Przedmiotem wynalazku jest sposób • wytwarza- nia srodka leczniczego o regulowanym czasie utrzy¬ mywania w zoladku.Prawie wszystkie srodki lecznicze sa szczególnie dobrze wchlaniane w okreslonym odcinku przewo¬ du zoladkowe-jelitowego, a mianowicie w zoladku, w górnej czesci jelita cienkiego lub w jego czesci srodkowej albo dolnej. Podane doustnie srodki lecznicze o charakterze kwasowym, na skutek ich zdolnosci jonizowania, sa wchlaniane najlepiej w górnej czesci przewodu zoladkowo-jelitowego, to jest w zoladku lub w górnym odcinku jelita cien¬ kiego. Srodki lecznicze zasadowe sa natomiast wchlaniane najlepiej poza zoladkiem,w tej czesci jelita cienkiego, w której wartosc pH wynosi co najmniej 3.Wchlanianie i stopien wykorzystania leków zale¬ zy od wielu czynników, mianowicie ich stopnia rozpuszczalnosci, predkosci rozpuszczania sie, a zwlaszcza czasu przebywania w zoladku. Tak np. niektóre leki opuszczaja rejon zoladka, zanim be¬ da .mialy moznosc ibyc wchloniete w tym obszarze, w którym sa najlepiej wykorzystywane. Czas, po uplywie którego lek opuszcza zoladek, jest trudny do okreslenia, gdyz w zaleznosci od wielu czynni¬ ków wynosi od kilku minut do kilku godzin. Czas ten zalezy bowiem od okresu od ostatniego posilku, stanu napiecia i niepokoju pacjenta, pozycji w ja¬ kiej pacjent przebywa i jakie czynnosci wykonu¬ je. Te czynniki fizjologiczne, wplywajace na czas utrzymywania sie leku w zoladku, stopien wchla¬ niania leku i jego dzialanie, zmieniaja sie jednak w szerokich granicach.Srodki lecznicze wchlaniane w rejonie zoladka lub górnej czesci jelita cienkiego, które maja ma¬ la rozpuszczalnosc lub rozpuszczaja sie powoli, sa niezbyt skuteczne przy podawaniu doustnym, zwlaszcza z uwagi na ich tendencje do zbyt wczes¬ nego opuszczania zoladka. Z tego tez wzgledu po¬ dawanie takich srodków droga doustna nie jest wskazane.Stopien wchlaniania i wykorzystywania leków, równiez zasadowych i amfoterycznych, które sa wchlaniane najlepiej poza zoladkiem, mozna zmie¬ niac, regulujac ich czas przebywania w zoladku.Wiekszosc zasadowych i wiele amfoterycznych le¬ ków rozpuszcza sie w zoladku, tworzac kwasne so¬ le addycyjne, które w dalszych odcinkach przewo¬ du zoladkowo-jelitowego ulegaja wchlanianiu w postaci nie zdysocjonowanej. Niektóre leki zasa¬ dowe i aimfoteryczne, nie rozpuszczajace sie w zo¬ ladku ze wzgledu na zbyt krótki czas przebywania i/lulb 2e wzgledu na mala rozpuszczalnosc lub nie¬ wielka predkosc rozpuszczania, nie rozpuszczaja sie jednakze równiez i w dolnych odcinkach prze¬ wodu zoladkowo-jeiitowego, w których wartosc pH jest wyzsza, totez nie sa wykorzystywane. Z roz¬ wazan tych widac, ze stopien wykorzystania takich leków mozna zwiekszyc, przedluzajac czas ich prze¬ bywania w zoladku. 9010990109 3 Wiele znanych leków wykazuje opisane wyzej wady niskiego stopnia wykorzystania przy stoso¬ waniu doustnym. Wady te wystepuja np. u takich leków, jak antybiotyki teltracyklinowe lub cefaio- sporynowe oraz liczne inne leki, zwlaszcza kwasne lub amfoteryczne.Wiekszosc znanych preparatów leczniczych, ule¬ gajacych szybkiemu rozpuszczaniu sie w zoladku lulb jego rejonie, uwalnia substancje czynna leku w sposób nie regulowany tak, ze substancja ta mo¬ ze byc dostepna dla organizmu niezwlocznie i jej wykorzystywanie nie jest regulowane. Powoduje to nagromadzanie sie leku we krwi i w tkankach w stezeniu wyzszym od stezenia niezbednego dla oddzialywania leku, przy czym te nadmierne ilosci leku albo nie sa wykorzystywane albo moga wy¬ wierac dzialanie toksyczne. Gdy nastepnie steze¬ nie leku w krwi lulb w tkance zmniejszy sie do wartosci nizszej od koniecznej do dzialania, wów¬ czas dalsza dawka leku moze spowodowac powsta¬ nie jeszcze wyzszego, szczytowego stezenia i przy kontynuowaniu podawania leku czesto jego steze¬ nie zbliza sie do stezenia toksycznego. Wiekszosc znanych preparatów * leczniczych o charakterze kwasnym lub zasadowym mozna zaliczyc do le¬ ków, uwalnianych w organizmie nie stopniowo, lecz gwaltownie. Jednakze tylko w niewielu przypad¬ kach takie nagle uwalnianie leku jest usprawiedli¬ wione, zas przewaznie jest ono zbedne, a nawet niepozadane. ^ Pomimo to dotychczas wytwarzano leki kwasne w .postaci preparatów, ulegajacych szybkiemu roz¬ puszczaniu sie, a to w tym celu, aby lek zostal rozpuszczony i byl dostepny dla organizmu przed lub natychmiast po opuszczeniu zoladka. Takie le¬ ki dzialaja w ciagu krótkiego czasu, a ich duze stezenie w zoladku moze wywolywac podraznie¬ nia.'Znane leki o* dzialaniu opóznionym nie sa do¬ statecznie skuteczne. Sa one zwykle oparte na zmniejszonej predkosci rozpuszczania sie leku, co osiaga sie np. stosujac rózne powloki. Taki pre¬ parat, np. w postaci tabletki z powloka opózniaja¬ ca rozpuszczanie, przesuwa sie wzdluz przewodu zoladkowo-jelitowego do rejonów, w których wchla¬ nianie leku i jego wykorzystywanie przez orga¬ nizm jest gorsze.'Znane sposoby nie umozliwiaja równiez wytwa¬ rzania srodków leczniczych, z których substancja czynna moglaby byc wyzwalana w sposób regulo¬ wany i w ciagu dluzszego czasu, dzialajac miej¬ scowo w zoladku, co jest istotne np. przy stosowa¬ niu srodków zobojetniajacych kwasy, srodków za¬ kwaszajacych lub enzymów. Okres dzialania takich znanych srodków jest krótki, nie daje sie regulo¬ wac i zalezy od takich czynników, jak rozciencze¬ nie trescia zoladka i czas przebywania leku w zo¬ ladku, zas te czynnosci, jak wyzej opisano, sa bar¬ dzo zmienne.