DE2328580A1 - Arzneimittelformulierung mit kontrollierter verweilzeit im gastrischen bereich - Google Patents
Arzneimittelformulierung mit kontrollierter verweilzeit im gastrischen bereichInfo
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Description
Arzneimittelformuliening mit, kontrollierter Verveilzeit
- ' im gastrischen Bereich
- ' im gastrischen Bereich
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Arzneimittelformulierungen,
...insbesondere· auf solche mit einer/kontrollierten Verweilzeit im'gastrischen
Fast alle Arzneimittel werden optimal in einem besonderen Bereich des gastrointestinalen
Traktes resorbierts und zwar entweder im -gastrischen Bereich
und oberen Dünndarm oder im mittleren oder unteren Bereich des Dünndarm.
Nach der oralen Verabreichung werden saure Arzneimittel auf der Basis ihrer Ionisationseigenschaften am besten im oberen gastrointestinalen Trakt, d.h. im Magen oder oberen Dünndarm, resorbiert. Basische Arzneimittel werden dagegen am besten außerhalb des gastrischen Bereiches an einem Punkt im Dünndarm resorbiert, wo der pH-Wert mindestens 3 beträgt, ·."..·"'
und oberen Dünndarm oder im mittleren oder unteren Bereich des Dünndarm.
Nach der oralen Verabreichung werden saure Arzneimittel auf der Basis ihrer Ionisationseigenschaften am besten im oberen gastrointestinalen Trakt, d.h. im Magen oder oberen Dünndarm, resorbiert. Basische Arzneimittel werden dagegen am besten außerhalb des gastrischen Bereiches an einem Punkt im Dünndarm resorbiert, wo der pH-Wert mindestens 3 beträgt, ·."..·"'
Die Resorption und Verfügbarkeit der Arzneimittel hängt vori vielen Faktoren
ab, wie dem Ausmaß der Löslichkeit, der Löslichkeitsgeechwindigkeit und insbesondere
der Entleerungszeit des Magens. So neigen manche Arzneimittel
dazu, aus dem gastrischen Bereich entleert zu°werden, bevor sie Gelegenheit
dazu, aus dem gastrischen Bereich entleert zu°werden, bevor sie Gelegenheit
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haben, sich im Bereich der optimalen Verfügbarkeit zu lösen und resorbiert
zu werden. Die normale Entleerungszeit des Magens ist ein Phänomen, das von wenigen Minuten bis zu einigen Stunden yariieren kann und von vielen Faktoren
abhängt, wie z.B. dem Einnahmezeitpunkt der letzten Mahlzeit, dem Eelastungs-Tind
Angstzustand des Patienten und Art und Ausmaß der Aktivität desselben.
Aufgrund dieser physiologischen, die Magenentleerungszeit beeinflussenden Faktoren variieren die Resorption und anschließende Verfügbarkeit sowie die
Verläßlichkeit auf ein Ansprechen auf das Arzneimittel stark.
Arzneimittel, die im gastrischen Bereich (Bereich des Magens) oder oberen Abschnitt
des Dünndarms resorbiert werdens jedoch eine niedrige Löslichkeit im
Gleichgewicht oder geringe Löslichkeitsgeschwöndigkeit haben, werden bei
oraler Verabreichung schlecht ausgenützt, insbesondere aufgrund der Neigung zu einer vorzeitigen gastrischen Entleerung. Die orale Verabreichungsweise
ist daher für solche Arzneimittel nicht zu-verlässig·
Die Resorption und Ausnutzung (Verfügbarkeit) basischer und amphoterer Arzneimittel,
die am besten außerhalb des gastrischen Bereiches resorbiert werden, können durch die Verweilzeit im Magen beeinflußt werden. Die meisten
basischen und viele amphoteren Arzneimittel sind im gastrischen Bereich löslich,
wo sie ein Säure-Additionssalz bilden. Auf dem weiteren Weg entlang des gastrointestinalen Traktes werden sie in ihrer undissoziierten Form resorbiert.
Manche basischen und amphoteren Arzneimittel, die sich im Magen aufgrund einer vorzeitigen Entleerung und/oder eines geringen Maßes an Löslichkeit
oder Löslichkeitsgeschwindigkeit nicht lösen, lösen sich jedoch auch nicht im höhren pH-Bereich des unteren gastrointestinalen Traktes und werden
somit nicht ausgenutzt. Daher kann die Ausnutzung dieser Arzneimittel durch
Verlängerung der Verweilzeit im Magen verbessert werden.
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Viele übliche Arzneimittel leiden an den oben erwähnten Nachteilen einer
niedrigen und variablen oralen Ausnutzung (Verfügbarkeit), nämlich z.B.
Tetracyclin und Cephalosporinantibiotika, sowie zahlreiche andere Arzneimittel,,
insbesondere saure und amphotere Arzneimittel * Die meisten bekannten Arzneimittelformulierungen, die die Freisetzung der
Arzneimittel zum Lösen im Magen- oder gastrischen Bereich, anstreben, setzen
die Arzneimittel schnell in unkontrollierter Weise zur sofortigen und ungeregelten
Verfügbarkeit frei. Dies führt zn Bluispiegeln und einer Arzneimittelkonzentration
im Gewebe, die die zum Hervorrufen eines üblichen Ansprechens
auf basische Arzneimittel notwendige Konzentration übersteigen, Trcbei
der Arzneimittelübersehuß eine Verschwendung darstellt oder toxische Wirkuagen
verursachen kann. Wenn der Blut- oder Gewebespiegel auf den subtherapeutischen
Bereich abfällt, kann eine anschließend verabreichte Dosis zu einer
noch höheren Spitzenkonzentration führen. Bei wiederholten Dosen ist es nicht
ungewöhnlich, Arzneimittelwerte in der Nähe des toxischen Bereiches zu finden.
Die meisten bekannten sauren und basischen Arzneimittelformulierungen können- als schnellwirkende (tiump typew ) Systeme klassifiziert werden. Sine
schtElle Freisetzung des Arzneimittels in dieser Weise kann nur in relativ
wenigen Fällen gerechtfertigt werden, und in den übrigen Fällen ist .eine
solch schnelle und sofortige Arzneimittelfreisetzung vom theoretischen Standpunkt
aus sowohl unnötig als auch unerwünscht. Dennoch war es nötig, saure Arzneimittel in "dump type" Systemen zu schaffen, um ein schnelles Lösen des
Arzneimittels zu gewährleisten, damit dieses vor oder unmittelbar nach dem Entleeren aus dem Magen gelöst und verfügbar ist. Solche Arzneimittel neigen
zu einer kurzen Wirkungsdauer und können aufgrund der hohen Konzentration im Magen irritierend wirken.
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Die bekannten Depot-Formulierungen, d.h. Formulierungen mit verzögerter Freisetzung,
sind nicht besonders wirksam. Sie hängen gewöhnlich von der Verzögerung
des Lösungsgeschwindigkeit des Arzneimittels, z.B. durch Verwendung verschiedener
Überzüge, ab. Während das Lösen der überzogenen Arzneimittelteilchen oder einer überzogenen Tablette verzögert wird, bewegt sich die Dosis in
Kesbrointestinalen Trakt weiter in Bereiche einer zunehmend schlechteren Resorption und Ausnutzung.
Die bekannten Formulierungen ergeben auch keine kontrollierte und verlängerte
■ftpsebaung imAmeimLtteln, äie örtlich im Magen wirken sollen, wie z.B. Mittel
gegen Magenübersäuerung, Mittel zur Erhöhung der Magensäure und Enzyme. Die 'Wirkungsdauer
solcher Arzneimittel war unkontrolliert und kurz und hing von Faktoren, wie die Verdünnung des Magengehaltes und Megenentleerung, ab, die,
wie bereits erwähnt, äußerst variabel sind.
Die vorliegende Erfindung schafft nun Formulierungen mit einer kontrollierten
Verweilzeit im Magen.
Die vorliegende Erfindung schafft insbesondere eine Arzneimittelforsmlierune
mit kontrollierter Verweilzeit im Magen aus
(a) einem Arzneimittelkern und
(b) einem pharmazeutisch annehmbaren Überzug über diesem Kern aus einem
polymeren Film, der
(i) pharmazeutisch annehmbar
(ix) vernetzt
(ix) vernetzt
(iii) mit Wasser hydratisierbar
(iv) von Wasser durchdringbar
(iv) von Wasser durchdringbar
(ν) vorzugsweise hydrophil ist und (vi) in Anwesenheit der Magensäfte quellen kann.
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Der Arzneimittelkern (a) kann zweckmäßig irgendein saures, basisches oder
araphoteres Arzneimittel umfassen, das mindestens teilweise wasserlöslich ist
und vorzugsweise durch den Überzug (b) diffundieren kann. Solche Arzneimittel sind fc.B.: .
Alkaloide
Atropinsulfat . ·
Belladonna Hyoscinhydrobromxd
Anaigetika -
Narkotika ' ·
Codein Dihydrocodeinon Meperidin. Morphin
Nicht-Narkotika Salicylate Aspirin Acetaraidophen d-Propoxyrphen
Antibiotiaka Cephalosporin Penicilline Ampicillin Penicillin G Amoxycillin
Tetracycline
Mittel zur Krebsbekämpfung krampflösende Mittel
Mephenytoin Phenobarbital Trimethadion
Anti-emetika
Triäthylperazin Antihistaminika
Chlorphenazin Dimenhydrinat Duphenhydramin
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Trijpelennamin entzündungshemmende Mittel
Hormone *
Hydrocortison Prednisolon Prednison N ieht-Horraone
Allopuranol Aspirin
Indomethacin Phenylbutazon Anti-Malariamittel 4-Aminochinoline 8-Arainochinoline
Indomethacin Phenylbutazon Anti-Malariamittel 4-Aminochinoline 8-Arainochinoline
Pyrimethamin Anti-Migräne-mittel
Methysergidmaleat
Mittel zur Bekämpfung der Fettsucht Hazindol
Phentermin Anti-Parkinson-mittel
Phentermin Anti-Parkinson-mittel
Levo Dopa
•Antispasmodika Atropin
•Antispasmodika Atropin
Methscopolaminbromid > Antispasmodika und Anticholinergika
Galletherapie Verdauungsnittel
Salzsäure Enzyme
Hustenmittel
Hustenmittel
Dextromethorphan Noscopin
Bronchodilatoren cardiovasculare Mittel
Bronchodilatoren cardiovasculare Mittel
Anti-hypertensiva Rauwlfia-Alkaloide
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— 7 — Coronarvasodilatoren
Nitroglycerin organische Nitrate
Pentaerythrit-tetranitrat Elektrolytenersatz Kalium
Ergot-Alkaloide
Ergotamin mit und ohne Coffein hydrierte Ergot-Alkaloide
■ · Dihydroergoeristinmethaasulf at
Dihydroergocorninmet han sulf onat Dihydr oergokrypt inmethan sulfat und
Kombinationen
gaetrointestinale therapeutische Mittel
Mittel gegen Übersäuerung Aluminiumhydroxid Calciumcarbonat Magnesiumcarbonat
Natriumcarbonat
nicht-steroidale "Mittel zur FruchbarkeitsverMitung
parasymphathomimetische Mittel psychotherapeutische Mittel
stärkere Beruhigung anitt el Chlorpromazin HCl Clozapin
. Mesoridazin Metiapin
Neserpin
- Thioridazin leichtere Beruhigungsmittel Chlordiazepoxid Diazepam
Meprobamat Temazepam rhinologische Dekongestantien
. Mesoridazin Metiapin
Neserpin
- Thioridazin leichtere Beruhigungsmittel Chlordiazepoxid Diazepam
Meprobamat Temazepam rhinologische Dekongestantien
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sedative Hypnotika Codein Phenobarbital
Natriumpentabarbital
Natriumsecobarbital Steroide
Östrogene Diäthylstilbösterol l?ß-Östradiol Östron
Östrogene Diäthylstilbösterol l?ß-Östradiol Östron
Athinylöstradiol progestatische Mittel Chlormadinon Ethisteron Megestrol
Melengestrol • Norethindron
Norethynodrel Sulfonamide sympthomimetische Mittel. Vaccine
Vitamine und Nährstoffe essentielle Aminosäuren essentielle Fette
Der Medikamentkern kann auch Arzneimittel umfassen, die eine örtliche Wirkung
im gastrischen Bereich oder gastrointestinalen Trakt hervorrufen sollen, einschließlich
Mittel gegen Magenübersäuerung, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat,
Aluminiumhydroxid lind Magnesiumcarbon at, Enzyme, Salzsäure, Laxative
und örtlich aktive, entzündungshemmende Mittel, wie Neomycinsulfat. Der
Medikamentkern kann auch durch diagnostische Vorrichtungen, z.B. solche zur Überwachung des gastrischen Breiches, wie eine Heidelberg-Kapsel, ersetzt
werden.
