
Die Ionenaustauscher müssen sorgfältig ausgewählt v/erden, damit die aktiven Wirkstoffe beim Kontakt mit den in der Magen-Darm-Flüssigkeit vorhandenen Kationen oder Anionon freigesetzt werden.
Im erfindungsgemässen Verfahren werden wenig oder schwer lösliche Arzneimittel, die im Molekül mindestens eine basische Funktion aufweisen und mit Säuren Salze bilden, sowie wenig oder schwer
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lösliche Zvrzneimittel r die im Molekül mindestens eine saure Funktion aufweisen und mit Basen Salze bilden, eingesetzt, wobei erstere an Kationonaustauscher und letztere an Anionenaustauscher gebunden werden. Amphotere Arzneimittel v/erden entweder an Kationen- oder an Anionenaustauscher gebunden«
Spezielle Beispiele für Arzneimittel, die durch Bindung an Kationenaustauscher · e.rfindungsgemässe Komplexe bilden, sind Propoxy™ phen (4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-propionyloxybutan) f Methaqualon (2-Methyl-3-(o-tolyl)-4-chinazolon), Tetracyclin, Chlortetracyclin, Hydroxytetracyclin und Erythromycin.
Spezielle Beispiele für Arzneimittel, die durch Bindung an Anionenaustauscher erfindungsgemässe Komplexe bilden, sind Salicylsäure, p-Zvminosalicylsäure und Acetylsalicylsäure.
Um ein rasches Freisetzen der Arzneimittel zu erzielen, müssen die Ionenaustauscher folgende Voraussetzungen erfüllen: Sie dürfen nur schwach, d.h. zu etwa 4 Prozent, vernetzt sein. Sie müssen eine Teilchengrösse von 0,5 bis 500 M aufweisen, einen grossen Teil der aktiven Wirkstoffe binden und schwach basisch oder schwach sauer reagieren.
Ein spezielles Beispiel eines solchen erfindungsgeinäss einsetzbaren Kationenaustauschers ist das Copolymerisat von Methacrylsäure und Divinylbenzol in der Kaliumforia, abgekürzt Resicat 22, der Formel
3 0 9807/U08
COOK
Ein spezielles Beispiel eines solchen erfindungsgemäss einsetzbaren Anionenaustauschers ist das Copolymerisat von Divinylbenzol und Dimethylaminomethylpolystyrol, abgekürzt Resian 122, der Formel
CH-CH? CH-CH.
C H-C H2
HCl
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Bei spiel 1
Herstellu-jg des Methaqualon-Resicat 2 2-Komplexes
Methaqualon
Resicat 22 (wasserfreie Base) Reine Salzsäure
Entionisiertes Wasser
65 g, 300 mg 72 g, 750 mg 45 ml
1 Liter, 750 ml
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Das entionisierte Wasser wird in einen Glaskolben gegeben, der mit einem Glasrührer versehen ist, welcher elektrisch angetrieben werden kann. Das Wasser wird mit der Salzsäure versetzt und auf 85 C erhitzt. Dann wird das Methaqualon zugesetzt, und das Gemisch wird bis zu dessen vollständiger Auflösung bei einer Temperatur von über 80 C gerührt. Nach Zugabe des Ionenaustauschers wird das Geraisch weitere 3 Stunden gerührt, wobei die Temperatur nach und nach auf unter 30 C gesenkt wird. Der so hergestellte Komplex wird dann in einer mit einem dünnen Tuch versehenen Porzellanzentrifuge so lange mit entionisiertem Wasser gewaschen, bis im Waschwasser keine Chloridionen mehr enthalten sind. Danach wird der Komplex auf Glasplatten in einem Trockenschrank bei 50 C bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 10 Prozent getrocknet und durch ein geeignetes Sieb gesiebt. Die Ausbeute beträgt 95 Prozent, ausgedrückt als gebundener Wirkstoff.
Beispiel 2 Herstellung des Propoxyphen-Resicat 22-Komplexes
Propoxyphen 68 g, 750 mg
Resicat 22 (wassarfreie Base) 100 g,
Reine Salzsäure 34 ml,
Entionisiertes Wasser 1 Liter, 720 ml
Das entionisierte Wasser wird in einen Glaskolben gegeben, der mit einem Glasrührer versehen ist, welcher elektrisch angetrieben werden kann. Das Wasser wird mit der Salzsäure versetzt und auf 60°C
309807/U08
erhitzt. Dann wird das Propoxyphen zugesetzt, und das Gemisch wird bis zu dessen vollständiger Auflösung gerührt. Die Temperatür wird auf 70 C erhöht. Nach Zugabe des lonencius tauschers wird das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt, wobei die Temperatur nach und nach auf 28 C gesenkt wird, und anschliessend weitere 30 Minuten
g_er_iihrt
bei dieser Temperatur/.Der so hergestellte Komplex wird dann in einer mit einem sehr dünnen Tuch versehenen Porzellanzentrifuge so lange mit entionisiertem Wasser gewaschen, bis im Waschwasser keine Chloridionen mehr enthalten sind. Danach wird der Komplex in einem Trockenschrank bei 50 C bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt, von weniger als 10 Prozent getrocknet und durch ein geeignetes Sieb gesiebt.