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia srodka leczniczego o regulowanym czasie utrzy¬ mywania, sie w zoladku, przez powlekanie rdze¬ nia o wlasciwosciach leczniczych roztworem, zawie¬ rajacym sulbstancje powlokowa i ewentualnie zmiekczacz oraz substancje rozpuszczalna w so¬ kach zoladkowych.Sposób wedlug wynalazku (polega na tym, ze j rdzen o wlasciwosciach leczniczych powleka sie roztworem, zawierajacym prepolimer, skladajacy, sie z powtarzajacych sie jednostek o wzorze, przed¬ stawionym na rysunku, w którym R oznacza rod¬ nik dwumetyienowy, ewentualnie podstawiony rod¬ nikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, rodna- kiem fenylowym lub grupa alkoksylowa o 1—4 a- tomach wegla, a x -oznacza zero lub 1, oraz ewen¬ tualnie poliakrylan oraz ewentualnie substancje sieciujaca, skladajaca sie z glikolu dwuetylenowe- go, glikolu ^polietylenowego, glikolu policzterome- tylenowego, glikolu metoksypolietylenowego lub eteru polioksyetylenowego sorbitanu, po czym po¬ wloke rdzenia ewentualnie poddaje sie sieciowa¬ niu.Rdzen korzystnie zawiera dowolny lek kwasny, zasadowy lub amfoteryczny, co najmniej czesciowo rozpuszczalny w wodzie i korzystnie mogacy dy- fundowac przez powloke. Przykladami takich le¬ ków sa alkaloidy, takie jak siarczan atropiny, bel- ladona lub bromowodorek hioscyny, srodki prze- ciwbólowe, a mianowicie narkotyki ,takie jak ko¬ deina, dwuwodorokodeina, meperydyna lub morfi¬ na, albo nienarkotyki, takie jak salicylany, aspiry¬ na, acetoaminofenon lub d-propoksycfen, antybioty¬ ki, takie jak cefalospfcryny, penicyliny, np. ampi- cylina, penicylina G lub amoksycylina, albo tetra¬ cykliny, srodki przeciwrakowe, leki przeciwdrgaw- kowe, takie jak mefenytoina, fenolbarbital lub trój- metadion, srodki przeciwwymiotne, takie jak tio- etylopiperazyna, srodki przeciwhistaminowe, takie jak chlorofenazyna, dimenhydrinat, difenhydra- mina, perfenazyna lub trójpelenamina, srodki prze- ciwzapaleniowe, a mianowicie srodki hormonalne, takie jak hydrokortyzon, prednisolon lub predni- son albo niehormonaine, takie jak allopuranol, as- 40 piryna, indometacyna lub fenyiobutazon, srodki przeciw .malarii, takie jak 4-aminochinoliny, 8- -aminochinoliny lub pirymetamina, srodki przeciw migrenie, np. maleinian metyzergidu, srodki prze¬ ciw otylosci, takie jak mazyndol lu 45 srodki przeciw chorobie Parkinsona, np. Levo Do- pa, srodki przeciwskurczowe, np. atropina lub bro¬ mek metoskopolaminy, srodki przeciwskurczowe i • przeciwcholinergiczne, takie jak srodki zólciopedne, ulatwiajace trawienie kwas solny lub enzymy, srod¬ ki przeciwkaszlowe, np. dekstrometorfan lub nos- kopina, srodki rozszerzajace oskrzela, srodki ser- cowo-naczynowe, takie jak przeciwdzialajace nad¬ cisnieniu, np. alkaloidy rauwolfii, srodka rozsze¬ rzajace naczynia wiencow'e, np. nitrogliceryna, azo¬ tany organiczne, np. czteroazótan pentaerytrytu, srodki zastepujace elektrolit, np. chlorek potasu, alkaloidy sporyszu, np. ergotamina z kofeina lub 'bez niej, uwodornione alkaloidy sporyszu, takie jak metanosiarczan dwuwodoroergokrystyny, metano- sulfonian dwuwodoroergokorniny, metanosiarczan dwuwodoroergokryptyny i ich kombinacje, leki przewodu zoladkowo-jelitowego, np. srodki od¬ kwaszajace, takie jak wodorotlenek glinowy, weglan wapniowy, weglan magnezowy lub weglan sodowy, 65 niesteroidowe srodki przeciwdzialajace plodnosci, 50 6090109 srodki parasympatomimeityczne, srodki psychotro¬ powe, np. zasadnicze srodki uspokajajace, takie jak chlorowodorek cMoropromazyny, klozapina, mezo- ridazyna, metiapina, nezerpina, tiorydazyna lub srodki o slabszym dzialaniu uspokajajacym, takie jak zwiazek . chlorodwuazoepoksydowy, diazepam, meprobamat lub temazepam, srodki przeciwko krwawieniu z nosa, srodki uspokajajaco-nasenne, takie jak kodeina, fenobarfoital, sól sodowa feno- barfoitalu, sól sodowa sekobarbitolu, steroidy, np. estrogenowe, takie^jak dwuetylostylibosterol, 17-0T -estradiol, estron, etynyloestradiol, srodki przeciw- ciazowe, takie jak chloromadinon, etysteron, me- gestrol, melengestrol, noretyndron lub noretyno- drel, sulfonamidy, srodki syimpatomiimetyczne, szczepionki, witaminy i srodki odzywcze, np. ami¬ nokwasy lub tluszcze.Rdzen srodka moze równiez zawierac leki, ma¬ jace wywolywac miejscowe skutki w rejonie zo¬ ladka ' lub przewodu zoladkowe-jelitowego, np. wspomniane wyzej srodki odkwaszajace, enzymy, kwas solny, srodki przeczyszczajace, miejscowo dzialajace srodki przeciw infekcji, takie jak siar¬ czan neomycyny. Zamiast rdzenia mozna stosowac srodek diagnostyczny, np. srodek, majacy umozli¬ wic otrzymanie obrazu zoladka, taki jak kapsulka Heidelberga.Powloka rdzenia powinna byc wykonana z two¬ rzywa, nie tylko nietoksycznego i dopuszczalnego w srodkach leczniczych, ale równiez odpowiadajace¬ go znanym wymaganiom, stawianym powlokom srodków, stosowanych w postaci stalej, a miano¬ wicie powloka ta powinna byc dostatecznie sztyw¬ na, dawac sie obrabiac, byc równomierna, a sklad¬ niki blony nie powinny sie oddzielac.Powloki srodka skladaja sie korzystnie z prepo¬ limeru i srodka sieciujacego w stosunku wagowym 8 czesci prepolimeru na 0,15—4,0, korzystnie na 0,15—1,5 czesci, a najkorzystniej na 0,15—1,0 czesci srodka sieciujacego. Oczywiscie stosunek ten moze wahac sie w zaleznosci od rodzaju wytwarzanego srodka leczniczego. Zgodnie z wynalazkiem stosuje sie takie prepolimery i srodki sieciujace, które da¬ ja sie uwadniac i pecznieja w obecnosci soków zo¬ ladkowych.Prepolimery, stosowane zgodnie z wynalazkiem, onaja przecietny ciezar czasteczkowy 100 000— —5 000 000, a zwlaszcza 250 000^2 000 000. Jako pre¬ polimery w procesie, prowadzonym sposobem we¬ dlug wynalazku, stosuje sie korzystnie nastepuja¬ ce produkty, bedace polimerami eteru metylowiny- lowego i bezwodnika maleinowego w stosunku mo¬ lowym 1:1: Gantrez AiN-119 /PViM/MA-119/ o przecietnym cie¬ zarze czasteczkowym 250 000 i o przecietnej lep¬ kosci wlasciwej 0,1—0^5, Gantrez AN-139 /PVM/MA-139/ o przecietnym cie¬ zarze czasteczkowym 500 000 i o przecietnej lep¬ kosci wlasciwej 1,0—1,4, Gantrez AN-149 /PVM/MA-149/ o przecietnym cie¬ zarze czasteczkowym 750 000 i o przecietnej lep¬ kosci wlasciwej 1,4—2,0, Gantrez AN-169 /PVM/MA-169/ o przecietnym cie¬ zarze czasteczkowym 125 000 i o przecietnej lep¬ kosci wlasciwej 2,6—3,5 lub 40 45 50 55 60 65 Gantrez AN-179 /PVM/MA-179/ o przecietnym cie¬ zarze czasteczkowymi .1 500 000.Prepolimer mozna sieciowac w obecnosci zmiek- czaczy, takich jak trójoctan gliceryny, octan etylu, ftalan dwuetylu lufo dwubutylu. Zmiekczacz dobie¬ ra sie w zaleznosci od prepolimeru i srodka sie¬ ciujacego, ale korzystnie stosuje sie zwlaszcza trój¬ octan gliceryny. Ilosc zmiekczacza moze byc rózna, ale korzystnie stosuje sie 8 czesci wagowych pre- poJjimeru na 1—10, zwlaszcza 1^7, a najkorzystniej 4—5 czesci wagowych zmiekczacza.Przy wytwarzaniu srodków sposobem wedlug wynalazku rdzen tabletki lulb kapsulki wytwarza sie znanymi sposobami i nastepnie powleka blona polimeryczna. Blony te wytwarza sie, rozpuszcza¬ jac