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Wie erwähnt, hat der Medikamentkern einen pharmazeutisch annehmbaren Überzug.
Darunter wird verstanden, daß das Überzugsmaterial nicht nur nichttoxisch und auch sonst pharmakologisch annehmbar ist, sondern auch denüblichen-
. Standards bezüglich Überzugsmaterialien für feste Dosierungsformen, z.B. bezüglich Härte und Verarbeitbarkeit, Homogenität und Freisein
von einem Abtrennen, der Komponenten des Filmes, entspricht.
Die erfindungsgemäß bevorzugten polymeren Filme umfassen ein Vorpolyiuerisat,
das mit einem Vernetzungsmittel in einem Verhältnis von 8 Gew.-Teilen
Vorpolymarisat zu 0,15-^»0 Gew.-Teilen, vorzugsweise 0,15-1.5 Gew.-Teilen
und insbesondere 0,15-1»0 Gew.-Teil, Vernetzungsmittel vernetzt ist. Selbstverständlich
kann die verwendete Vernetzungsmittelmenge iiAbhängigkeit vom
System variiert werden.
Erfindungsgemäß werden solche Vorpolymerisate und Vernetzungsmittel verwendet,
die vernetzte, in Anwesenheit der Magensäfte hydratisierbare und
quellende Systeme ergeben. Geeignete Vorpolymerisate xind Vernetzungsmittel
sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
Vorpolymerisat Verne tzungsmi ttel
je nach Bedarf:
a) substituierte oder unsubstituierte Di- oder Polyhydroxyverbindungen,
Dicarbonsäurepolymerisate oder Diamine, polyfunktionelle Amine,
Dicarbonsäureanhydridpolymerisate aromatische Verbindungen, Triole,
'Aldopentosen,- fi et open tosen,
Aldohexosen, Polysaccharide
b) Acrylpolymerisate
c) Carboxyviny!polymerisate
d) Polyamine
e) Polyhydroxy!polymerisate und -mischpolymerisate
f) Amylose (aus Stärke) Fettsäuren
g) Stärke gemischte Anhydride von Essig- und
Zitronensäure, Epichlorhydrin oder 309882/137 3P«osphoroxychlorid
_ 10 -
Bei den Vorpolymerisaten der Gruppe a) sind geeignete substituierte öder unsubstituierte
Dicarbonsäureanhydridmonomere die Anhydride mit 1-3 Kohlenstoffatomen
zwischen den beiden Carboxylgruppen, insbesondere Maleinsäureanhydrid,
Malonsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid, Ally !bernsteinsäureanhydrid,
Phenylmaleinsäureanhydrid, Mesaconsäureanhydrid, Phenylbernsteinsaureanhydrid,
Sulfomaleinsäureanhydrid, Aconit—.säureanhydrid, BenzyViaLonsaureanhydrid
und Itaconsäureanhydrid.
Bevorzugte Anhydride sind Maleinsäureanhydride, die gegebenenfalls durch
Chlor, Fluor, eine Alkylgruppe mit 1-16 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl,
Propyl, Isopropyl, Pentyl, Isopentyl, Octyl, Dodecyl oder fiexadecyl, eine
Arylgruppe, wie Phenyl, Tolyl, XyIyI oder Naphthyl, eine Arylalkylgruppe,
wie Benzyl, oder S0„H substituiert sind. Besonders bevorzugt wird unsubstituiertes
Maleinsäureanhydrid.
Geeignete substituierte und unsubstituierte Dicarbonsäuren entsprechen den
oben genannten Säureanhydriden.
Es können auch Komonomere mischpolymerisiert sein, und zwar z.B. mit den
oben genannten Dicarbonsäureanhydriden. Geeignete Komonomere umfassen Alkene mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wie Äthylen, Propylen oder Butadien, Styrol oder
Alkylvinyläther, in welchen der Alkylrest 1-16, vorzugsweise 1-12 und insbesondere
1-h Kohlenstoff atome, enthält, wie Methylvinyläther, Äthylvinyläther,
Isobutylvinyläther, Amylvinyläther, Hexylvinyläther, Dodecylvinyläther
oder Hexadecylvinyläther, vorzugsweise Methylvinyläther. Die bevorzugten
Komonomeren sind Äthylen, Styrol und Methylvinyläther, insbesondere
der letztere.
Das geeignete Verhältnis von Anhydridmonomerem zu Kombnomerem liegt, zwischen
90:10 bis 20:80, vorzugsweise 80:20 bis J*0:60 Gew.-^.
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■ · - li -
Die bevorzugten Vorpolymerisate enthalten wiederkehrende Einheiten der folgenden
Formel I:
t± ■ ι' (R) C C
O=C C=O
in welcher einer der Substituenten R1 und R„ für Wasserstoff und der andere
für Chlor, Fluor, Hydroxy, eine Alkylgruppe mit 1-16 Kohlenstoffatomen, Aryl,
Aralkyl oder -SOJI steht,
R für eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1-^ Kohlenstoffatomen,
Phenyl oder, eine AZkoxygruppe. mit 1-12 Kohlenstoffatomen substituierte Di-
methylengruppe oder -CHp-CH=CH-CH9- steht,.xmd
χ einen Wert von 0 oder 1 hat. ·
R1 und Rp stehen vorzugsweise jeweils für Wasserstoff, χ hat einen Wert von
1 und R steht für eine, gegebenenfalls durch Phenyl oder e ine Alkoxygruppe
mit 1-Λ Kohlen st oflkt omen substituierte Ditnethylengruppe*
Die Vorpolymerisate haben vorzugsweise ein durchschnittliches Molekulargewicht'
zwischen 100 000-5 000 000, insbesondere 250 000-2 000 000.
Die Vorpolymerisate sind bekannt oder in üblicher Weise aus den oben beschriebenen
Monomeren herstellbar. ,, ■
Die folgenden handelsüblichen Polymerisate eignen sich zur Verwendung als
erfindungsgemäße Vorpolymerisate (alle Polymerisate bestehen aus Methylvinyläther
und Maleinsäureanhydrid in einem molaren Verhältnis von 1:1):
"Gantrez AN-119" (PVM/MA-119) durchschnittl. Molekulargewicht 250 000,
spez. Viskosität 0,1-0,5
"Gantrez AN-139" (PVM/MA-139) durchschnittl. Molekulargewicht 500 000,
spez. Viskosität 1,0-1,4·
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• - 12 -
"Gantrez AN-149" (PVM/M-1^9) durchschnitti. Molekulargewicht 750 000,
spez. Viskosität 1,^-2,0
"Gantrez AN-I69" (PVM/MA-1.69) durchschnittl. Molekulargewicht 1 250 000,
spez. Viskosität 2,6-3,5
«Gantrez AN-179" (PVM/MA-179). durchschnittl. Molekulargewicht 1 500 OCO.
Die bevorzugten Vernetzungsmittel zum Vernetzen der oben beschriebenen Vorpolymerisate
variieren selbstverständlich in Abhängigkeit vom jeweiligen Vorpolymerisat, obgleich sie alle pharmazeutisch annehmbar sein sollten.
Geeignete Vernetzungsmittel zur Verwendung mit den oben beschriebenen, bevorzugten
Vorpolymerisaten umfassen Alkylendiole, wie 1,3-Propylendiol, Polyen
alkylenglykole, wie Diäthyij/glykol oder Glycerin, Polyäthylenglykolei z.B. mit einem Molekulargewicht von *fOO~2 000, Polytetramethylenglykol oder Methoxypolyäthylenglykol, langkettige zwei\rertige Verbindungen, wie Polyoxyäthyler sorbitanäther, z.B. Polyoxyäthjrlensorbitanmonooleat oder --monolaurat, Diamine, wie Äthylendiamin, polyfunktionelie Amine, wie Triäthylentetramin oder Pentaäthylenhexamin, und Triole, wie 1,2,3-Butantrüol.
alkylenglykole, wie Diäthyij/glykol oder Glycerin, Polyäthylenglykolei z.B. mit einem Molekulargewicht von *fOO~2 000, Polytetramethylenglykol oder Methoxypolyäthylenglykol, langkettige zwei\rertige Verbindungen, wie Polyoxyäthyler sorbitanäther, z.B. Polyoxyäthjrlensorbitanmonooleat oder --monolaurat, Diamine, wie Äthylendiamin, polyfunktionelie Amine, wie Triäthylentetramin oder Pentaäthylenhexamin, und Triole, wie 1,2,3-Butantrüol.
Das Vorpolymerisat kann zweckmäßig in Anwesenheit eines Vfeichmachers, wie
Glyceryltriacetat, Äthyla.cetat, Diäthylphthalat oder Dibutylphthalat, mit
dem Vernetzungsmittel vernetzt werden. Der verwendete Weichmacher hängt
selbstverständlich vom Vorpolymerisat und Vernetzungsmittel ab. Für die oben beschriebenen, bevorzugten Systeme eignet sich jedoch Glyceryltriacetat.
Auch die YJeichmachermenge variiert, liegt jedoch zweckmäßig zwischen 1-10,
vorzugsweise 1-7 und inbesondere zwischen etwa k~5 Gew.-Teilen Weichmacher
pro 8 Gew.-Teile Vorpolymerisat.
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Bei der Herstellung der erf indungsgemäßen Formulierungen kann der Medikairentkern,
der eine Tablette oder Kapsel umfassen kann, in üblicher Weise hergestellt und dann· mit dem polymeren Film überzogen werden.
Die polymeren Filme werden hergestellt, indem man Vorpolymerisat, Vernetzungsmittel
und mögliche andere Streckmittel, wie einen Weichmacher, z.B. Triaceton, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, \vie Äthylacetat,
Methylacetat, Aceton, MethyläthyIketon, Essigsäure, Pyridin oder N,N-Dimethylformamid,
löst, Dann wird der Medikamentkern in üblicher Weise, z.B.. durch Eintauchen, mit der Lösung überzogen. Der Filmüberzug wird dann zweckmäßig
in situ nach üblichen Verfahren, z.B. durch Wärmeanwendung in Anwesenheit von Wasser, z.B. bei einer Temperatur von 10-90 C, vorzugsweise 20-60 C,
bei einer relativen Feuchtigkeit von 30-95 $» vorzugsweise hö-60 $, vernetzt.
Das Vernetzungsverfahren erfolgt zweckmäßig für eine Dauer von 4-200 Stunden,
vorzugsweise 8-24 Stunden.
In einer Ausführungsform kann das Vernetzungsverfahren im Versandbehälter
durchgeführt werden. Die mit der VorpolymerisatlÖsung überzogenen Tabletten oder Kapseln können z.B. zweckmäßig in einenBehälter-gegeben werden, dar eine
vorherbestimmte Wassermenge enthält, und für eine gewisse Dauer bei einer
vorherbestimmten Temperatur gelagert werden, um die Vernetzungsreaktion zu
bewirken. .
VJo das Arzneimittel im Medikamentkern ein hohes Molekulargewicht hat, wie z.B.
Insulin oder Polypeptide, kann es eine geringe Diffusionsgeschwindigkeit
durch die polymere Membran haben. Zur Überwindung dieses Problems können in den polymeren Film in den Magensäften lösliche Materialien zur Öffnung der
polymeren Membran einverleibt werden. Bei Berührung mit den Magensäften
losen sich diese Materialien und hinterlassen Öffnungen in der Membran, durch
welche das Arzneimittel entweichen kann. Geeignete Materialien zu
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-Ih-
diessrn ZT/ieck sind fein zerteiltes oder mikronisiertes Calciumearbonat.
In einer anderen Ausführungsforra der vorliegenden Erfindung kann der Medikamentkern
auch mit einem pharmazeutisch annehmbaren, binären polymeren FiImsysteiu
aus
a) einer pharmazeutisch annehmbaren, praktisch wasserunlöslichen, polymeren
Komponente und
b) einer pharmazeutisch annehmbaren polymeren Komponente, die
(i) »axt Wasser hydratisierbar
(ii) wasserdurchlässig ' .
(xii) hydrophil ist und
(iv) in Anwesenheit der Magensäfte -quellen kann
überzogen? werden.
Be einem solchen Filmsystem quillt die mit Wasser hydratisierbare Komponente
nach Eerührung nut den'Magensäften anfänglich und ergibt eine verlängerte
gastrische Verweilzeit, worauf sie langsam gelöst werden kann und entsprechend
aus dem Überzug auslaugt; dadurch wird nach einiger Zeit ein poröses,
aber intaktes Netzwerk hinterlassen, das in immer stärkerem Maß aus dem unlöslichen Polymerisat besteht.
Geeignete unlösliche polymere Komponenten umfassen wasserunlösliche carboxylhaltige
und Carboxylatmischpolymerisate, wie Polyacrylate, z.B. Methylmethacrylat-und
Äthylmethaerylatpolymerisate.