Die Ausbeute beträgt 96 Prozent, ausgedrückt als gebundener Wirkstoff.
Dieses Verfahren lässt sich auch auf andere Arzneimittel anv/enden, die im Molekül mindestens eine basische Funktion aufweisen. Dabei muss die Säuremenge so bemessen sein, dass sich das zu bindende Arzneimittel auflöst und dann ein pH-Wert von etwa 2 aufrecht erhalten wird.
Bei der Bindung von Arzneimitteln, die im Molekül mindestens eine saure Funktion aufweisen, an Anionenaustauscher, muss die Menge der Base so bemessen sein, dass sich das Arzneimittel auflöst und dann ein pH-Wert von etwa 8 aufrecht erhalten wird.
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— "7 —
Vergleich der Löslichktltan von an lonenetus- -. tau scher gebundenen Wirkstoffen und nicht gebundenen Wirkstoffen
Zeit
Tabletten aus einem Propoxyphen-Ionenaustauseher-Komplex, 70/ü, Prozent
3 Minuten 23,6
6 Minuten 61,8
10 Minuten 80,1
20 Minuten 89,2
30 Minuten 90,7
45 Minuten 93,2
60 Minuten 93,7
Tabletten aus nicht an einen Ionenaustauscher gebundenem Propoxyphenhydrochlorid, Prozent
0,6 26,2 37,4 45,7 52,3 58,7 60,2
Zeit
Tabletten aus einem Methaqualon-Jonenaustauscher-Komplex, 70/B, Prozent
Minuten
Minuten
Minuten
Minuten
Minuten
Minuten
Minuten
50,4 67,0 80,7 90,1 91,7 92,4 93,9 Tabletten aus nicht an einen Ionenaustauscher gebundenem Methaqualon, Prozent
3,0 6,5 15,0 22,7 25fO 39,7 49,1
Diese Zahlen stellen Durchschnittswerte dar, die bei 5 Versuchen mit künstlichem Magensaft unter Verv/endung des in "National L-'or-
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mulary", Band XlI, Anhang 2, Seite 15 und 16 beschriebenen App-:i~ rats erhalten wurden.
Der aktive Wirkstoff wurde spektrophotometrisch bestimmt.
Zur oralen Verabreichung sowohl in der Human- als auch in der Tiermedizin können die erfindungsgemäss hergestellten Arzneipräparate ι allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln, in Form von Tabletten, Dragees, Granulaten, Pulvern oder Kapseln verwendet werden. Darüber hinaus können sie auch in Form von in an sich bekannter Weise hergestellten wässrigen Suspensionen verwendet werden, die Süsstoffe, Farbstoffe und/oder Aromasloife enthalten können. Zur Herstellung der Suspensionen müssen jedoch Trägerstoffe gewählt werden, die keine Ionen in die Suspension abgeben, um ein vorzeitiges, teilweises Auflösen des an den Ionenaustauscher gebundenen aktiven Wirkstoffs zu vermeide)!.

Claims (6)

""■ Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Arzneipräparaten mit beschleunigter Löslichkeit, dadurchgekennzeichn e t , dass man Arzneimittel mit schwach vernetzten/ schwach
basischen oder schv/ach sauren Ionenaustauschern geringer Teilchengrösse umsetzt, die einen grossen Teil der aktiven Wirkstoffe
binden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Arzneimittel, das mindestens eine basische Funktion im Molekül aufweist, mit einem Kationenaustauscher umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Arzneimittel» das mindestens eine saure Funktion im Molekül
aufweist, mit einem Anionenaustauscher umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet» dass man als Kationenaustauscher ein Copolymerisat von Methacrylsäure und Divinylbenzol einsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichent, dass man als Anionenaustauscher ein Copolymerisat von Divinylbenzol und
Dimethylaminomethylpolystyrol einsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Arzneimittel Propoxyphen, Methaqualon, Tetracyclin, Chlortetracyclin,Hydroxytetracyclin oder Erythromycin einsetzt.
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T". Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Arzneimittel Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure oder Acetylsalicy!säure einsetzt.
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