prepolimer, srodek sieciujacy i ewentualnie inne dodatki, np. zmiekczacz, taki jak trójacetyna, w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, octan metylu, aceton, keton rae- tyloetylowy, "kwas octowy, pirydyna lub N,N-dwu- metyloformamid. W roztworze tym zanurza sie rdzen lub wytwarzal powloke w inny znany sposób, po czym powloke sieciuje sie, korzystnie w tym sa- imym srodowisku, znanymi sposobami, np. ogrze¬ wajac w obecnosci wody do temperatury 10—90°C, korzystnie 20—4$0°C, przy wzglednej wilgotnosci po¬ wietrza wynoszacej 30—9i5%, zwlaszcza 40—60°/o.Proces sieciowania prowadzi sie w ciagu 4—200 godzin, korzystnie 8—24 godzin.Proces sieciowania mozna prowadzic z zasobni¬ ku, stosowanym do transportu. Na przyklad tablet¬ ki lub kapsulki, powleczone roztworem prepoli-, meru, umieszcza sie w naczyniu, zawierajacym o- kreslona ilosc wody i przechowuje w okreslonej z góry temperaturze w ciagu odpowiedniego cza¬ su, powodujac proces sieciowania. /^ Jezeli substancja czynna w rdzeniu ma wysoki ciezar czasteczkowy, np. substancja ta jest insuli¬ na lub polipeptydy, wówczas jej predkosc dyfun- dowania przez polimeryczna blone moze byc ma¬ la. W takich przypadkach do tworzywa, z którego wykonana jest blona, korzystnie dodaje sde sklad¬ niki rozpuszczalne w soku zoladkowym. Pod dzia¬ laniem tych soków w blonie powstaja otwory, przez które moze przenikac substancja czynna. Takim skladnikiem jest np. mikronizowany lub doprowa¬ dzony do stanu koloidalnego weglan wapniowy.Srodki, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, moga takze miec rdzen, pokryty farmakologicznie dopuszczalna polimeryczna blona dwuskladnikowa, zawierajaca farmakologicznie dopuszczalny, zasad¬ niczo nierozpuszczalny w wodzie skladnik polime¬ ryczny i farmakologicznie dopuszczalny skladnik polimeryczny, który daje sie uwadniac, przepuszcza wode, jest hydrofilowy i moze peczniec w obec¬ nosci soków zoladkowych. W takiej blonie, wysta¬ wionej na dzialanie soków zoladkowych, pecznieje skladnik uwadniany i ulega powolnemu rozpusz¬ czeniu i wylugowaniu z. powloki, która staje sie porowata, ale szkielet jej pozostaje nienaruszony, gdyz sklada sie z nierozpuszczalnego polimeru.Jako polimeryczny skladnik nierozpuszczalny sto¬ suje sie poliakrylany, takie jak polimetakrylan me¬ tylu lulb polimetakrylan etylu.7 Jako peczniejacy pod wplywem wody skladnik stosuje sie opisane wyzej prepolimery, zawierajace grupy o wzorze, podanym na rysunku. Polimery te moga nie byc sieeiowane lub tez sieciuje siie je opisanymi wyzej srodkami sieciujacymi.W blonie dwuskladnikowej i&tosunek skladnika nierozpuszczalnego w wodzie do skladnika pejcznie- jacego pod wplywem wody wynosi od okolo 90:10 do 10 : 90, korzystnie od 60 : 40 do 10 :90. Przecietny ciezar czasteczkowy skladnika nierozpuszczalnego wynosi np. okolo 25 000—3 000 000, korzystnie 50 000—1 000 000., Zaleta dwuskladnikowej blony jest jej porowa¬ tosc, wzrastajaca w miare uplywu czasu, co wy¬ rowmuje zmniejszanie sie stezenia leku. W blonie jednoskladnikowej blona pecznieje pod wplywem wody do pewnej wartosci, odpowiadajacej stanowi równowagi, kt£ry okresla maksymalna przepusz¬ czalnosc blony.' W .miare przenikania substancji czynnej przez blone maleje stezenie tej substancji w rdzeniu, a tym samym maleje sila, powoduja¬ ca przenikanie substancji czynnej przez blone i tym samym uwalnianie tej substancji z srodka leczniczego zmniejsza sie. W przypadku blony dwu¬ skladnikowej natomiast, rosnaca porowatosc blony Wfufówaiuje spadek stezenia substancji czynnej, przenikajacej' przez blone, dzieki czemu predkosc tego (przenikania .praktycznie biorac nie ulega zmia- nie,a faktycznie pod koniec procesu dyfuzji moze byc nawet wieksza niz poprzednio.Zgodnie z wynalazkiem mozna równiez stosowac blone tylko na polowie lub na czesci rdzenia, za¬ wierajacego substancje czynna, np. na rdzeniu w postaci tabletek, powodujac utrzymanie dawki w zoladku. W takich przypadkach przez blone moze nie przenikac zadna subsatncja czynna lub moze przenikac tylko jedna lufo druga, podczas gdy nie¬ rozpuszczalna substancja czynna moze byc uwal¬ niana z tabletki natychmiast przez czesc, nie ma¬ jaca powloki, albo po pewnym czasie lub w spo¬ sób ciagly, zaleznie od postaci srodka i potrzeb.Na przyklad /tabletke, zawierajaca warstwe sub¬ stancji czynnej rozpuszczalnej i warstwe substancji czynnej nierozpuszczalnej, mozna pokryc powloka czesciowo. W takich przypadkach tabletka zawie¬ ra korzystnie warstwe posrednia, zwlaszcza umiesz¬ czona w srodku, nierozpuszczalna w sokach zo¬ ladkowych, silnie zwiazana z powloka. Warstwy ta¬ kie moga zawierac substancje tluszczowe lub wos¬ kowate, stosowane pojedynczo lub w kombinacjach, np. z dwuwodnym siarczanem wapnia. Jako sub¬ stancje tluszczowe lub woskowate stosuje sie kwas stearynowy, monostearynian glicerylu, olbrot, al¬ kohol cetylowy lub acetylowane imonoglicerydy. Po¬ za tym w celu ulatwienia zwiazania warstwa po¬ srednia moze zawierac tworzywo polimeryczne, np. tworzywo, stosowane do wytwarzania powlok spo¬ sobem wedlug wynalazku, albo dowolny polimer o rozpuszczalnosci w rozpuszczalnikach organicznych takiej, jak rozpuszczalnosc blony polimerycznej, ale zasadniczo nierozpuszczalny w sokach zoladko¬ wych.Grubosc powloki na rdzeniu srodka moze byc rózna w zaleznosci od predkosci uwalniania sufo- fitancji czynnej z tabletki lub kapsulki i od zada- ie» 8 nego czasu utrzymywania sie leku w zoladku, ale przewaznie ciezar powieki na tabletce wynosi 25^- —300 'mg, korzystnie 40—70 rag, a na kapsulce wynosi 35^^500 mg, korzystnie 30—80 mg.Przedluzony okres utrzymywania sie srodków, otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, w zoladku przypisuje sie czynnikom takim, jak me¬ chaniczne znaczenie wielkosci jednostkowej dawki srodka, skutki dzialania elektrostatycznego i wlas- 0 ciwosci .powierzchniowe srodka. Czynniki te omó¬ wiono (ponizej.Mechaniocne znaczenie wielkosci dawki jednostko¬ wej. Polimer stosowany zgodnie z wynalazkiem ma zdolnosc szybkiego pecznienia w obecnosci so- ków zoladkowych, zwiekszajac swa objetosc do 150^-1000% pierwotnej objetosci, co moze przyczy¬ niac sie do przedluzenia czasu utrzymywania sie srodka w zoladku. Mianowicie wielkosc dawki srod¬ ka moze stac