Als hydratisierbare, quellbare polymere Komponente kann man zweckmäßig
die eben beschriebenen Dicarbonsäure- und -säureanhydridvorpolymerisate,
z.3. solche mit den Einheiten der Formel I, verwenden. Diese können nichtvsrmizt
oder vernetzt sein, wobei im letzteren Fall zweckmäßig die oben
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beschriebenen Netzmittel verwenden wex-den»
Bei CcM bsinären. Filiasystera liegt das Verhältnis von unlöslicher Komponente z~c
hydrs.tisierbarer, quellbarer Komponente zweckmäßig zwischen etwa 90:10 bis
10:90, vorzugsweise zwischen 6Q:hO bis 10:90»
Das durchschnittliche Molekulargewicht der unlöslichen Komponente kann z.B.
•zwischen c-twa 25 000-3 000 000, vorzugsweise zwischen 50 000 -1 00Ü 000,
variieren. ·
Ein Vorteil des binären polymeren Filmsystems besteht darin, daß sich die Porosität
'ait der Zeit erhöht und so die abnehemde Arzneimittelkonzentration kompensiert.
Im nicht-binären· erfindungsgemäßen Überzug hydratisiert der Film und
quillt auf einen Gleichgewichtswert, der der maximalen Diffusionsfähigkeit des
Filmes entspricht;-Wenn-das Arzneimittel duHch den Film diffundiert, nimmt die
Arznei~;ittelkonzentration innerhalb des Kernes ab, und der Konzentrationsgradient
über die I-iembran, der die Diffusionstriebkraft ist, sinkt entsprechend mit der
einherjKihenden. Abnahme der Freisetzungsgeschwindigkeit c'es Arzneimittels a.b. In
binären System kompensiert' dagegen die zunehmende Porösität- des polymeren
Filme, ε f3on abnehmenden Konzentrationsgradienten des Arzneimittels über den FiIn,
so daß ί05.Γί eine praktisch konstante Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels
erreicht, oder die abschließende Freisetzungsgeschwindigkeit am Ende des Dif£ uf? ionsvo rf ahrens kann tatsächlich hoher sein als zu einem früheren Stadium.
SrfindungsgemäS kann man auch nur die Hälfte oder einen Teil des Medikamentkernes,
Z.3. die Tablette, mit dem erfindungsgemäßen Film überziehen, der dann als eine Art Anker wirkt, um die Dosis im Magen zu halten. In solchen Fällen
kann kein Arzneimittel, ein Teil desselben oder ein zweites Arzneimittel durch
die F: lintnembran freigesetzt werden, während ein unlösliches Arzneimittel von
nichtür^rzofrenen Teil sofort, nach einer Verzögerung oder kontinuierlich freigesetzt
wrd,, was von der Art der Dosierungsform und vom beabschtipten Fieisetzurrs-
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- 16 -
"prof il" abhängt. So kann man z.B. eine südifömige Tablette aus einer Schi eh":
eines löslichen .Arzneimittels · und einer Schicht einer unlöslichen Droge teilweise
überziehen. In diesen Fällen kann eine Tablette zweckmäßig eine mittlere,
vorzugsweise zentrale Schicht aufweisen, die in den Magensäften unlöslich ist und an welche der Filmüberzog fest gebunden ist. Diese Schichten
können Fett- oder Wachsruaterialien allein oder in Kombination r a.E. rait CaI-ciumsulfatdihydrat,
umfassen. Geeignete fettige oder wachsartige Materialien umfassen Stearinsäure, Glycerylmonostearat, Spermacetti, Cety!alkohol und
acetylierte Monoglyceride. Zum leichteren Binden kann die Zwischenschicht
zweckmäßig noch ein polymeres Material, wie es z.B. im erfindungsgemäßen
Überzug verwendet wird, oder irgendein anderes Polymerisat mit ähnlichen Lösliehkeitseigenschaften in organischen Lösungsmitteln w'ie das Überzugspolymerisat, das jedoch in den M'agensäften praktisch unlöslich ist, ünfassen,
Erfindungsgemäß kann das Gewicht des Überzuges auf dem Kern stark variieren,
was von der beabsichtigten Freisetzung und der gewünschten Verweilzeit in
Magen abhängt. Im allgemeinen liegt jedoch das das Gewicht des Überzugs
auf einer Tablette zweckmäßig zwischen 25-300 mg, vor zugsweise *fO-70 reg,
und auf einer Kapsel zwischen 35-500 mg, vorzugsweise 50-80 mg.
Die erhöhte Verweilzeit im .Magen■' der erfindungsgemäßen Drogenformulier-ng
kann vermutlich den folgenden Faktoren zugeschrieben werden:
1. Mechanische Größe
Die erf indungsgemäßen Polymerisatsysteme können in Anwesenheit der Magen-.safte
schnell auf etwa I5O-IOOO % ihrer ursprünglichen GröiSe quellen, und
die reine Wirkung der mechanischen Größe kann zur verlängerten Verv.-eilzeit
beitragen. So können die Systeme eine größere Größe als die normale öffnung
309882/1373
23 285B0 118-3324
des Magenausganges - erreichen und dadurch im Magen verbleiben, bis
sie reißen oder in ihrer Größe vermindert werden. Selbst Teilchen, die fast,
jedoch nicht ganz so groß sind wie die pylorische Öffnung können eine verlängerte
gastrische Verweilzeit haben. Filmsysteme, die schnell quellen oder
eine Tablettenmatrix oder anderen Inhalt enthalten, der Wasser anzieht» kennen
die Eigenschaften einer elastischen, mit Wasser gefüllten Kugel annehmen. Die Elastizität solcher Systeme kanns zusammen mit der mechanischen GrOiBe5 ein
zusätzlicher mechanischer Effekt sein, der zur verlängerten gastrischen Verweilzeit
beiträgt.
2. Elektrostatische oder Ladungswirkungen
Salzsäure wird durch die die Magenwand auskleidenden Zellen abgegeben. Die
Magenschleinhaut neigt dazu8 eine insgesamt positive Ladung zu haben* Die
bevorzugten erfindungsgemäßen polymeren Systeme besitzen funktionelle Gruppen
mit negativer elektrostatischer Ladung und werden vermutlich durch einen
elektrostatischen Mechanismus oder Ladungseffekt von der Magensehleinhaut angezogen.
Carboxylgruppenhaltige Polymerisate haben potentielle negative ionogene Stellen, die negative Anziehungsstellen zur Magenschleimhaut schaffen,
selbst wenn das-lonisationsausmaß " des Polymerisates beim gastrischen
pH-Wert sehr gering iste " . -
3. Oberflächenwirkungen
A. Wie festgestellt wurde, suchen kugelförmige oder expandierte Polymerisatsysteme
einen Bereich niedriger Oberflächenspannung. Dd.s Mucin und der Inhalt der gastrischen Sekretion sind „oberflächenaktiv.und ergeben an
der Magemrand einen die Oberflächenspannung vermindernden Effekt» Dieser die
Oberflächenspannung vermindernde Effekt verursacht vermutlich eine Oberflächen» anziehung für die Filme, die in den Dosierungen mit kontrollierter Verweilzeit
im Magen verwendet werden*
3098 82/1373
'- 18 -
B. Die Magenschleimhaut-ist mit einer 1,0-1,5 rum dicken Sohleimschicht überzogen.
Diese Schicht ist neutral oder alkalisch, mit Ausnahme dort, wo sie in direktem Kontakt mit Stellen der SäureSekretion der Oberflächenzellen
steht. Steht eine Dosisfora mit verlängerter Vervxeilzeit im Magen mit der
Schleimschicht in Berührungt dann hydratisiert sie vorzugsweise am Berührungspunkt,
da dort ein lokalisierter höherer pH-Wert vorliegt. Dies kann die Kiftung an der Magenwand bewirken.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung. Sie beschreiben
die Ergebnisse von festen Kernen, die mit verschiedenen polymeren Filmen überzogen sind, wobei die polymeren Filme aus verschiedenen Gründen,
z.B. bezüglich Verarbeitbarkeit und Eleganz, nicht notwendigerweise die im
Handel bevorzugten Filme sein müssen. Sie zeigen jedoch alle erfondungsgemäB
bewirkten, vorteilhaften Effekte.
Kontrollmeehrtnismus der Arzneimittelfreisetzung
Es .wurden Grundlösungen aus 10 $>
Gew./Vol. Poly-(methylvinyläther-Maleinsäureanhydrid)»Polymerisat
(PVM/MA 169; "Gantrez AN-I6911 der GAF Corp., New
York, K.Y.) hergestellt, indem man das Polymerisat unter Rühren in wasserfreiem
Äthylacetat löste. Nach beendetem Lösen wurde die Lösung durch Gaze filtriert. Dann wurden Filmlösungen aus 8 Vol.-Teilen des Polymerisates aus
der Grundlösung, 1, 3» 5 und ? Vol„-Teilen einer 5-$igen Gew./Vol. Lösung
"Triacetin" der Firma Eastman Organic Chem., Rochester, N .Y. (als Weichmacher)
in Athylacetat und den in Tabelle 1 genannten unterschiedlichen Mengen an
Vernetzungsmittel!! hergestellt. Alle Filmlösungen wurden frisch hergestellt,
da sie beim SLühen zum Gelieren neigen.
309882/1373
Vernetzungsmittel
chemische Zusammensetzung
"Twean 20" Polyojcyäthylensorbitanmonolaurat
«Carbowajc 400" Polyäthylenglykol (PEG 400) durchscnnittl. Mol, gew. 4θΟ
Polyäthylenglykol (Peg 1000) durchschnittl. Molgew. 1000 n^ Polyäthylenglykol (PEG 1540) durchschnittl. Mol.gew. 1540
»"CarbQwax 2000"b Polyäthylenglykol (PEG 2000) durchschnittl. MoiLgew. 2000
"Carbowax 550" Methoxypolyäthylenglykol (MPEG 550) durchschnittl, Molgew. 550
"Agent at 685"° 91 % Äthylenoxid in hydriertem Rizinusöl
d
d
"Polymeg"
Polytetramethylenäthergiy kol
a = Atlas Chemical Inc., Chicago, IH.
b ~ Union Carbide Corp., New York, N.Y,
c = GAF Corp., New York, N.Y.·
d = Quaker Oats Co., Chicago,'IU.
b ~ Union Carbide Corp., New York, N.Y,
c = GAF Corp., New York, N.Y.·
d = Quaker Oats Co., Chicago,'IU.
physikalische Fprm
bei 250C.
bei 250C.
flüssig
flüssig
fest
' fest
fest·
flüssig
fest
fest
flüssig
fest
' fest
fest·
flüssig
fest
fest
GO
ro
Tabletten wurden aus der folgenden Formulierung hergestellt, wobei Amaranth
aufgrund des leichten, für seine Feststellung erforderlichen Bestipmurigsverfahrens
zur Auswertung der Filbipermeabilität verwendet wurde.
Diealciumphosphatdihydrat · 750 g Stärke 75 g
Amaranth (F.D. und C RED Nr. 2) 15 g
Gelatine und Akaziengumlösung 225 c°m
Talkum (5 $ des getrockneten Granulatgewichtes)
Diealciumphosphatdihydrat, Stärke und Amaranth wurden etwa 20 Minuten in
einem V-Mischer gemischt. Eine Lösung aus 12 $ heißer Gelatine und k- $
Akaziengum wurde unter ständigem Rühren bis zur Erzielung einer granulierenden
Masse langsam zugefügt, und das Amaranth wurde gut dispergiert. Die nasse Masse wurde von Hand durch ein Nr, 16 mesh Sieb granuliert und die Körner
über Nacht in einem Druckheißluftofen bei 38°C. getrocknet. Nach dem Trocknen
wurden dife Körner durch ein Nr. 16 mesh Sieb gesiebt, worauf nach dem
Wiegen 5 $ Talkum durch gründliches Mischen zugegeben wurde.
Tabletten mit einem Granulatgehalt von 650 mg wurden bei einer Belastung
von 113*1· und 2268 kg 10 Sekunden unter Verwendung konkaver Standardstar.zen
von 9,5 mm Durchmesser auf einer Carver Presse (Fred S. Carver Inc.,
Summit, N.Jr) komprimiert. Die Tabletten wurden in einen l/k 1 Salben topf
gegeben und zur Entfernung scharfer Kanten in einem Umwälzmischer 22 Stunden
umgewälzt. Dann wurden die Tabletten entstaubt und über wasserfreiem Calciumsulfat
getrocknet. Vor dem Überziehen wurden die Tabletten auf einer analytischen Waage gewogen, und ihre Dicke wurde mit einem Ames Mikrometer (Anes
Co., Waltham Mass.) bestimmt.