sie wieksza od wielkosci otworu j odzwiernika zoladka i wówczas srodek pozostaje w zoladku, az tabletka lub kapsulka srodka uleg¬ nie rozerwaniu lub wielkosc jej ulegnie odpowied¬ niemu zmniejszeniu. Jednakze nawet czastki srod¬ ka, których wielkosc jest prawie równa srednicy otworu'odzwier,nika, ale nie jest od niej wieksza, moga miec przedluzony czas utrzymywania sie w zoladku. Mianowicie powloki, peczniejace szybko lub obejmujace rdeen, którego zawartosc przyciaga wode, tworza elastyczne kule wypelnione woda. 0 Elastycznosc takiego ukladu moze stanowic dodat¬ kowy czynnik fizyczny, który razem z wielkoscia czastki moze powodowac przedluzenie czasu utrzy¬ mywania sie leku w zoladku. ] Dzialanie elektrostatyczne. Wewnetrzne sciany zoladka wydzielaja kwas solny i blona sluzowa zo¬ ladka ma na ogól ladunek elektrostatyczny dodatni.Tworzywa polimeryczne, stosowane zgodnie z wy¬ nalazkiem, maja grupy funkcyjne, niosace ujemne ladunki elektrostatyczne i jak sie wydaje grupy te , sa przyciagane przez blone sluzowa zoladka. Poli¬ mery, zawierajace grupy karboksylowe, maja po¬ tencjal ujemny i sa przyciagane przez blone sluzo¬ wa zoladka nawet wtedy, gdy stopien jonizacji po¬ limeru przy wartosci pH soku zoladkowego jest bardzo maly.Wlasciwosci powierzchniowe. Stwierdzono, ze ku¬ listy lub rozszerzony uklad polimeryczny dazy do ulokowania sie w obszarze o niskim napieciu po¬ wierzchniowym. Mucyna i wydzieliny zoladkowe 50 sa powierzchniowo czynne i powoduja obnizenie napiecia powierzchniowego na scianie zoladka, co z kolei 'powoduje, ze sciana zoladka przyciaga folo- . ne, otaczajaca dawki jednostkowe srodka.Blona sluzowa zoladka jest pokryta warstwa slu- 55 zu o grubosci 1,0—.1,5 mm. Za wyjatkiem miejsc, bezposrednio stykajacych sie ze zródlami wydzie¬ lajacymi kwas, warstwa ta jest obojetna lub za¬ sadowa. Srodek, stykajac sie z ta warstwa, ulega bardziej hydratyzacji w miejscach o wyzszej war- 60 tosci pH, co moze powodowac przyleganie srodka do scian zoladka, powodujac przedluzanie czasu utrzymywania sie tego srodka w zoladku.Wynalazek opisano w nizej podanych przykla¬ dach. W przykladach tych podano wyniki, uzyska- 65 ne przy uzyciu srodków w postaci rdzeni otoczo-9 nych róznymi powlokami polimerycznymi, przy czym nie wszystkie z tych blon spelniaja takie wy¬ magania dodatkowe jak latwosc obróbki lub ladny wyglad, ale wszystkie wykazuja korzystne wyniki, uzyskiwane przy stosowaniu sposobu wedlug wy¬ nalazku.Przyklad I. Polimer bezwodnika maleinowe¬ go z eterem metylowinylowym, oznaczany dalej w skrócie PVMMA-160 (preparat Gantrez AN-169 firmy GAF Corp., New Yorta N.Y.) rozpuszcza sie mieszajac w bezwodnym octanie etylu, w celu spo¬ rzadzenia roztworów podstawowych o stezeniu 10% wagowo/objetosciowych. Po calkowitym rozpuszcze¬ niu roztwór przesacza sie przez gaze i stosuje do wytwarzania roztworów- powlokowych. Eoztwory powlokowe wytwarza sie, stosujac 8 czesci objeto¬ sciowych podstawowego polimeru 1,3,5 lub 7 czesci objetosciowych roztworu, zawierajacego 5°/o wago¬ wo/objetosciowych trójacetyny (plastyfikator pro¬ dukcji Eastman Organie Chem. Rochester, N.Y.) w octanie etylu i rózne ilosci srodka sieciujacego, podanego w tablicy 1. Wszystkie te roztwory sto¬ suje sie swiezo po sporzadzeniu, poniewaz maja tendencje do zelowania. » Tablica 1 : —— Srodki sieciujace Nazwa Tween 20 Garbowax 400 Carbowax liOOO Carbowax 1540 Carbowax 2000 Carbowax ¦550 Agent at 685 1 Polymeg Sklad chemiczny Monolauirynian polio- ksyetylenosorbitanu Glikol polietylenowy /PEG 400/ o srednim ciezarze czasteczkowym 400 Glikol polietylenowy /PEG 1000/ o srednim ciezarze czasteczkowym 1000 Glikol polietylenowy /PEG 1540/ o srednim ciezarze czasteczkowym 1540 Glikol polietylenowy /PEG 2000/ o srednim ciezarze czasteczkowym 2000 Glikol imetoksypoliety- lenowy /MPEG 550/ o srednim ciezarze cza- i steczkowyim 550 91% tlenku etylenu w uwodornionym oleju racznikowym /EO/ Eter glikolu policztero- metylenowego Stan sku¬ pienia w temperatu¬ rze 25aC ciecz ciecz cialo stale cialo stale cialo stale ciecz cialo stale cialo stale Srodek o nazwei Tween 20 jest produktem fir¬ my Atlas Chemical imc, Chicago, 111., preparat Po¬ lymeg jest produktem firmy Quaker Oats Co., Chi¬ cago, 111., preparat Agent at 685 jest produktem 0109 firmy GAF Corp., New York, N.Y., zas .pozostale preparaty wymienione w tablicy 1 sa produktami firmy Union Carbide Corp., New York, N.Y.Tabletki wytwarza sie, stosujac nastepujace skladniki: dwuwodny fosforan dwuwapniowy 750 g skrobia 75 g barwnik amarant (F.D. i C czerwieni nr 2) 15 g roztwory zelatyny i gumy arabskiej 225 ml l0 talk w ilosci 5% wagowych suchej masy tabletki.Podany wyzej barwnik stosuje sie w tym celu, aby ulatwic ocene przepuszczalnosci powloki, gdyz barwnik ten wykrywa sie latwymi sposobami. Fos¬ foran, skrobie i barwnik miesza sie w ciagu okolo 20 minut w mieszalniku typu V, po czym dodaje powoli goracy 12% roztwór zelatyny i 4% roztwór gumy arabskiej i miesza nadal, az otrzyma sie rów¬ nomierna mase z dobrze zdyspergowanym barw¬ nikiem. Wilgotna mase granuluje sie recznie za pomoca sita 16 mesh i tgranullp. suszy w ciagu nocy wtlaczajac do suszarni powietrze o tempera¬ turze 38°C. Wysuszone tabletki segreguje sie za pomoca sita 16 mesh i po zwazeniu dodaje 5% talku i dokladnie miesza. Za pomoca prasy firmy Fred S. Carver Inc., Summit, N.J., stosujac nacisk 2500 i 5000 lbs w ciagu 10 sekund oraz wklesle stemple o srednicy 3/18", wytlacza sie tabletki, za¬ wierajace 650 mg granulowanej masy. Tabletki te umieszcza sie w 8-uncjowym sloiku do masci i walcuje w ciagu 22 godzin w mieszalniku bebno¬ wym w celu usuniecia ostrych brzegów. Nastepnie usuwa sie z tabletek pyl i suszy je nad bezwodnym siarczanem wapnia. Przed powlekaniem tabletki wazy sie na wadze analitycznej i mierzy ich gru- bósc za pomoca mikrometru firmy Ames Co., Waltham, Mars.Tabletki powleka sie pojedynczo metoda zanu¬ rzania, utrzymujac kazda tabletke na koncu malej rurki szklanej, polaczonej z pompa prózniowa. Na 40 jednym stojaku, stosowanym do powlekania, moz¬ na umiescic do 10 rurek, utrzymujacych tabletki.Zlewke o pojemnosci 50 lub 100 ml, zawierajaca 8% roztwór polimeru, umieszcza sie wewnatrz zlewki o pojemnosci 250 ml, zawierajacej 50—100 45 ml octanu etylu, w celu zapobiegania nadmiernej stracie rozpuszczalnika w roztworze polimeru.Zlewke o pojemnosci 250 ml utrzymuje sie mozli¬ wie dobrze przykryta. Powloke tabletki powleka sie, zanurzajac ja w roztworze do powlekania tyle ra¬ so zy (zwykle 2—4 razy), ile trzeba do uzyskania za¬ danej powloki z polimeru. Przed kazdym ponow¬ nym zanurzeniem powloke suszy sie w powietrzu w ciagu 3^5 minut. Nastepnie kazda tabletke obra^ ca sie na druga strone na koncu szklanej rurlci i 55 pozostawia do wyschniecia powloki w ciagu 15— —20 minut, w celu unikniecia powstawania znaku na powloce, stykajacej sie ze szklana rurka, po¬ laczona z próznia, po czym wytwarza sie powloke na drugiej czesci tabletki. 60 Kazda tabletke pokryta powloka umieszcza sie w polozeniu oznaczonym liczba, w celu okreslenia przyrostu masy tabletki na skutek jej pokrycia po- limeryczna powloka. Pozostaly rozpuszczalnik usu¬ wa sie z powloki, umieszczajac tabletki w eksy- 65 katorze na okres 48 godzin. Nastepnie ponownie90169 n 12' wazy sie tabletki i mierzy ich grubosc, aby móc ustalic dla kazdej tabletki ciezar i grubosc po¬ wloki.PoHimeryczna powloke tabletek poddaje sie na¬ stepnie reakcji przeksztalcania bezwodnika W dwu- karboksylowy kwas i (tym samym zapoczatkowuje proces sieciowania. Tabletki z powloka umieszcza sie w eksykatorze, zawierajacym nasycony roztwór bromku sodowego, co umozliwia utrzymanie wzglednej wilgotnosci 52,5Vo w temperaturze 41°C.Tabletki umieszcza sie w komorze o takiej wilgot¬ nosci na perforowanej plycie z pleksiglasu o wy¬ miarach 1/4"X4',X5'/, majacej podloze z teflonu i przechowuje w tych warunkach w ciajgu co naj¬ mniej 120 godzin. Perforowana plyta z pleksiglasu ma 24 otwory, co umozliwia równoczesne utrzymy¬ wanie 24 tabletek, nie stykajacych sie ze soba.• Urzadzenie, stosowane do' oznaczania przepusz¬ czalnosci wodnych blon, sklada sie z komory prze¬ nikania, komory przyjmujacej, zacisku, magne¬ tycznego .mieszadla i mieszalnika z kapiela o sta¬ lej temperaturze. Komora przenikania sklada sie z 4-uncjowej butli bez dna, majacej przekrój kwa¬ dratowy i barwe bursztynowa, wyposazonej w na¬ kretke zamykajaca, uszczelki z polietylenu i w ko¬ morze tej znajduje sie badana próbka blony, któ¬ rej powierzchnia poddawana badaniu wynosi 1,77 cala*. Komora przenikania jest umieszczona w po¬ lozeniu odwróconym w komorze przyjmujacej, ma¬ jacej postac zlewki o pojemnosci 600 ml. Komora przenikania jest utrzymywana za pomoca zacisku z pleksiglasu, dajacego sie nastawiac, a mianowicie umozliwiajacego utrzymywanie komory przenika¬ nia na zadanej wysokosci. Bo nastawiania sluza dwie sruby, osadzone w pleksiglasie. Roztwór w komorze przyjmujacej miesza sie za pomoca mie¬ szadla pretowego, umieszczonego w zlewce i nasta¬ wiania mieszadla magnetycznego pod zlewka po¬ nizej kapieli wodnej o temperaturze 37°C. W ka¬ pieli wodnej umieszcza sie 4 jednostki i wszystkie mieszadla reguluje tak, aby wykonywaly 200 obro¬ tów na minute.W celu oznaczenia przepuszczalnosci, tabletki z powloka umieszcza sie na siatce, wykonanej z two¬ rzywa sztucznego lub z drutu, majacej srednice 28/4" i zawierajacej 20 otworów na 1 cal. Siatke zawiesza sie, okrecajac drut miedziany o grubosci 16 lub pasma z tworzywa sztucznego, otrzymane¬ go z siatki, dookola brzegu zlewki o pojemnosci 400 ml, majacej podwójne sciany. Siatke zawiesza sie na wysokosci 2 V2" ponad dnem zlewki i tab¬ letki uklada sie na srodku siatki. Cztery jednostki (urzadzenia) laczy sie szeregowo i utrzymuje w nich temperature 37°C. Zlewki sa wyposazone w mag¬ netyczne mieszadla o 200 obrotach/minute.Tabletki z powloka bada sie w roztworze bufo¬ rowym o wartosci pH=l,30. Roztwór ten zawiera 7,0 ml kwasu solnego i 6,8 g chlorku sodowego w takiej ilosci wody destylowanej, aby uzyskac 1000,0 ml roztworu. Badajac przepuszczalnosc po¬ wloki czyli blony, umieszcza sie blone w nakretce zamykajacej. Zlewka przyjmujaca zawiera 550 ml roztworu buforowego i gdy temperatura tego roz¬ tworu osiagnie 37°C, do komory przenikania wkra- pla sie za pomoca pipety 25 ml 20% roztworu barwnika amarantowego. Wysokosc, na jakiej jest umieszczona komora przenikania, dopasowuje sie tak, aby utrzymac taki sam poziom roztworu w komorze przenikania i w komorze przyjmujacej.Przy badaniu tabletek stosuje sie taki sam roztwór buforowy i ;po 350 ml tego roztworu umieszcza sie w dwusciennych zlewkach. Zwielokrotne czesci próbek pobiera sie okresowo i bada spektrofoto- metrycznie, w celu ustalenia stopnia przenikania barwnika przez wolne blony i tabletki z powloka.Po kazdym pobraniu próbki wkrapla sie do zle¬ wek przyjmujacych roztwór buforowy o objetosci pobranej próbki, aby utrzymac w tych zlewkach stala objetosc cieczy. Stezenie barwnika amaran¬ towego oznacza sie przy dlugosci fali 520 milimi- kronów za pomoca aparatu Spectronin firmy Bausch and Lamb Incorporaited, Rochester, N.Y. Wyniki prób podano w tablicach 2—»!!• Wyniki te swiadcza o tym, ze predkosc przeni¬ kania mozna regulowac, zmieniajac zawartosc srod¬ ka sieciujacego w polimerze, jak równiez zmienia¬ jac srodek sieciujacy. Wyniki te wskazuja równiez na wspólzaleznosc pomiedzy predkoscia przenikania i stosunkiem speczniania, a takze na wspólzaleznosc 'blic antoK :onan; 0 D 0 iy, nc naleii oraz £ lie sp 60 65 Ta*blica 2 Porównanie predkosci przenikania barwnika amarantowego i stosunku speczniania wolnych blon i table¬ tek z powlokami z blon, wykonanych z usieciowanego PVM/MA Srodek sieciujacy Tween 20 PEG 1540 MPEG 550 EO Stosunek skladników*) 8:1 :5 8:2 :5 8:1 :5 8:1 :5 6:0,5:5 Przenikanie 2) Wolna blona !!!!! Tabletka z blona II-III Stosunek specznienia8) Wolna blona 1,60 1,51 1,80 3.1« 2,22 Tabletka z blona 1,79 1,50 1,82 2,94 2,80 *) Jest to stosunek skladników polimerycznej blony, np. stosunek 8 :1 :5 oznacza, ze blona zawiera 8 czesci polimeru z eteru metylowinylowgeo i 'bezwodnika maleinowego, 1 czesc skladnika sieciujacego, to jest mo- nolauryn4anu polioksyetylenosorbitanu (Tween 20) oraz 5 czesci trójacetyny jako plastyfikatora.*) Przenikanie jest wyrazone w miliilitrach/godzine. 8) Jest to stosunek dlugosci blony specznialej do nie specznialej.' 