309882/1373
Die Tabletten wurden einzeln durch Eintauchüberziehen überzogen, indem rcan
die Tablette am Ende eines kleines Glasrohres durch eine mittels Vakuumpumpe
erzielte Saugwirkung festhielte Bis zu 1O9 Tabletten enthaltende Rohre konnten
zum Überziehen auf ein Gestell gegeben werden«, Ein 50- oder 100-ccm-Becher
mit einer 8-^igen Polymerisatlösung wurde in einen 250-ecm~Becher gestellt,
der 50-100 ecm Athylacetat zur Verhütung eines übermäßigen Lösungsraittelverlustes
aus der PolymerisatlÖsung enthielt. Die 250-cem-Becher wurde so weit wie möglich abgedeckt. Eine Tablettenhälfte wurde überzogen, indem .raan
sie ausreichend oft (gewöhnlich 2, 3 oder k Mal) in die Überzugslösung eintauchte,
tun die gewünschte Menge an Polymerisatüberzug zu erhalten. Jeder Überzug wurde vor dem erneuten Eintauchen 3-5 Minuten lufttrocknen gelassen*
Dann wurden die Tabletten auf dem Saugrohr umgewendets und die andere Hälfte
wurde überzogen, nachdem man die ursprünglichen Überzüge 15-20 Minuten trocknen gelassen hatte, um eine Beschädigung des intakten Filmüberzogen durch
das angelegte Vakuum au verhindern0
Jede überzogene Tablette erhielt eine Nummerierung, um die Gewichtszunahme
des Polymerisatüberzoges für die einzelnen Tabletten verfolgen zu können»
DqS restliche Lösungsmittel wurde von den mit Film überzogenen Tabletten
durch Lagerung in einem Desikkator für 48 Stunden entfernt» Dann wurden die
Tabletten erneut gewogen und ihre Dicke wurde nochmals bestimmt, so daß für
jede Tablette Filmgewicht und Dicke berechnet werden könnten« Anschließend
wurden die Tabletten in einem dichten Behälter gelagert.
Der polymere Überzug auf den Tabletten wurde· behandelt„ um die Anhydridgruppe
in die Dicarbonsäure umzuwandeln und so die Vernetzung zu induzieren,.
Die überzogenen Tabletten wurden in einen Desikkator gelegts der eins
gesättigte Matriumbromidlösung entKelts die eine relative Feuchtigkeit von.
52,5 7> bei 4-1 C. lieferte. Dann wurden die überzogenen Tabletten für mindestens
120 Stunden auf einer gelochten Plexiglasfolie von 0,6 χ 10 χ 12,5 cn
die eine Unterlage aus Teflonfolie aufwies, in die Feuchtigkeitskammer gegeben. Die gelochte Plexiglasfolie enthielt 2k Löcher zur gleichzeitigen
Behandlung von bis zu 2k einzelnen Tabletten, wobei jede Tablette von den
anderen getrennt war.
Die zur Permeabilitätsbestimmung freier Filmsysteme verwendete Vorrichtung
bestand aus einer Permeationszelle, einer Aufnahmezelle, einer Zellenklarmar,
einem magnetischen Rührer und einem konstanten Temperaturbad mit Rührer.
Die Permeationszelle bestand aus einem bodenlosen 120 g Bernsteinviereck
mit Schraubverschluß f Polyäthylendichtungen und einer Filmprobe mit
2 einem ausgesetzten ringförmigen Gebiet von 11,"3 cm „ Die Permeationszelle
wurde in der Aufnahme ze lie, einem cOO-ccm-Becher, durch eine einstellbare
Plexiglasklammer in -umgekehrter Stellung gehalten. Die Zellenhöhe konnte
durch Veränderung der Stellung der Zelle innerhalb der Klammer und Anziehen der beiden "Allen"—-schrauben, die in das Plexiglas eingelassen waren, verändert
werden. Die Lösung in der Aufnahmeselle wurde gerührt, indem man einen Rührerstab in den Becher gab und den magnetischen Rührer unterhalb.
des Bechers unter dem Viasserbad von 37 C. anbrachte. Ss wurden vier Einheiten
in das Wasserbad gegeben, und alle Rührer wurden auf 200 Umdr./min synchronisiert.
Zur Bestimmung der Filmpermeabilität wurden die überzogenen Tabletten auf ein
ringförmiges Sieb aus Kunststoff oder Maschendraht von etwa 7 cm Durchmesser
gegeben, das 20 Öffnungen pro 2,5 cm enthielt. Das Sieb wurde aufgehängt, indem man Schlaufen aus 16 "gauge" Kupferdraht oder den vom Kunststoff sieb
erhaltenen Kunststoff strängen über den Rand eines ummantelten, doppelwandigen
legte. Das Sieb wurde 6,25 cm vom Becherboden autgehängt.
309882/1373
| 7 | ,0 | ecm |
| 6 | ,8 | g |
| 1000 | ♦ο | ecm |
- 23 -
Die Tabletten warden in das Siebzentrum gelegt. Bs wurden vier Einheiten in
Reihe verbunden und ihre Temperatur auf 37°C. gehalten. Die Becher wurden auf
magnetische Rührer gestellt und bei 200 Umdrr/min betrieben.
Die überzogenen Tabletten wurden in einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von
1,30, hergestellt wie folgt:
BCl " '' .
NaCl dest. V/asser q.s. ausgewertet.
Bei der Filmpermeabilitätsuntersuehung wurde der Film in der Kappe der Permeationszelle
angebracht. Der Aufnahmebecher enthielt 550 ecm Pufferlösung,
nährend 25 ecm einer 20 mg^igen Amarantüösung in selben Puffer raittels Pipette
in die Permeationszelle gegeben wurden, nachdem man ausreichend lange gewartet
hatte, damit die Aufnahmelösung 37°C erreichen konnte* Die Höhe der Perineationszelle
wurde einstellt, um dasselbe Lösungsniveau zwischen Permeations-
und Aufnahmezelle aufrechtzuerhalten«, Bei der Tablettenuntersuchung wurde
dieselbe Pufferlösung verwendet, wobei 350 ecm in die üaffiiäntelten t doppelwandigen
Becher gegeben wurden. Aliquot-proben wurden periodisch entfernt und zur Bestimmung der Araaranthpermeation durch freie Filme und mit Film
überzogene Tabletten spektrophotometrisch .untersucht. Nach jeder Stufe wurde
dasselbe Aliquot Pufferlösung mittels Pipette in die Aufnahmebecher zurückgegeben,
um in der Aufnahmezelle ein konstantes Volumen aufrechtzuerhalten.
Die Amaranthkonzentration wurde auf einer "Spectronic 20" Vorrichtung (Bauseh
and Lamb Incoijv, Rochester, Η.Ϊ.) bei 520 mp bestimmt.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen Z bis 11 aufgeführt»
109887/13 7
-Zk-
Tabelle 2
Vergleich der Amaranthpermeationswerte und Quellverhältnisse
für freie Filme und mit Film überzogene Tabletten PVM/MA 169 vernetzte Filme
Vernetz. Verhältn. Permeation Quellverhältnis
| mittel | 8-1-5 8-2-5 |
freier Film . |
Tabletten film |
freier FiLm |
Tabletten- filPi |
| Twee-n 20 | 8-1-5 | 0,0115 0,0086 |
0,000078 0,0000^5 |
1,6ο 1.51 |
1,79 1.50 |
| PEG 15>K) | 8-1-5 %_ | 0,0180 | 0,00097 | 1,80 | 1,82 |
| MPEG 55Ο | 8-0,5-5 | 0,0670 | 0,00099 | 3,18 | 2,94- |
| EO | 0,0230 | 0,00259 | 2,22 | 2,80 | |
+ = Teile der Bestandteile im polymeren Film, z.B.
8-1-5 = 8 Teile Poly-(methylvinylather— maleinsäureanhydrid)—
polymerisat
1 Teil Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat (Tween 20) als
Vernetzungsmittel 5 Teile "Triacetin" als Weichmacher
-H- = mg pro ecm pro std
·§·++ = Verhältnis der Länge von gequollenem zu ungequollenem Film
Diese Ergebnisse zeigen, daß das Permeationsausmaß durch Regelung der Verhältnisse
an Vernetzungsmittel im polymeren Film soviie durch Variieren des verwendeten Vernetzungsmittels geregelt werden kann. Weiterhin wird das
Verhältnis zwischen Permeationsausmaß und Quellverhältnis sichtbar. Außerdem zeigen die Daten die gegenseitige Beziehung zwischen Permeationsausmaßen
und Quellverhältnissen der fiäen Filme und auf Tabletten aufgebrachten
Filme.
309882/137 3
| 2328580 | 118-3324 | - | 3 |
| - 25 | |||
| Tabelle |
Wirkung der Filradicke auf die Amaranthpermeabilität
durch freie PWi/MA Io9/Tween«2o/Triacetin-Filme mit
einem Verhältnis von 8-4-5
. Que live rhäli: r::'
1,28 1,24 1,23 1,20 . 1,20
Die Ergebnisse zeigen, daß das Permeationsausmaß für ein gegebenes System
durch die Filradicke geregelt werden kann.
Wirkung der Weichmacherkonzentra.tion auf die Amaranthperraeabilität
durch freie PVK/MA l69/Tween-20/Triacetin-Filrae
Verhältnis Filradicke; mm $ Gew./Gew. Permeation
| Dicke, ram | Permeation |
| 0,0724. | 0,0046 |
| 0,1074 | 0,0025 |
| 0,1504 | 0,0014 |
| 0,2225 | 0,00072 |
| 0,2799 | 0,00030 |
| 0,0951 | Weichmacher | 0,0040 | |
| 8-2-7 | 0,0737 | kl | 0,0039 |
| 8-2-5 | 0,0886 | 33 | 0,0051 |
| 8-2-3 | 0,0782 | 23 | 0,0071 |
| 8-2-1 | l9 | ||
+ = alle Permeationswerte wurden auf eine Standarddicke von 0,10 mm
korrigiert
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß das Permeationsausmaß gegenüber .ziemlich
bedeutenden Veränderungen der Weichmacherkonzentration nicht sehr empfindlich
ist. Die Biegsamkeit des polymeren Films kann ohne Beeinträchtigung des Permeationsausmaßes geregelt werderu
30 9882/1373
• - 26 -
Wirkung der Vernetzungsmittelkonzentratien auf die Amara-nthpenneabilität
durch freie PVM/Mä 169/Tween-2O/Triacetin-
Filme
Verhältnis % Gew./Gew. Ver- Permeation Quellverhältnis
netz-ongsmittel
| 8-8-5 | 50 | 0,00153 | 1,18 |
| 8J+-5 | 33 | 0,00396 | 1,30 |
| 8-2-5 | 20 | 0,00866 | 1,51 |
| 8-1-5 | 11 | 0,0115 | 1,60 |
| 8-0,5-5 | 6 | 0,0220 | 1,85 |
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß die Permeationseigenschaften des polyrceron
Films durch Variieren der Konzentration an Vernetzungsmittel geregelt werden
können. . .
Wirkung unterschiedlicher Molekulargewichte des Vernetzungsmittels
auf Permeationsausraaß und Quellverhältnis freiei PVM/MA 169/Triacetin-Filme
Verhältnis Vemetüungs- durchs chnit ti. Permeation Quell verhältnis
mittel Mol.n;ew,
| 8-1-5 | PEG 400 | 380-^2O+ | 0,012 | 1,66 |
| 8-1-5 | PEG 1000 | 950-105O+ | 0,012 | 1,80 |
| 8-1-5 | PEG 15*10 | 1300-160O+ | Q,018 | 1,80 |
| 8-1-5 | MPEG 550 | 52-5-575+ | 0,067 | 3,18 |
| 8-2-5 | PEG ^JOO | 380-Λ20 | 0,01^ | 1,53 |
| 8-2-5 | PEG 1000 | 950-1050 | 0,019 | 1,69 |
+ = "Physical Properties", Technical Bulletin, Union Chemicals
Company, New York, N.Y* 1962
Die obigen Ergebnisse zeigen j, daß das Permeationsausmaß umso höher ist,
je höher das Molekulargevricht des Vernetzungsmittels ist.