90 109 13 ~ 14 predkosci przenikania i stosunku speczniania w przypadku wolnych iblon i tabletek z powloka.Tablica 3 Wplyw grubosci blony na predkosc przenikania ibarwnika amarantowego przez wolne blony, za¬ wierajace PVM/MA-169 i Tween £0 oraz trójacety- ne w stosunku 8:4:5 Grubosc w min 0,0724 0,1074 0,1504 0,2225 0,2799 Przenikanie 0,0046 0,0025 0,0014 0,00072 0,00030 Stosunek specznienia 1,28 1,24 1,23 1,20 1,20 Wyniki te wskazuja, ze predkosc przenikania dla okreslonego ukladu mozna regulowac, zmieniajac grubosc blony.Tablica 4 Wplyw stezenia plastyfikatora na przenikanie barw¬ nika amarantowego przez wolne blony, zawieraja¬ ce PYM/MA-169 oraz Tween 20 i trój acetyne Stosunek skladników 8:2:7 8:2:5 8:2:3 8:2:1 Grubosc blony mm 0,0951 0,0737 0,0886 0,0782 Zawartosc plastyfika¬ tora °/o wagowe 41 33 23 9 C 1 Przenika¬ nie *) 0,0040 1 0,0039 0,0051 0,0071 | s) Wartosci przenikania sprowadzone do typowej grubosci blony 0,10 mm.Wyniki te wykazuja, ze predkosc .przenikania nie jest bardzo uzalezniona od dosc duzych zmian za¬ wartosci plastyfikatora w blonie, totez mozna re¬ gulowac elastycznosc blony, nie wplywajac przy tyon na predkosc przenikania przez te blone.Tablica 5 Wplyw zawartosci srodka sieciujacego na przeni¬ kanie barwnika amaramtowego przez wolna blone, zawierajaca PYM/MA-169, Tween 20 i trójacetyne Stosunek skladników 8:8:5 8:4 :5 8:2:5 8:1:5 8 : 0,5 : 5 Zawartosc srodka sie¬ ciujacego */o wagowe 50 33 11 6 Przenika¬ nie 0,00153 0,00396 0,00866 0,0115 0,0220 Stosuneit specznienia 1,18 1,30 1,51 1,60 1,85 Wyniki podane w tablicy 5 swiadcza o tym, ze przepuszczalnosc blon polimerycznych mozna re¬ gulowac, zmieniajac zawartosc srodka sieciujacego.Tablica 6 Wplyw róznic w ciezarze czasteczkowym srodków sieciujacych na predkosc przenikania przez wolna blone z PVM/MA i trójacetyny i na stosunek specz¬ niania tych blon 1 *' Stosunek sklad¬ ników 8 : 1 : 5 8:1:5 8:1:5 8 ; 1 : 5 8:2:5 8:2:5 Srodek sieciujacy PEG 400 PEG 1000 PEG MPEG 550 PEG 400 PEG 1000 Przecietny ciezar czasteczkowy 360—420 *) 950^-1050 *) 1300—1600 *) 525^575 380—420 950^1050 Prze¬ nika¬ nie 0,012 0,012 0,018 0,067 0,014 0,019 Stosu¬ nek specz¬ nienia 1,66 1,80 1,80 ¦ 3918 1,53 1,69 *) „Physical Properties", TechnicalBulietin, Union Chemicals Company, New York, N.Y., 1062.Wyniki podane w tablicy 6 swiadcza o tym* ze im wyzszy jest ciezar czasteczkowy srodka sieciu¬ jacego, tym wieksza jest predkosc przenikania* l Wartosc pH 1,30 ,2*0 Przenikanie 0,014 0,018 Stosunek speczniania 1,77 2,23 Wyniki te wykazuja, ze róznica wartosci pH so¬ ku zoladkowego o kilka jednostek ma niewielki wplyw na predkosc przenikania.Tablica 8 Wplyw ciezaru powloki i wielkosci nacisku przy prasowaniu tabletek na predkosc przenikania barw¬ nika amarantowego .przez tabletki z powloka, wy¬ konana z PVM/!MA-160, Tween 20 i trójacetyny • Stosunek skladników 8:1:5 8:1:5 8:1:5 8:1:5 8:1:5 8:1:5 8:1:5 8:2:5 8:2:5 8:2:5 8:2:5 6:2:5 Nacisk przy spra- sowywaniu Ib ' . - 2500 25O0 2500 2500 2500 2500 2500 2500 2500 2500 2500 2500 Ciezar powloki mg ciezar po¬ jedynczych powlok , 28,0 29,0 29,5 ,4 31,3 31,6 srednia z 2—4 powlok 14,3 28,5 ¦ 35,7 94,8 Pirzenika- nie 0,00101 0,00108 0,00055 » 0,00105 0,00088 0,00102 0,00209 0,000467 0,000429 0,000495 | 40 45 50 55 00 v Wplyw wartosci pH na przenikanie barwnika ama¬ rantowego przez blony, zawierajace PVM/MA-169,* Tween 20 i trójacetyne w stosunku 6:1:315 Wyniki te wykazuja, £e dwu-v lub trzykrotna róznica ciezaru powloki powoduje 2—3-krotna róz¬ nice predkosci przenikania w przypadku tabletek, majacych powloke o stosunku skladników 8:2:5, zas zmiana sily nacisku przy sprasowywaniu table¬ tek Tablica 9 Wplyw stezenia srodka sieciujacego na przenikanie barwnika aimarantowego przez tabletki, pokryte powloka z PVM/MA-1'69, Tween 20 i trójacetyny Stosunek skladników 8 : 0,5 : 5 8:1 :5 | 8:2 :5 Przecietny ciezar po¬ wloki mg 29,0 ,0 28,5 Zawartosc srodka sie¬ ciujacego % wagowe 6 11 Przenika¬ nie 0,00101 0,000781 0,000453 Wyniki te swiadcza o tym, ze przepuszczalnosc tabletek, pokrytych powloka, mozna regulowac, zmieniajac zawartosc srodka sieciujacego..Tablica. ID Wplyw zmiany ciezaru czasteczkowego srodka sie¬ ciujacego na przepuszczalnosc tabletek, pokrytych powloka z,PVM/MA-169, PEG i trójacetyny (8:1: 5) Srodek sieciujacy PEG 400 PEG 1000 PEG 1540 MPEG 550 Ciezar po¬ wloki mg 29,1 34,8 . 29,0 32,1 Grubosc powloki mm 0,071 0,110 0,070 0,100 Przenika¬ nie 0,000409 0,000781 0,000973 0,000992 Wyniki te wykazuja, ze im wyzszy jest ciezar czasteczkowy srodka sieciujacego, tym wieksza jest predkosc przenikania.Tablica 11 Porównanie predkosci przenikania przez tabletki, pokryte powloka z PVM/MA i trójacetyny, usiecio- wana tlenkiem etylu (EO) lub Tween 20, przy sto¬ sunku skladników 8 : 0,5 : 5 Srodek sieciujacy EO EO Tween 20 Powloka tabletek mg 22,4 34,9 29,0 Przenikanie Iii Przyklad II. Odpornosc usieciowanych po¬ wlok polimerycznych na pekanie.Tabletki, zawierajace po 270 mg chlorowodorku tetracykliny, powleka sie blona z PVM/MA-169, Tween 20 i trójacetyny, po czym umieszcza je na okres 6 godzin w srodowisku o skladzie, odpowia¬ dajacym skladowi soków zoladkowych i nastepnie 1*9 16 przenosi do urzadzenia, sluzacego do mierzenia odpornosci na pekanie. Urzadzenie to sklada sie ze zlewki z plaszczem wodnym, sluzacym do u- trzymywania stalej temperatury soku zoladkowego i w zlewce. Na dnie zlewki umieszcza sie pierscien z pleksiglasu, sluzacy do utrzymania w .polozeniu srodkowym. Na nagwintowanym precie umieszcza sie tlok z pleksiglasu o powierzchni lekko wkleslej i srednicy l", polaczony z analizatorem napreze- io nia/ odksztalcenia systemu Instrom. W urzadzeniu do sciskania rejestruje sie sile nacisku, wywierana na workowata blone z uwodnionego polimeru i odksztalcenie tej blony przy stalym zwiekszaniu ¦ tej sily oraz wielkosc obciazenia w gramach, przy którym nastepuje pekniecie blony. Wyniki prób, podane w tablicy 12, swiadcza o tym, ze powloki ^ z blony, polimerycznej wedlug wynalazku nie ule¬ gaja oslabieniu i nie traca wytrzymalosc^ przy przetrzymywaniu ich w soku zoladkowym w ciagu do 6 godzin. Przy wykonywaniu prób worek, u- twoirzony z blony na tabletce, dociskano do zawar- . tosci tabletki bez rozrywaniago. | Tablica 12 * Stosunek skladników 8 : 0,375 : 3 8:0,375:3 8 : 0,375 : 3 8 : 0,376 : 5 8 : 0,375 : 5 8 : 0,376 : 5 