309882/1373
7328580 118
Wirkung des pH-Wertes au£ die Amaranthpermeabilität durch
8-1-3 PVM/MA 169/Tween-2O/Triacetin-Filiae
pH-Wert Permeation
Quell verhältnis
i,3O
0,014-0,018
2,23
Diese Ergebnisse zeigen, daß ein Unterschied von einigen pH-Einheiten in
den Magensäften wenig Einfluß auf das Peripeationsausmaß hat
Wirkung des Filmüberzugsgeviichtes und der Kompressionskrait
auf die Amaranthperraeabilität von rat PVM/MA l69/Tween-2o/
Triacetin überzogenen Tabletten
Verhältnis !Compressions- Überzügsgewicht Permeation
kraft; kg; mg
| (8-1-5) | 1134- | (Einzelgewichte) | 0,00101 |
| 8-1-5 | Il | 28,0 | 0,00108 |
| 8-1-5 | Il | 29,0 | 0,00055 |
| 8-1-5 | Il | Z9Ö | Q,00105 |
| 8-1-5 | Il | 30 Λ | . ■ 0,00088 |
| 8-1-5 | Il | 31,3 | 0,00402 |
| 8-1-5 | Il | 31,6 | |
| (8-2-5) | Il | - (durchschnittl. | |
| 2-k- Überzüge) | 0,00209 | ||
| 8-2-5 | Il | JA, 3 | 0,000^67 |
| 8-2-5 | Il | ■ . 28,5 | 0,000^29 |
| 8-2-5 | Il | 35,7 | o -Oonüi.Q'i |
| 8-2-5 | 2268 | Zh 8 | |
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• - 28 -
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß ein 2- bis 3-facher Unterschied im FiImüberzugsgewicht
einen etvra 2-fachen Unterschied im Fermeationsausmaß eines
auf Tabletten aufgebrachten 8-2-5 Filmes ergab. Wie ersichtlich, hat eine Änderung der Kompressionskraft "wenig Wirkung auf die Permeation.
Wirkung der Vemetzungsmittelkonzentration auf die Amaranthperaeabilität durch mit einem. PVM/MA 169/
Tween-20/Triacetin-Film überzogene Tabletten
Verhältnis durchschnittl. mg $>
Gew./Gew. Vei·- Permeation
pro Überzug netzungsmittel
| 8-0,5-5 | 29,0 |
| 8-1-5 | 30,0 |
| 8-2-5 | 28,5 |
| 6 | 0,00101 |
| 11 | 0,000781 |
| 20 | 0,000^53 |
Diese Ergebnisse'zeigen, daß die Permeationseigenschaften des polymeren Filmüberzuges
auf Tabletten durch Variieren der Vernetzungsmittelkonzentration
geregelt werden können.
Wirkung des unterschiedlichen Molekulargewichtes der Yernetzungsmittels auf die Permeation von nit einem
PVM/MA 169/PEG/Triacetxn-Fi]jii (8-1-5) überzogene
Tabletten
PEG 400 29,1 0,071 0,000^09
PEG 1000 3^,8 0,110 0,000781
PEG 15;4O · 29,0 0,070 0,000973
MPEG 550 31,2 0,100 0,000992
Die Ergebnisse zeigen, daß das Permeationsausmaß umso höher ist, je holier das
Molekulargewicht des Vernetzungsmittels ist.
30988?/ 1 373
Vergleich der Permeationsausmaße für 8-0,5-5
.PVM/MA/Triacetin-Filmüberzüge auf Tabletten, die mit
Äthylenoxid (EO) und Tween-20 vernetzt sind
Vernetzungsmittel mg Überzug Permeation pro Tablette
EO 22, V 0,00^-32
EO 3^,9 , 0,00160
Tween 20 29,0 0,00153
Tabletten mit einem Gehalt von 270 mg Tetracyclinhydrochlorid wurden mit
PVM/MA. 169/Tween 20/Triacetin-Filnien überzogen. Die Tabletten, wurden 6 Stunden
in simulierten Magensaft gelegt und dann in eine Reißfestigkeitszelle übergeführt.
Die Zelle bestand aus einem Becher mit Wassermantel zur Erzielung einer konstanten Temperatur, der Magensaft enthielt. Ein Plexiglasring wurde
auf den Becherboden gel eg ΰ, um die Tablette im Zentrum . zul halten. Sin Plexiglaskolben
mit etwas mehr als 2,5 cm Durchmesser und leicht konkaver Oberfläche
wurde auf einen Stab mit Gewinde montiert und an eine Instron Stress/ Strain-Analysevorrichtung angebracht. Im Kompressionsteil des Testers wurde
eine Zelle mit geringer Beladung verwendet, und die auf den hydratisierten
Polymerisatf ilmsack angelegte KompresB-onsbelastung wurde auigrund der erhaitsneri
Deformierung des Sackes bei konstanten Belastungsbedingungen aufgezeichnet. Es wurden die g Belastung bis zum Reißen festgestellt. Die Ergebnisse sind
in Tabelle 12 aufgeführt. Sie zeigen, daß die erfindungsgemäßen polymeren
Filmüberzüge in Magenflüssigkeit bis zu 6 Stunden nicht ermüden oder ihre Festigkeit verlieren. (Der Filmsack wurde vollständig bis zur Berührung init
den restlichen Tabletteninhalt komprimiert, ohne zu reißen»)
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.118-3324
- 30 -
Verhältnis Anzahl der Filmüberzüge durchschnittl. Belastung bei
- . Bruch; g
8-0,375-3 **■ >
48 ·
5 96
628 .
8-0,375-5 **·
5 162
6 ' über 400
8-0,56-4 4 118
'5
8-0,75-3 4 118
_ 6 133_
8-0,75-5 4 96
5 101
'" ■ ■ 6 117
In vivo und in vitro Freisetzimg von Phenylpropanolandn
durch filrouberzogene Tabletten .
Phenylpropanolanintabletten wurden mit 8-1-5 und 8-0,5-5 Filmen aus
PVM/MA 169/Tween2o/Triacetin überzogen und auf ihnen in .vivo Freisetzungen
untersucht. Die Filmüberzugsgewiehts betrugen durchschnittlich 16,1 rag und
25,2 mg für den 8-1-5 Film und 24,8 mg für den 8-0,5-5 Film. Die Auswertung
bezüglich
erfolgte/der Wirkung von Vernetzung und Filmüberzugsgewicht auf die Phenyl-
erfolgte/der Wirkung von Vernetzung und Filmüberzugsgewicht auf die Phenyl-
propanolaminfreisetzung. Einschließlich der Kontrolltabletten wurden jeweils
vier Systeme auf ihre Wirkung bezüglich Freisetzung der Arzneimittels bei jeweils
fünf menschlichen Patienten ausgewertet. Die Tabletten wurden wie in
Beispiel 1 hergestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I3 gezeigt.
Die für die entsprechenden, filmüberzogenen Systeme in den in vitro und in
▼ivo Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind sehr ähnlich. Dies nach
deutlich, daß das in vitro Verfahren eine gute Vorhersage der in vivo Frei
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118-33 24
- 31 -
Setzung ist und daß die Permeationsausnia.Se ein gültiger Pararceter bsi der
untersuchung der in vivo Arzneimittelfreisetzung sind.
' Tabelle 13
2 Verhältnis Uberzugsgewieht; mg Permeation
in vivo in vitro in vivo in vitro
Kontrolle kein überzug 0,020
8-1-5 25t 2 24-19 0,0040 0,00V?
8-1-5 16,1 16,3 0,045 0,011
8-0,5-5 24,8 24,8 0,043 0,0097
1 = Tablette war für weniger als 20 Minuten in Lösung
2 = berechnet aus der Ausscheidung des Arzneimittels im Urin,
die für dieses' Arzneimittel quantitativ ist. Beispiel 4
Quell- und Freisetzungs eigenschaften von mit polymeren! Film
überzogenen Tetracyclinhydrochloridtabletten
Handelsübliche Tetracyelinhydrochloridtabletten mit 27O mg Tetraeyelinhyd^ochlorid
I35 mg Bariumsulfat
135 mg mikrokristalliner Cellulose (Avicel FJiC Corp.)
wurden gemäß Beispiel 1 mit PVM/MA l69/Tween-2o/Triacetin-Polymerisatfilnen
überzogen. Die Tabletten wurden in simuliertem Magensaft auf Quelleigenschaften
und Freisetzungsausraaß des Tetracyclinhydrochlorids getestet« Die
Ergebnisse sind in Tabelle 14 gezeigt. Ohne Variieren der Tablettesizusairsensetzung
waren sehr unterschiedliche Freisetzungswerte durch Variieren der
Filmzusammensetzung und Filmdicke möglich.
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O CD OS GO
| Anzahl d. | /σ Freisetzung bei | 1 | 2 | einer | Tabelle | 14 | Aufnahme des Mediums | |
| Verhältnis | Überzüge | 1/2 | 20 | 39 | 4 | Zeit von std | anfängl. Quellen | und Aussehen des Sacks |
| 5 | 8 | 14 | 29 | 64 | 6 | min | gequollen | |
| 8-0,375-3 | 5 | 6 | 22 | 40 | 52 | 72 | 2,5-4 | schlaff |
| 8-0,56-3 | 5 | 11 | 11 | 30 | 54 | 60 | 6-10 - | sehr gequollen |
| 8-0,75-3 | 5 | 1 | 21 | 43 | 56 . | 72 | 2,5-3,5 | schlaff |
| 8-0,37-5 | 5 | 7 | 15 | 33 | 70 | 65 | 12-20 | sehr gequollen |
| 8-0,56-4 | 5 | 5 | 12 | 35 | 57 | 79 | 2,5-3,5 | gequollen |
| 8-0,75-4 | 5. | 7 | 15 | 29 | 59. | 66 | 5-7. | gequollen |
| 8-0,375-5 | 5 | 7 | 29 | 37 | 49 | 67 | 2:» 5-4 ' | schlaff, gefaltet |
| e-0,56-5 | 5 | 7 | 25 | 48 | 62 | 57 | 6-8,5 | schlaff |
| 8-0,75-5 | k | 9 | 17 | " 32 | 75 | 71 | 3,5-5 | nicht gequollen |
| 8-0,375-3 | 4 | 6 | 38 | 46 | 54 | 82 | 3-4 | nicht gequollen |
| 8-0,75-3 | 4 | 17 | 19 | 37 | 69 | 62 | 5-7 | gequollen |
| 8-0,375-5 | 4 | 8 | 19 | 46 | 52 _ | 76 | 3-5 | schlaff |
| 8-0,75-5 | 6 | 6 | 33 | 49 | 67 | 71 | 4-5 | variable Quellung |
| ■8-0,375-3 | 6 | 23 | 31 | 51 | 70 | 75 | 3-5 | sehr gequollen |
| 8-0,75-3 | 6 | 18." | 20 | 36 | 75 | 77 | 2,5-4 | gequollen |
| 8-0,37-5 | 6 | 11 | 58 | 82 | 2-3 | gequollen | ||
| 8-0,75-5 | 66 | 4-5 | ||||||
OG
llC-3321
- 33 -
Radiographische in vivo Analyse der Zerfallzeit von
mit polymer ein Film überzogenen Tabletten
Die Wirkung des Filmüberzugs auf Tabletten zerfall und Quellen wurden untersucht,
indem man Bariumsulfatabletten wie in Beispiel 1 mit PVM/MA I69/ Tveen-20/Triacetin~Polymerisatfilmen überzog. Dann wurden die überzogenen
Tabletten männlichen erwachsenen Patienten verabreicht. Die Ergebnisse der radiographischen Analyse sind in Tabelle I5 gezeigt.
Die Daten zeigen, daß die erfindungsgemäßen, mit einem polymeren Film überzogenen
Tabletten eine gastrische Verweilzeit von mehr als 7 Stunden hatten.
| mg Überzug | Tabelle 15 | |
| Verhältnis | kein Überzug | Zerfallzeit |
| Kontrolle | 12,8 | <35 min |
| 8-0,5-5 | 13,5 | <1 stdk |
| 8-0,5-5 | 14- ,0 | - <1 std |
| 8-0,5-5 | 15,3 | <1 std |
| 8-0,5-5 | 23,1 | . Cl std |
| 8-0,5-5 | 23,8 | <3ö min |
| 8-0,5-5 | 28,9 | ■ <30 min |
| 8-0,5-5 | 31,2 | > Ά5 < 3 std |
| 8-0,5-5 | 35,1 | >:15<2,5std |
| 8-0,5-5 | 9,1 | yi 15 <2,5 std |
| 8-I-5 | 9,9 | ■ > :30 < 2:*K> std |
| 8-I-5 | 10,5 | <1 std |
| 8-1-5 | 15S5 | < 1 std |
| 8-I-5 | 16,7 | > :05<ΕΛ5 std " · |
| 8-1-5 | 16.9 | > h < 5 std |
| 8-1-5 | 28si | > 2 < 3 std |
| 8-I-5 | 3699 | > 2:30<5:00 std |
| 8-I-5 | befanden sich | > 5:350:30 std |
| Alle Tabletten | zum Zeitpunkt des Zerfalls im li&mna | |
30188 2/13^3
118-3324
Bei spiel
In vivo Vergleich der Argneimittelfreisetzung von rait PolymerisatfilK
überzogenen Tabletten gegenüber handelsüblichen Tabletten Die wie in Beispiel 6 hergestellten, mit einem Polymerisatfilm überzogenen
Tetracyclinhydrochloridtabletten und handaLsütiiche Tetracyclinhydrochloriakapseln
(Achromycin V der Lederle Laboratories) wurden getrennt einer gesunden männlichen Versuchsperson verabreich^ um die Bioausnutzung der
erfondungsgemäßen überzogenen Tabletten gegenüber einem handelsüblichen
Produkt zu untersuchen. . ·
Die überzogenen Tabletten und nicht überzogenen Kapseln enthielten jeweils
25Om?ArzneimitteX.ESeüterecgensn Tabletten hatten einen PVM/MA i69/Tween-2O/
Triacetin-Filmüberzug in einem Verhältnis von 8-0,5-5» Periodisch wurden
Urin- und Blutproben entnommen, und in jeder wurde die Tetracyclinhydrochloridmenge
bestimmt. Die Ergebnisee sind in Tabelle 16 aufgeführt.
Die Daten zeigen, daß lie Serumwerte innerhalb von 8 Stunden beim handelsüblichen
Produkt auf D »5^ /Ug/ccm sanken, während sie bei den erfindungsgemäßen
überzogenen Tabletten erst nach 2h Stunden auf 0,5^ /ug/ccm sanken.
Dies zeigt, daß eine Dosis der überzogenen Tabletten gleich oder überlegener ist als 3 Dosen des handelsüblichen, alle 8 Stunden verabreichten
Produktes. Weiterhin zeigt sich, daß beim Auftragen der Konzentration der Blutwerte von Tabelle 16 gegen die Zeitkurve die erfindungsgemäöen überzogenen
Tabletten eine um 266 $ höhere physiologische Verfügbarkeit ausweisen
als das handelsübliche Produkt. Dies bedeutet, daß 2,6 Mal mehr Droge aus dem erfindungsgemäßen überzogenen Produkt mit kontrollierter gastrischer
Verweilseit als vom handelsüblichen Produkt resorbiert wurden.
309882/1373
IJ8-3324
- 35 -
Tabelle Ιέ
überzogene Tabletten
überzogene Tabletten
gesammelt. Urin Volumen nach einer Zeit ecm " von
ecm
Vol. Extr. /ug/Vol.
kumul. entnomm.Blut Aig/ccm kur.ul,
nach einer ' /us/
Dauer von std 5 ccs
std std std std std std s&d std std ?S std
std std std
min min min min
min rain min min
O min min min min min
37
25
118
232
148
53 275
293
428
352 271 333
0,75 5,18 1.33 1,00
1,93 2,47 1,26 1,16 0,74
0,87 0,31 0,42 O929
1*39 6,48
7,35 11,60
14,28
6,55 17,33
16,99
15.C4
2s6l 5,46 5,69
4,88
1,39 ■ 7,87 15,72
27,32 41,60 48,15 65,48 82,47
100,95 106,41 112,10 116,98
12
24
0,15 0,32 0,35
0,24
0,17 0,10
0,75 1,60
1,75 1,20 0,85
0,50
nicht überzogene Kapseln
| 1 std | 214 | 7 | 0,18 | 1.93 | 1,93 | 1 | 0 | ,10 | 0 | ,50 |
| 2 std | 187 | 0s44 | 4,11 | 6,04 | 2 | 0 | ,15 | 0 | ,75 | |
| 3 std | 55 | 0,98 | 2,70 | 8,74 | 4 | 0 | ,12 | 0 | ,60 | |
| 4 std | 371 | 0,20 | 3,71 | 12,45 | 8 | 0 | ,10 | 0 | ,50 | |
| 6 std | 182 . | I5I5 ' | 10,47 | 22,92 | 12 | 0 | ,05 | 0 | ,25 | |
| 8 std | 57 | 0„44 | 1,25 | 24517 | 29 | 0 | a05 | 0 | ,25 | |
| 12 std | 214 | 0,42 | 4,49 | 28,66 | ||||||
| 16 std | 170 | 0,43 | 3,66 | 32,32 | ||||||
| 24 std | 280 | 0,30 | 4,20 | 36,52 | ||||||
| 27 std 10 min | 42 | 0,28 | 1,29 | 37,81 | ||||||
| 13 std | 202 | 0,18 | 1S82 | 39,63 | ||||||
| 38 std | 204" - | 0,08 | 0,82 | 40.45 | ||||||
| 43 std | 390 | 0,04 | 0,78 | 41,23 | ||||||
| Beispiel | ||||||||||
| Unlösliche (nicht überzogene) und | lösliche | (überzogene) | ||||||||
| S chichttabletten | Pieren Macenubersäuerun-g |
Es wurden Schichttabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Schicht 1 (überzogener Teil)
Caleiumcarbonat 100 mg/Tablette
Natriumbicarbonat 100 mg
mikrokristalline Cellulose ("Avicel PH 101" der FMC Corp.)
25 mg
303882/1373
Schicht 2 (zentrale, den überzug; bindende Schicht) Stearinsäure 150 mg
PVM/MA 169 25 Kg
Schicht 3 (nicht überzogener Teil)
ko-getrocknetes Aluminiiunhydroxid/Magnesiumcarbonatgel
200 mg
mikrokristalline Cellulose (siehe oben) 50 mg
Jede Schichtforreulierung wurde granuliert. Die 3-schichtige Tablette wurde nach
üblichen Verfahren auf einer Beschichtungspresse hergestellt.
Die Schichttablette wurde mit irgpndeinem geeigneten Film zur Regelung der
gastrischen Vervreilzeit überzogen, wobei die erste Schicht und der größte Teil
der mittleren Schicht überzogen wurden.
Das Überziehen der Tabletten erfolgte gemäß Beispiel 1 mit einem 8-0,5-5 Film
aus PVM/MA l69/Tween-20/Triacetin. Zwei verabreichte Tabletten ergeben eine Neutralisation der Magensäure durch den nicht überzogenen Anteil innerhalb
der ersten 30 Minuten, während der überzogene Anteil die Magensäure über eine
Dauer von H- Stunden neutralisiert*
Gemäß Beispiel 1 wurden binäre Filme mit unterschiedlichen Prozentsätzen an
PVM/MA II9 und Äthylmethacrylat hergestellt. Diese Filme wurden wie in Beispiel
1 auf Quellverhältnisse und Permeabilität getestet» Die Ergebnisse sind in den
Tabellen 1? bis 19 aufgeführt.
309882/1373
Beziehung zwischen Quellverhältnis, Filmzusammensetzung
und Fermeabilitätskonstanle nullter Ordnung
(PYM/MA. 119/Äthylmethacrylat 2042)
Filmausamtnensetzung Perraeabilitätskonstants nullter durchsclinittl. Quell-Gew.-^ PVM/HA
Ordnung (rag era l/ std; Mol) verhältnis
75,55 35,70 χ ΙΟ"1 2,29
73,24- 27,50 χ ΙΟ"1 2,27
67,24- ' 16,36 χ IC)"1 2,14
63.il 12,40 χ ΙΟ"1 2,07
57»78 6,50 χ ΙΟ"1 1,96
50,65 .2,75 χ ΙΟ"1 1,81
40,63 0,52 χ ΙΟ"1 1,48
30,00 0,08 χ ΙΟ"1 1,22
Amaranth-permeabilität durch PVli/Ma 119/Äthylraethacrylat-2O4-2-FiLue
bei pH 7,5 "
Filmzusaimnensetzung trockene Film- verstrichene lineares Perneationsausniaß
Gevr.-^ PVM/MA 119 dicke; cm»lo"4 Zeit; std nullter Ordnung;
me; Amaranth/ std
75,55 89,7 0,610 ' 3,98
73,24- 26,7 0,197 9,71
73,24- 35,6 0,255 7,4-4-
73,24- 44·,5 0,275 6,86
73,24- 53,3 0,379 5,55
73,24- 62,2 0,464- 4-,64·
73,24- 71,1 0,509 3,62
73,24- 88,9 0,642 3,16
-67,24- 35,6 0,4-14· 4,17
67,24 52,0 0,580 3,25
67,24 53,3 · 0,605 2,78
67,24 71,1 0,717 2,53
67,24 88,9 0,937 2,09
63,11 53,3 0,702 2,28
57,78 35,6 0,500 1,80
57,78 49,4 0,860 1,70
57,78 ■ 64,8 1,018 0,91
5Q.65 20,8 0,65 1,00
^,63 20,3 1,565 0,25
30,00 36,1 15,200 0,02
109882/1373
- -38 -
V/irkung des pH-Wertes auf die Permeabilität von Amaranth durch
PVM/MA I19/Äth5'-Iraethacrylat-2O42-Filiao
| Filmzusammen | pH-Wert des | lineares Permeations- | - | Verzögerungs |
| setzung;. Gew.» pvm/ha |
Mediums | ausraaß; lrag/std | binären Filmsystemen | zeit.; std |
| 73,24 | 7,50 | 5,55 | 0,38 | |
| 5,64 | 5,04 | 0,65 | ||
| 4,82 | 6,02 | 0,90 | ||
| 3,2? | 1,68 | 0,90 | ||
| 1,35' | ■ - 2,86 | 1,37 | ||
| "67,?Λ | 7,50 | 2,78 | 0,61 | |
| 6,61 | 3Λ5 | 0,41 | ||
| 5,64 | - · 2,53 | 0,52 | ||
| 4,82 | ■ 2,85 | 0,85 | ||
| 3,27 | 0,73 | 1,50 | ||
| 2,15 | 0,96 | is80 | ||
| 57,78 | 10,50 | 1,572 | 0,567 | |
| 7,50 | 1,01 | 0,92 | ||
| 5,64 | 0,99 | 1,2? | ||
| 4,82 | 0,48 | 0,97 | ||
| 3,27 | 0,03 | 2,25 | ||
| 1,35 | 0,31 | 1.95 | ||
| Beispiel | 9 | |||
| • Ärzneimittelfreisetzunei.aas |
Es wurden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
dibasisches Calciumphosphatdihydrat 1550 mg
dibasisches Calciumphosphatdihydrat 1550 mg
Phenylpropanolamin HCl ftOO mg
Maisstärke (11StRx 15002 Staley Mfg. Co.) 750 mg
Talkum 3QQ mg
"3000 mg
Die Tabletten wurden wie die Amaranth-Tabletten von Beispiel 1, jedoch mit
einer modifizierten 1,25 cm Kugelstanze und bei einer Belastung des Stempels
von I36I kg komprimiert. Sie wurden in ähnlicher Weise durch Eintauchverfahren
überzogen.
309882/1373
■ι ·■ <} - ^ ■? 2 4
- 39 -
Für die Untersuchung wurden 3 erwachsene Männer verwandet. Jede Versuchsp&r-
mit einem Film
son erhielt zwei/ü'bsrzogene Ts'bletten und eine nicht überzogene Kontrolltablet-
son erhielt zwei/ü'bsrzogene Ts'bletten und eine nicht überzogene Kontrolltablet-
te« Vor einer erneuten Dosis wurden bei jeder Person mindestens zwei Tage
verstreichen gelassen. Um die Testbedingungen zu standardisieren, wurde jede Versuchsperson während des klinischen Tests den folgenden Regeln unterworfen:
1) Nach dem Aufstehen am Morgen Blasenentleerung und das Trinken von etwa
200 ecm Wasser (etwa eine Tasse);
Z) nach einer Stunde eine Urinprobe (Kontrollurin) sammeln;
3) nach Sammeln dieser Urinprobe Einnahme der Testtablette mit Hilfe von
200 ecm Wasser;
h) keine Einnahme von Essen oder Getränken mindestens für 4 Stunden nach der
Tabletteneinnahme (dies bedeutete die Vorwegnahme oder Verzögerung von
Frühstück und Kaffee für 4 Stunden nach der Verabreichung);
5) vollständiges Entleeren und Sammeln des gesamten Urins an den angegebenen
vorherbestimmten Abständen; die genaue Zeit des Urinlassens wurde auf jeder
zur Verfugung gestellten, gekennzeichneten Flasche festgestellt;
6) nach 1,5 Stunden Trinken vonn weiteren 100 ecm Wasser;
7) vier Stunden nach der ArznainibtGlijeratreiihing konnten die normalen Gewohnheiten
wieder aufgenommen werden.
Phenylpropanolaminhydrochlorid wurde unverändert im Urin ausgeschieden. Das in
Urin ausgeschiedene Phenylprop—anolamin wurde mit Natriumperjodat zu Benzaldehyd
oxidiert. Dann wurde der Benzaldehyd mit Cyclohexan, das vorher zur Entfernung von Spurenmengen an Verunreinigungen durch eine Kieselsäuregelkolonne
gereinigt worden war, extrahiert. Die Spitzenwellenlänge für Benzaldehyd in Cvclohexan betrug 241,6 m/u.
30988?/137?