8:0,56 :4 8:0,56 :4 8:0,75 :3 8:0,75 :3 8:0,75 : 5 8:0,75 :5 8:0,75 :6 Liczba powlok z blony 4 6 4 6 4 4 6 4 6 Przecietne obcia¬ zenie przy ro¬ zerwaniu (g) 48 96 2fc powyzej 400 162 powyzej 400 118 116 118 133 96 101 117 P r z yk lad III. Uwalnianie fenylopropanolo- aminy in vivo i in vitro z tabletek, pokrytych po¬ wloka. Tabletki fenylopropanoloaminy powleka sie . powloka z PVM/MA-169, Tween 20 i trójacetyny w 50 stosunku 8 : 1: 5 i bada je in vivo. Ciezar powloki na tabletkach z powloka o skladzie 8:1:5 wynosi 16,1 mg lub 25,2 mg, a na tabletkach z powloka o skladzie 8:0,5:5 wynosi 24,8 mg. W próbach ustala sie wplyw usiec;owania i ciezaru powloki M na uwalnianie fenylopropanoloaminy. Lacznie z tabletka kontrolna bada sie cztery typy tabletek, wytwarzanych sposobem, opisanym w przykladzie I, przy czym ocenia sie uwalnianie leku w orga¬ nizmach 5 ludzi. Wyniki podano w tablicy 13.M Wzgledna wielkosc róznicy pomiedzy wynikami in vitro i in vivo dla wszystkich typów badanych blon jest bardzo zblizona, co wskazuje na to, ze wyniki, uzyskiwane w próbach in vitro, moga byc brane za wskazówke, dotyczaca predkosci uwal- 65 niania leków in vivo.90 109 17 Tablica 13' Stosunek skladników Próba . kontrolna 1 8:1 :5 1 8:1 :5 8 : 0,5 : 5 Ciezar powloki w mg In vivo bez po¬ wloki ,2 16,1 ,8 In vitro 24,9 16,3 24,8 Przenikanie2) In vivo 0,020 0,0040 0,044 0,043 In vitro -1) 0,0047 0,011 0,0097 *) Tabletka ulegla rozpuszczeniu w czasie krót¬ szym niz EiO minut. 2) Przenikanie in vivo ustalano, badajac zawar¬ tosc leku w moczu, gdyz zwiazek ten jest wydala¬ ny z moczem ilosciowo.Przyklad IV. Specznianie i predkosc uwal¬ niania chlorowodorku tetracykliny z tabletek, po- 18 rózne predkosci uwalniania substancji czynnej, za¬ wartej w tabletce.Przyklad V. Radiograficzna analiza czasu rozpadania sie tabletek z polimeryczna powloka in vivo.Wplyw powloki na rozpadanie sie tabletki i pecz¬ nienie bada sie w odniesieniu do tabletek siarcza¬ nu barowego, pokrytych powloka z PVM/MA-169, Tween i trójacetyny w stosunku, .podanym w tab¬ licy 15. Tabletki,powieka sie sposobem, opisanym w przykladzie I, po czym podaje doroslym mezczy¬ znom. Wyniki, ustalone metoda radiograficzna, po¬ dano w tablicy 15. Swiadcza one o tym, ze powlo¬ ki, otrzymane wedlug wynalazku, wytrzymuja bez szkody dzialania soków zoladkowych w okresie dluzszym niz 7 godzin. -1 Stosunek skladników ¦ 8 8 8 8 8 8 8 8 0,375 : 3 0,56 :3 0,75 :3. 0,375 :5 0;56 :4 0,75 :4 0,375 : 5 0,56 :5 8 : 0,75 : 5 8:0,375:3 8 : 0,75 : 3 8 : 0,375 : 5 8 : 0,75 : 5 8 : 0,375 : 3 8 : 0,75 : 3 8:0,375:5 8 : 0,75 : 5 Liczba powlok 4 4 4 ' 4 6 6 6 6 Tablica 14 Procent uwolnionej substancji po uplyw] 0,5 8 6 11 1 7 7 7 7 9 6 17 8 6 23 18 11 czasu (godziny) 1 14 22 11 21 12 29 17 38 19 19 33 31 2 39 29 40 43 33 29 37 48 32 46 37 46 49 51 36 4 64 52 54 56 70 57 59 49 62 75 54 69 52 67 70 75 58 ie 6 72 60 72 65 79 66 67 57 71 82 62 76 71 75 77 82 66 Poczatkowe specznianie (minuty) 2,5^4 6—10 2,5—3,5 12—20 . 2,5-3,5 —7 2,5—4 6—8,5 3,5—5 3—4 —7 3—5 4^5 3—5 2,5^1 2—3 4—5 Wchlanianie srodowiska i wyglad blony napeczniala zwiotczala bardzo napeczniala zwiotczala bardzo napeczniala napeczniala napeczniala zwiotczala i pomar¬ szczona zwiotczala nie napeczniala nie napeczniala napeczniala zwiotczala napecznienie rózne bardzo napeczniala napeczniala napeczniala krytych blona polimeryczna. Do proib stosuje sie znane tabletki o nastepujacym skladzie: 270 mg chlorowodorku tetracykliny 135 img siarczanu barowego 135 mg mikrokrystalicznej celulozy (Avicel PMC, Corp.).Tabletki te pokrywa sie powlokami polAmerycz- nymi, zawierajacymi PV,M/IMA^169, Tween 20 i trój- acetyne w stosunku, podanym w tablicy 14. Po¬ wloki te wykonuje sie sposobem, opisanym w przy¬ kladzie I. Talbletki z powlokami umieszcza sie w srodowisku o skladzie, takim jak sklad soków zo¬ ladkowych i bada przebieg speczniania oraz pred¬ kosc uwalniania chlorowodorku tetracykliny. Wy¬ niki, podane w tablicy 14, swiadcza o tym, ze nie zmieniajac skladu rdzenia tabletek mozna przez zmiane skladu powloki lub jej grubosci uzyskiwac Tablica 15 60 65 • Stosunek skladników bez powlo¬ ki (próba kontrolna) 8 8 8 8 8 8 8 0,5 : 5 0,5 :5 0,5 : 5 0,5:5 0,5 :5 0,5:5 0,5 : 5 8 : 0,5 : 5 Ciezar powloki (mg) — 12,8 13,5 14,0 ,3 23,1 23,8 28,9 31,2 ' Czas rozpadania sie i <35 minut <1 godziny <1 godziny <1 godziny <30 minut <30 minut od 45 minut do 3 go¬ dzin od 15 minut do 2yJ|?~ r90109 19 20 na otrzymana wedlug wynalazku, z uwalnianiem leku z tabletek znanych. t Tabletki, zawierajace chlorowodorek tetracykli¬ ny, pokryte powloka w sposób, opisany w przykla¬ dzie II i znane kapsulki z chlorowodorkiem tetra¬ cykliny (Achromycin V produkcji firmy Lederle Laboratories) poddajersie oddzielnie zdrowym mez¬ czyznom, w celu okreslenia stopnia wykorzystywa¬ nia tabletek z powloka otrzymana wedlug wyna¬ lazku w porównaniu ze stopniem wykorzystania znanego produktu. Zarówno tabletki z powloka, jak i kapsulki bez powloki, zawieraja po 50 mg sub¬ stancji czynnej. Tabletki z powloka maja powloke wykonana z PVM/MA-169, Tween 20 i trójacetyny w stosunku 8 : 0,5 : 5. Próbki moczu i krwi pobie¬ ra sie okresowo i oznacza w nich zawartosc chlo¬ rowodorku tetracykliny.Wyniki, podane w tablicy 16, swiadcza o tym, ze zawartosc substancji czynnej w surowicy krwi u osobników, którym podawano znany preparat, zmniejsza sie w ciagu 8 godzin do 0,54 mikrogra¬ ma/ml, $ podczas gdy u osobników, przyjmujacych tabletki otrzymane wedlug wynalazku, zawartosc tej substancji nie maleje do 0^54 mikrograma/ml w okresie do 24 godzin. Swiadczy to o tym, ze Tablica 16 Tabletki z powloka Pobieranie próbek moczu po uplywie godziny 1 2 3 4 6 •7 12 24 31 36 minuty 0 * 40 0 0 Objetosc pobranego moczu ml 37 118 232 148 53 275 293 428 60 352 271 353 .Zawartosc leku fig/ml 0,75 ,18 1,33 1,00 1,93 2,47 1,26 1,16 0,74 0,87 0,31 0,42 0,29 mg/lek obj. Exc. |xg/obj. 1,39 6,48 # 7,85 * 11,60 14,28 6,55 17,33 16,99 ,84 2,61 ,46 ,69 4,88 cum.ng 1,39 7,87 ,72 27,32 41,60 48,15 65,46 82,47 93,34 100,95 106,41 112,10 116,96 Pobieranie prólbek krwi po . nplywie czasu (godziny) 1 2 4 8 12 24 Zawartosc leku Hg/ml 0,15 0,32 0,35 0,24 0,17 0,10 cum.