Für die Analyse wurden mit Polyäthylen ausgekleidete Verschlüsse und Kuiturröhroi
verwendet. In jede·Rohre wurden die folgenden Bestandteile gegeben:
Kontrollröhre__ Staridardröhren Probe nröhre
1 CCM Kontrollurin 1 ecm Kontrollurin 1 ecm Urin
3 ecm V.'asser 1 ecm Standard 1 ecm Wasser
6 Tropfen IN NaOH 6 Tropfen IN KaOH 6 Tropfen IN HaOH
2 ecm 0,0?5M USi-IQ1' 2 ecm 0,07:21 ^^
Die Bestandteile vmrden in der angegebenen Reihenfolge zugefügt. Für jede
Analyse wurden drei ,Standards durchgeführt. Die jede Woche frisch hergestellten
Standards enthielten zwischen 30 und 50 mcg/ccra Phenylpropanolaiain. Die
Probenröhren wurden aus Urinprobsn hergestellt, die von einer Versuchsperson
KU bestimmten Zeitabständen gesammelt worden waren. Die Röhren vrorden vorschlossen
und 15 Minuten sanft geschüttelt, nachdem jede Röhre ihre Bestandteile
erhalten hatte. Dann wurden in jede Röhre 10 ecm Cyclohexan gegeben und die
Röhren in horiaoritalG-r Stellung bei niedriger Geschwindigkeit 15 Minuten auf
dem Epoi-bach-Schüttler sanft geschüttelt. Danach wurden sie 5 Minuten stehen
gelassen, damit die Cyclohexanschicht sich klären konnte. Die Viasserschicht
wurde entfernt, und in jede Röhre wurden 6 ecm O1IN HaOH Eugegeben. Nach 5
Minuten langora sanftem Schütteln in horizontaler Stellung wurden die Röhren
Minuten stehen gelassen, bevor man die Absorbanz der Cyclohexanschicht bei
?A1,6 lii/u auf einem Colcman-Hitachi Spektrophoto::;eter aufzeichnete.
Die drei männlichen Versuchspersonen der Untersuchung hatten die folgenden
Gewichte: . . .
durchschnitt. L^inmierun^G-
kg konstante K (a)
Person A .68 2,38 std"1
Person B '8i,5 ^18 std~
Förson G 5^,5 3,05 std"1
(n) = durchschnittlicher V/ert aus den Ergebnissen von 3 ausftcvrerteten
Tabletten pro Versuchsperson
30908?/137?
Jede Persuchsperson erhielt eine Kontrolltablette und zwei filmüberzogeno
Tabletten. Die überzogenen Tabletten waren aus binären PVM/MA-Methaorylat-Filmformulierungen hergestellt und wie in Beispiel 1 über so ge η worden.,
Taustte 1 einfache Tablette
Tabletten. Die überzogenen Tabletten waren aus binären PVM/MA-Methaorylat-Filmformulierungen hergestellt und wie in Beispiel 1 über so ge η worden.,
Taustte 1 einfache Tablette
Tablette 2 2 überzüge aus 65 i PVM/MA 119 und 35 $■>
Polymethyl»-
methacrylat
Tablette 3.2 Überzüge aus 65 % PVK/MA 139 und 35 i Pelyäthylraeth-
acrylat
In den Daten der folgenden Tabellen wurden die folgenden Symbole verwendest:
A =, mg Arzneimittel in Urin
= mg absorbiertes "Arzneimittel = absorbiertes: Arzneimittel bsi unendlicher Zeit
Ausscheidung von Phenylpropanolr.mn. von Person- A für Tablette
Zeit; std A^ Atf
8,0 10,0 15,0 18,0 24,5
Arzneimittelgehalt der Tablette = 40,0 rag
| 2,25 | 4,68 | 0,117 |
| 9,10 | 10,62 | 0,266 |
| 14,10 | 15,61 | Ο..39Ο |
| 18,00 | 18,82 | 0,470 |
| 24,00 | 24,31 | 0,607 |
| 27,50 | 27,75 | 0,694 |
| 31,00 | 21,10- | 0,775 |
| 36,00 | 35,95 | 0,900 |
| 38,70 | 38,25 | 0,955 |
| 39,60 | 39,41 | 0,987 |
309882/1373
- 42 Tabelle 21-
| Ausscheidung von P | henvloropanolanin von Person | AT | A U |
AT | A für Tablette 2 |
| Zeit; std | A U |
1,59 | 0,00 | 0,11 | AT/AToo |
| 2,0 | 0,63 | 5,31 | 2,80 | 3,91 | 0,041 |
| 3,0 | 3,50 | 10,17 | 9,20' | 12,38 | 0,135 |
| 4,0 | 7,61 | 21,06 | 17,50 | 23,19 | 0,259 |
| 7,2 | 17,50 | 28,10 | 23,90 | 31Λ5 | 0,536 |
| 9,9 | 23,90 | 32,20 | 29,90 | 39,25 | 0,715 |
| 12,5 | 27,70 | 3;+t50 | 0,819 | ||
| 14,5 | 29,80 | -36,82 | 0,878 | ||
| 17,0 | 31,90 | 32,29 | 0,937 | ||
| 24,0 | 3^,30 | Tablette = 39,3 mg | 1,000 | ||
| Arzneimittelgehalt der. | Tabelle-22 | ||||
| Ausscheidunp; von Phenylpropanolaircin von Person A | |||||
| Zeit; std | für Tablette 3 | ||||
| . 2,0 | Αγ/Α,ρΟο | ||||
| 4,0 | 0,003 | ||||
| 0,099 | |||||
| 9,8 | 0,316 | ||||
| 15,4 | 0,592 | ||||
| 24,0 | 0,802 | ||||
| 1,000 |
Arzneiinittelgehalt der Tablette = 39,2 rag
309882/137 3
- 43 -Tabelle'23
| 2-jit; std | A U |
•AT | K | At | AT/AToo |
| 1,0 | 2,55 | M7 | 0,29 | 0,50 | 0,117 |
| 2,0 | 9,20 | 10,86 | 1,9'+ | 2,76 | 0,272 |
| 3,0 | 34,50 | 15,65 | 5,00 | 6t66 | 0,391 |
| 4,0 | 18,03 | 18,82 | 14,10 | 17,86 | . 0,471 |
| 5.0 | 21,30 | 21,95 | 20,?0 | . 25,85 | 0,5^9 . |
| 5.8 | 23,30 | 23,78 | 25,20 | 31,21 | 0,595 |
| 6,8 | 25,40 | 25,71 | 26,10 | 32,22 | 0,643 |
| 8,0 | 27,50 | 2?, 75 | 31,90 | 39,42 | 0,694 |
| 10,0 | 31,40 | 31,55 | 0,789 | ||
| 12.5 | 34,20 | 34sl4 | 0,853 | ||
| 15,0 | 36,10 | 35,96 | 0,899 | ||
| 18,0 | 38,30 | 38,10 ■ -' | 0,952 | ||
| 4o,4o | 39,99 | 1,000 | |||
| Ar-zneiiaittelgehalt der | Tablette = 40,0mg | ||||
| Tabelle 24 | |||||
| Ausscheidung von Fhenylpropanolainin von Person | B für Tablette 2 | ||||
| Zeit; std | Aff/AToo | ||||
| 2,0 | 0,013 | ||||
| 3.0 | 0,070 | ||||
| 4,0 | 0,170 | ||||
| 6.5 | 0,45^ | ||||
| 9,0 | 0,658 | ||||
| 11,5 | 0/M | ||||
| J4.0 | 0,820 | ||||
| 24,0, | 1,000 |
Arzneiirdttelfjehalt der Tablette = 39,3
3 0988?/ 1 3 7 3
| 232 | 8580 | .- | ■ AT | A, | 118-3324 | _ Ml· - | = 39,5 w, | |
| Aus.cheidun£ | 1,98 | 5,63 | Tabelle 25 | Tabelle 26 | ||||
| Zeit; std | .5,75 | 11,36 | von Person 3 für Tablette 3 | von Person C für Tablette 1 | ||||
| Ausscheidung | von Phenylpropanolamin | 1,0 | 10,33 | 16,11 | AT/A,roo | AT/AToo | ||
| Zeit; std | Au | 2,0 | 15,68 | 19,04 | 0,050 | 0,141 | ||
| 2,0 | 1,35 | 3,0 | 24,37 | 24,27 | 0,145 | 0,284 | ||
| 4,0 | 3,85 | 4,0 | 28 f 65 | 27,87 | 0,261 | 0,403 | ||
| 5,3 | 7,04 | 6,0 | 39,55 | 30,83 | 0,397 | 0,476 | ||
| 8,0 | 10,84 | 8,0 | der Tablette- = | 32,88 | 0,617 | 0,607 | ||
| 12,0 | 16,92 | 10,0 | 35,39 | 0,710 | 0,697 | |||
| 14,0 | 19,50 | 12 ;0 | von Phenylpropanolamin | 37,52 | 1,000 | 0,771 | ||
| 24,0 | 27,6o | 14,0 | A U |
39,92 | 0,822 | |||
| ■ Arzneimittelgehalt | 16,0 | 3,50 | 0,885 | |||||
| 24,0 | 9,50 | 0,938 | ||||||
| 14,70 | 0,998 | |||||||
| 18,00 | ||||||||
| 23,50 | ||||||||
| 27,30 | ||||||||
| 30,40 | ||||||||
| 32,50 | ||||||||
| 35,00 | ||||||||
| 37 »20 | ||||||||
| 4o,00 |
Arzneiraittelgehalt der Tablette = 40,0 rag
309882/1373
Ausscheidung von Phenylpropanolamin von Person C für Tablette 2
Zeit; std A Αγ AJA oo
| 2,0 | 0,85 | 1,70 | 0,043 | 39,4 mg |
| 3,0 | 3,60 | 5,52 | 0,140 | Tabelle 28 |
| 4,0 | 7,10 | 9,88 | 0,250 | |
| 8,0 | 17,50 | 21,06 | 0,535 | |
| 12,0 | 26;00 | 30,30 | . 0,767 | |
| 14,0 | 28t10 | 32,50 | 0,830 | |
| 17,0 | 31,90 | 36,81 | 0,933 | |
| 24,0 | 34,20 | 39,10 | 0,99Oj | |
| ■Arzneirait | telgehalt | der Tablette = | ||
Ausscheidung von Phenylpropanolamin von Person C für. Tablette
Zeit; std A /
| 2,0 | 0,81 | 1,30 | 0,033 |
| 4,0 | 3,01 | 4,52 · | "θ,114 |
| 6,0 | 9,21 | 12,40 | 0,313 |
| 8,0 | 10,85 | 15,70 | 0,397 |
| 12,0 | 16,50 | 24,00 | - 0,605 |
| 14,0 | 19,52 | 28,20 | 0,712 |
| 16,0 | 22,10 | 29,98 | 0,756 |
| 24,0 | 28,25 | 39,40 | 0,995 |
Arzneimittelgehalt der Tablette = 39,6 rag
B eispiel
In analoger V/eise zu den obigen Beispielen wurden überzogene Formulierungen
hergestellt, in welchen der Medikamentkern aus:
Tetracyclin Ampicillin Asprin
Kaliumchlorid .Phenylbutazon Oxycillin oder
Pentaerythrittetranitrat
bestand; außerdem können überzogene Formulierungen hergestellt werden, in
Vielehen der Medikament kern durch eine Heidelberg-Kapsel ersetzt ist
309882/1373
Claims (1)
- Patent a. η s *p r ü c h e
(T]- Arzneimittelformulierung mit kontrollierter VerReilzeit im gastrisch:?.:!Bereich, bestehend ausa) einem Medikamentkern undb) einera pharmazeutisch annehmbaren.überzug auf dem Kern aus einen polymeren Film, der(i) pharmazeutisch annehmbar (ii) vernetzt(iii) rait Wasser" hydratisierbar (iv) wasserdurchlässig und(v) vorzugsweise hydrophil ist und (vi) in Anwesenheit der Magensäfte quellen kann.2,- Arzneimittelforisulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der polymere Film, ein mit einem Vernetzungsmittel in einem Verhältnis von 8 Gew.-Teilen Vorpolymerisat zu 0,15-^ Gew.-Teilen Vernetzungsmittel vernetstes Vorpolynierisat umf?J3t.3·- Formulierung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der polymere Film ein rait einere Vernetzungsmittel in einem Verhältnis von 8 Gew.-Teilen Vorpolynerisat zu 0,15-1,0 Gew.-Teil Vernetzungsmittel vernetztes Vorpolymerisat umfaßt.k,- Formulierung nach Anspruch 2 und 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Vorpolymerisat ein Polymerisat einer substituierten oder unsubstituierten Dicarbonsäure oder eines Dicarbonsäureanhydrids, ein Acrylpoiymerisat, ein CarbojyvinylpolvTnerisat, ein Polyamin, ein Polyhydroxylpolyjaerisat, Amylose oder Stärke ist.309882/1373- k7 -5.- Formulierung nach Anspruch 2 bis k, .dadurch gekennzeichnet, daß das Vorpolymerisat ein Polymerisat einer substituierten oder unsubstituierten Dicarbonsäure oder eines —säureanhydrids mit 1-3 Kohlenstoffatomen zwischen den beiden earbo:xylischen Gruppsn ist.6.- Formulierung nach Anspruch 2 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daS das Yorpolymerisat ein Polymerisat eines Monoineren aus der Gruppe von Maleinsäureanhydrid, Malonsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid, Ally!bernsteinsäureanhydrid, Phenylmaleinsäureanhydrid, Allylehlorfumarsäureaxihytirid, Methylmalcinsäureanhydrid, Mesaconsäureanhydrid, Phenylbernsteinsäureanhydrid, SuIf omalein säureanhydrid, A con it säure anhyclr id, Ben zyImalons äur eanhj^dr id und Itaconsäureanhydrid ist.7·- Formulierung nach Anspruch 2 bis 5i dadurch gekennzeichnet, daß das Vorpolymerisat ein Polymerisat von Maleinsäureanhydrid, gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, eine Alkylgruppe mit 1-16 Kohlenstoffatomen, Aryl, Aralkyl oder SOoH substituiert, ist.8.- Formulierung nach Anspruch 2 bis ?, dadurch gekennzeichnet, daß das Vorpolymerisat ein Polymerisat von unsubstituiertem Maleinsäureanhydrid ist.9.- Formulierung nach Anspruch 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Vorpolymerisat ein Polymerisat einer Dicarbonsäure entsprechend dein. Anhydrid gemäß Anspruch 6 bis 8 ist.10.- Formulierung nach Anspruch 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Vorpolymerisat ein Mischpolymerisat mit einem Alken mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Styrol oder einem Alkylvinyläther, in welchem der Alkylrest 1-16 Kohlenstoffatome enthält, ist. ·309882/137311.- Formulierung nach Anspruch 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Vorpolymerisat ein Mischpolymerisat mit Äthylen, Styrol oder Kethylvinyläther ist.12,- Formulierimg nach Anspruch 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, da:3 das Vorpolymerisat ein Mischpolymerisat mit Methylvinyläther ist.13·- Formulierung nach Anspruch 2 und 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Vorpolymerisat ein Mischpolymerisat aus Maleinsäureanhydrid und Methylvinylätlier ist..14,- Formulierung nach Anspruch 2 und 3j dadurch gekerinzeichnet, daß das Vor-.pcüymerä.sat wiederkehrende Einheiten der Formel:(R) - C C1 I0= c c .= 0enthält, in welcher einer der Substituenten R. und R2 für Wasserstoff und dor andere für Chlor, Fluor, Hydroxy, eine Alkylgruppe mit 1-16 Kohlenstoffatomen, Aryl, Aralkyl oder -KO0H steht; R eine Dimethylengruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, oder eine Alkoxygruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für -CHp-CH=CH-CHp- steht, und χ einen Wert von 0 oder 1 hat.15.- Formulierung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Vorpolymerisat wiederkehrende Einheiten der Formel I enthält, in welcher R. und. R0 jeweils v.'asserstoff bedeuten, χ einen V/ert von 0 oder 1 hat und R eine gegebenenfalls durch Phenyl oder Methoxy substituierte Dimethylengruppe bedeutet.16. Formulierung nach Anspruch 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Vorpolymerisat wiederkehrende Einheiten der Formel 1 enthält, in welcher R- unci Rg jeweils für Wasserstoff stehen, χ einen V/ert von 1 hat und R für eine methoxysubst.ituierte Dimethylengruppe steht.309882/1373- k9 -17,- Formulierung nach Anspruch 2 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß das durchschnittliche Molekulargewicht des Vorpolymerisatos arischen 100 000 bis 5 00 000 beträgt.18.- Formulierung nach Anspruch 1?, dadurch gekennzeichnet, daß das durchschnittliche Molekulargevjicht zwischen 250 000 bis 2 GOO 000 beträgt.19.- Formulierung nach Anspruch 2 bis 16S dadurch gekennzeichnet, daß das Vorpolymerisat ein solches auo Methylvinyläther und Maleinsäureanhydrid ist.20.- Formulierung nach Anspruch -4-, dadurch gekennzeichnet, daß das Vernetzungsmittel eine Di- oder Polyhydroxyverbinciung, ein Diamin, ein polyfunktionelles(Polyamin)
Amir/, eine aromatische Verbindung, eine Aldopentose, eine Xetopentose, ein Polysaccharid, eine Fettsäure, ein gemischtes Anhydrid aus Essig- und Zitronensäure, Spichlorhydrid oder Phosphoroxychlorid ist:21,- Formulierung nach Anspruch 5 °i-s 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Vernetzungsmittel ein Alkylendiol, ein Polyalkylenglykol,- eine langkettige, 2 OH Gruppen enthaltende Verbindung, ein Diamin oder ein Triol ist.22.- Formulierung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Vernetzungsmittel 1,3-Propylendiol, Diäthylenglykol, Glycerin, Polyäthylenglykol, Polytetramethylenglykol, Methoxypolyäthylenglykol, ein Polyoxyäthylensorbitanäther, Triäthylentetramin, Pentaäthylentetramin oder 1,2,3-Butantriol ist. 23.- Formulierung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Vernetzungsmittel ein Alykendiol oder Polyoxyäthylensorbitanäther ist.2*K- Formulierung nach Anspruch 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Vernetzungsmittel Polyoxyäthylensorbitanmonooleat oder -monolaurat ist.309882/1373118-35.2425.- Formulierung nach Anspruch. 1 bis Zk1 dadurch gekennzeichnet, daß derpolyrioro Film einen Weichmacher mituinfaßt«26,- Formulierung nach Anspruch 2 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß dasVorpolynerisat in Anwesenheit eines Weichmachers, der in einer Menge von 8 Teilen Vorpolyrierisat zu 1-10 Teilen Weichmacher anwesend ist, vernetzt worden ist.27,- Formulierung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß der Weichmacher in einer Menge von 8 Teilen VorpolsTiSrisat zu 1-7 Teilen Weichmacher anwesend ist.28.- Formulierung nach Anspruch '27, dadurch gekennzeichnet, daß der Weichmacher in einer Menge von 8 Teilen Vorpolymerisat zu etwa h-$ Teilen Weichmacher anwesend ist.29.- Formulierung nach Anspruch 25 Ms 28, dadurch gekennzeichnet, daus der Weichmacher Glyceryltriacetat, Äthylacetat, Diäthylphthalat oder Dibutylphthal-st ist.30.- Formulierung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet,'daß der Weichmacher Glyceryltriacetat ist.31.- Formulierung nach Anspruch 1 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß der polymere Film ein in den Magensäften lösliches Material zur Schaffung von Öffnungen im Film mitumfaßt.32.- Formulierung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß das Material fein zerteiltes oder mikronisiertes Calciumcarbon'at ist.33.- Formulierung mit kontrollierter gastrischer Verweilzeit, bestehend aus(a) einem Medikaraentkern und(b) eir.e-n pharmazeutisch annehmbaren Überzug auf dem Kern aus einem binären polymeren FiLm umfassend309882/1373118-33241) eine pharmazeutisch-annehmbare-», -praktisch wasserunlüeliche. polymere Komponente und ■ ■ ·2) eina pharmazeutisch annehmbare polymere: Komponente, die (i) mit Wasser hydratisierbar (ii) wasserdurchlässig (iii)vorzugsweise hydrophil ist und (iv) in Anwesenheit der Magensäfte quellen kann.3;^«- Formulierung nach Anspruch 33t dadurch gekennzeichnet, daß die praktisch unlösliche polymere Komponente ein carboxylhaltiges oder Carboxylataischpolymerisat ist.35·- Formulierung nach Anspruch 3^> dadurch gekennzeichnet, daß die praktisch wasserunlösliche polymere Komponente ein Polyacrylat ist.36,- Formulierung nach Anspruch 35 * dadurch gekennzeichnet, daß das Polyacrylai: Poly-(nethylmethacrylat) oder Poly-(äthylmethaerylat) ist,37,- Formulierung nach Anspruch 33 bis 36, da3 die zweite polymere Komponente dn Vorpolymsrisat gemäß Anspruch k bis 1-9 ist.38,- Formulierung nach Anspruch 33 bis 37t dadurch gekennzeichnet, daß der binäre polymere Film die erste und zweite polymere Komponente in einem Gewichtsverhältnis von 90:10 bis 10:90 enthält.39·- Formulierung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß das VerhältniF.zviischen 60:^0 bis 10:90 liegt. ■1JO.- Formulierung nach Anspruch 1 bis 39,'dadurch gekennzeichnet, da3 der Meiikancntkern in Form einer Tablette oder Kapsel vorliegt.3098Θ2/1373113-332441.- Formulierung nach Anspruch 1 bis 40, dadurch gekennzeichnet, da"5 der Medikamentkem in Form einer Tablette vorliegt.42,- Formulierung nach Anspruch 1 bis 41, dadurch gekennzeichnet, daß nur ein Teil des Medikarnentkerncs mit dem poXymeren Film überzogen ist.43·- Formulierung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß der Medikamentkem eine mehrschichtige Tablette mit einer ersten Schicht aus einem wasserunlöslichen Arzneimittel und einer zweiten Schicht aus einom wasserlöslichennur
Arzneimittel umfaßt, wobei/die zweite Schicht und nicht die erste Schiebtmit dem polymeren Film überzogen ist.44.- Formulierung nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, da3 die Tablette eine dazwischenliegende Filmbindeschicht aufweist und der Film auf die r/.reite Schicht und die Zwischenschicht aufgebracht ist.45.- Formulierung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß die Zwischenschicht Stearinsäure, Glycerylmocostearat, Speraacetti, Cetylalkohol oder ein acetyliertes Monoglycerid umfaßt«46.- Formulierung nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß die Zwischenschicht weiterhin eine polymere Komponente aus einem Vorpolymere f.at geril Anspruch 4 bis I9 umfaßt.47.- Formulierung nach Anspruch i bis 46, daduxxih gekennzeichnet, daß der Medikamentkem Tetracyclin, Ampicillin, Aspirin, Kaliumchlorid, Phenylpropcnolaminc Phenylbutazon, Oxycillin oder Pentaerythrittetranitrat umfaßt.48.- Verfahren zur Herstellung einer Formulierung gemäß Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß mana) einen Medikamentkem mit einer Lösung aus einen Vorpolymerisat und eine:* Vernetzungsmittel überzieht und■b) den erhaltenen überzogenen Mctültaaientkern Vcrnetzungi-.bf\ ιηπιη^ι unterwirft»ll8-33>:44-9,- Verfahren nach Anspruch 48 zur Herstellung einer Formulierung gemäß Anspruch 2 bis 32 und 3-3 bis 47.50.- Verfahren nach Anspruch 48 und 49, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösung Athylacetat verwendet wird,51o- Verfahren nach Anspruch 48 bis 50, dadurch gekennzeichnet, daß der erhaltene überzogene Medikamentkern bei einer relativen Feuchtigkeit von 30-95 $ einer Temperatur von 10-90°C unterworfen wird.52.-Verfahren nach Anspruch 48 bis 51, dadurch gekennzeichnet, da3-der erhaltene überzogene Medikamentkern einer Temperatur von 2O-6O°C. und einer relativen Feuchtigkeit von 40-60 £ untervrorfen vird.53.- Verfahren nach Anspruch 48 bis 52, dadurch gekennzeichnet, dnß der erhaltene überzogene Medikamentkern im Versandbehälter vernetzt wird.jk·- Verf ahren zur Herstellung einer Formulierung nach Anspruch 33i dadurch gekennzeichnet, daß man einen Medikamentkern mit einer Lösung eines binären Polymerisates, umfassend die Komponenten!) und 2) gemäß Anspruch 33» überzieht.55·- Verfahren nach Anspruch 5**» dadurch gekennzeichnet, daß sich die Lösung in Athylacetat befindet.56.- Verfahren nach Anspruch 54 und 55» zur Herstellung einer Formulierung gercäii Anspruch 33 bi3 39 oder 40 bis 47.5?»v Verfahren zur Erhöhung der potentiellen gastrischen Verweilzeit einer oralen Dosierungsfora, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Medikamentkern mit einen Überzug aus einem polymeren Film gemäß Anspruch I"bis 39 überzieht.58. ~ Modifizierung einer Formulierung oder eines Verfahrens gemäß Anspruch 1 bis 57, dadurch gekennzeichnet, daß der Medikamentkern durch eine («in) diapnoeti-EChe(s) Vorrichtung oder Hilfsmittel ersetzt wird.309882/1373113-33Z459,- Modifizierung e;emäf3 Anspruch 53· ι dadurch gekennzeichnetT daß die dia stischs Vorrichtung eine Heidelberg-Kapsel ist.309882/1373
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