[Ag/5 ml próbki 0,75 1,60 1,75 1,20 0,85 0,50 Kapsulki bez powloki 1 2 3 4 6 8 12 16 ^ 24 27 33 38 48 * • 214 187 55 371 182 57 214 170 280 42 202 204 390 0,18 0,44 0,98 0,20 1,15 0,44 ¦ 0,42 Q,43 0,30 0,28 0,18 0,08 0,04 1,93 4,11 2,70 3,71 ,47 1,25 4,49 3,66 4,20 1,29 1,82 0,82 0,78 j 1,93 6,04 8,74 12,45 22,92 24,17 28,66 32,32 36,52 37,81 39,63 40,45 41,23 1 2 4 8 12 29 0,10 0,15 0,12 0,10 0,05 0,05 0,50 0,75 0,60 0,50 0,25 0,25 ' Tablica 15 c.d.Stosunek skladników 8 : 0,5 : 5 8:1:5 8:1 :5 8:1 :5 8:1 :5 8:1:5 8:1 :5 8:1:5 8:1 :5 Ciezar powloki (mg) ,1 9,1 9,9 ,5 ,5 16,7 16,9 28,1 36,9 Czas rozpadania sie od 15 minut do 2y Jj?~ od 30 minut do 2y d^?l <1 godziny <1 .godziny 3 £0-1 od 5 minut do 2yd°. 4—5 godzin 2—3 godzin 2y—5 godzin 1 od 5 godzin 35 minut, do 7 ygodziny : : 20 Wszystkie tabletki w czasie rozkladania sie u- mieszczone byly w zoladku.Przyklad VI. Porównanie in vivo uwalnia¬ nia leku z tabletek, majacych powloke polimerycz-jedna dawka leku w postaci tabletek z powloka otrzymana wedlug wynalazku, jest równowazna trzem dawkom lub przewyzsza trzy dawki znane¬ go srodka, podawane co 8 godzin. Wyniki z tabli¬ cy 16, naniesione na wykres w stosunku do czasu 5 daja krzywa, która wykazuje, ze substancja czynna w srodkach, otrzymanych wedlug wynalazku, jest dostepna dla organizmu 2,66 raza lepiej, niz sub¬ stancja czynna w srodkach znanych. Oznacza to, ze przy uzyciu srodka, otrzymanego wedlug wyna- 10 lazku, z powloka regulujaca utrzymywanie srodka w zoladku, organizm moze wchlaniac 2,6 raza wie¬ cej substancji^ czynnej, niz przy stosowaniu srod¬ ków znanych.Przyklad VII. Srodek zobojetniajacy kwasy 15 (bez powloki) i rozpuszczalne srodki zobojetniaja¬ ce kwasy w postaci warstwowych tabletek (z po¬ wloka).Wytwarza sie warstwowe tabletki o nizej poda¬ nym skladzie w mg/tabletke. 2o Warstwa 1 (czesc z powloka): weglan wap-niowy 100 wodoroweglan sodowy 100 mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 101) 25 Warstwa 2 (warstwa srodka wiazacego obie czesci): 25 kwas stearynowy 150 PVM/MA 25 Warstwa 3 {czesci bez powloki): wspólnie wysuszony zel wodorotlenku glinowego i weglan magnezu 200 30 mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH 101) 50 Mieszaniny do wytwarzania poszczególnych warstw granuluje sie i nastepnie trzywarstwowa tabletke wytwarza sie znanym sposobem, przez sprasowywanie warstw. Otrzymana tabletke pokrywa 35 sie powloka, umozliwiajaca regulowanie czasu u- trzyimywania sie tabletki w zoladku, przy czym pierwsza warstwe powleka sie calkowicie i wieksza czesc warstwy srodkowej. Stosuje sie powloke, za¬ wierajaca PVMAMA-li69, Tween 20 i trójacetyne w 40 stosunku 8 :0,5 : 5. Proces powlekania prowadzi sie w sposób, opisany w przykladzie I. Próby wyka¬ zuja, ze 2 tabletki powoduja zobojetnienie kwasu zoladkowego czescia, nie ' zawierajaca powloki, w ciagu pierwszych 30 minut, podczas gdy czesc z 45 powloka zobojetnia ten kwas w ciagu 4 godzin.Przyklad VIII. Postepujac w sposób, opisa¬ ny w przykladzie I, wytwarza sie podwójne blony, zawierajace rózne ilosci PVM/MA-119 i metakrylan etylu. Stosujac metody, opisane w przykladzie I, 50 bada sie stosunek specznienia tych iblon i ich prze¬ puszczalnosci. Wyniki podano w tablicach 17—19.Tablica17 y Zaleznosc pomiedzy stosunkiem speczniania, skla¬ dem blony i stala zerowa przepuszczalnosci blony z PVM/MA-119 i metakrylanu etylu 2042 Zawartosc PVM/MA w blonie w % wagowych 75,55 73,24 67,24 Stala zerowa przepuszczalnosc mag.cm.litr/go- dzine, mol ,70X10-1 27,50X10-1 16,36X10-1 Przecietny stosunek speczniania 2,29 2,27 2,14 22 Tablica 17 c.d.Zawartosc PVM/M-A w blonie w % wagowych 63,11 57,78 ^ 50,66 40,63 50,00 Stala rezerwa przepuszczalnosc mg.cm.lir/go- dzine, mol 12,40X10-1 6,50X10-1 2,76X10-1 0,52X10-1- 0,08X10-1 Przecietny stosunek specznienia 2,07 1,9« 1,81 1,48 1,22 Tablica 18 Przenikanie barwnika amarantowegp przez blony z PVM/MA-119 i 'metakrylanu etylu 2042 przy war¬ tosci pH==7,5 Zawar¬ tosc PVM/MA w blonie w % wa¬ gowych 75,55 73,24 73,24 73,24 73,24 ' 73,24 73,24 73,24 67,24 67,24 67,24 67,24 67,24 63,11 57,78 57,78 57,78 50,65 40,63 ,00 « | Grubosc suchej blony . (cm) 89,7X10-1 2*6,7X10-1 ,6X10-1 44,5X10-1 5i3,3XlO-i 62,2X10-1 71,1X10-1 88,9X10-1 ,6X10-1 52,0X10-1 53,3X10-1 71,1X10-1 88,9X10-1 53,3X10-1 1 ,6X10-1 49,4X10-1 64,8XirO-i ,8X10-1 ,3X10-1 36,1X10-1 Czas opóz¬ niania' (godziny) ' 0,610 0,197 0,255 0,275 0,379 0,464 0,509 0,642 0,414 0,580 0,605 0,7X7 0,937 , 0,702 .$500 0,860 1,018 0,65 1,565 ,200 Stala ze¬ rowa prze¬ puszczal¬ nosc mg barwni¬ ka/godzine 1 3,98 9,71 7,44 6,86 - 5,55 4,64 3,62 3,16 4,17 3,25 2,78 . 2,53 2,09 2,28 1,80 1,70 0,91 1,00 0,25 0,02 Tablica 19 Wplyw wartosci pH na przenikanie 'barwnika a- marantowego przez blony z PVM/MA-119 i meta¬ krylanu etylu 2042 Zawartosc PVM/MA x w blonie w % wago¬ wych 73,24 7^,24 67,24 Wartosc pH srodo¬ wiska 7,50 ,64 1 4,82 3,27 1,35 7,50 6,61 ,64 4,82 Predkosc przenika¬ nia linio¬ wego ,55 ,04 6,02 1,68 2,86 2,78 3,45 2,53 2,85 Czas opóz¬ nienia w godzinach 0,38 0,65 0,90 0,90 1,37 0,61 0,41 0,52 0,85 • * *90109 23 24 Tablica 19 c.d.Zawartosc Pvta/MA w blonie w % wago¬ wych 57,78 * Wartosc pH srodo¬ wiska 3,27 2,15 ,50 7,50 ,64 4,82 3,27 1,35 Predkosc przenika¬ nia linio¬ wego 0,73 0,96 1,572 1,01 0,99 0,48 0,03 0,31 r — Czas opóz¬ nienia w godzinacg 1,50 1,80 0,567 0,92 1,27 0,97 2,25 1,95 Przyklad IX. Uwalnianie leku z ukladów o podwójnej blonie.Wytwarza sie tabletki o nastepujacym skladzie: dwuwodny fosforan dwuwapniowy chlorowodorek fenylopropanoloaminy skrobia kukurydziana StaRx 1500 Staley Mfg. Co. talk 1550 mg 400 mg 750 mg 300 mg 3000 mg Tabletki te wytlacza sie tak, jak tabletki z barw¬ nikiem amarantowym, opisane w przykladzie I, lecz stosujac zmodyfikowany stempel kulisty V2" i for¬ me do prasowania pod dzialaniem sily 3000 Ib.Tabletki te pokrywa sie powloka znana metoda 'zanurzania. Badania prowadzi sie na 3 mezczyz¬ nach, podajac kazdemu z nich dwie tabletki po¬ wlekane i kontrolna tabletke Ibez powloki, przy czym pomiedzy dawkami zachowuje sie przerwy co najmniej dwa dni. Mezczyzni, poddani badaniom, prowadzili w czasie badan uregulowany tryb zycia, a mianowicie: — po rannym wstaniu opróznienie pecherza i wy¬ picie okolo 200 ml wody, — po uplywie 1 godziny oddanie próbki moczu, który stanowi slepa próbe, — po oddaniu próbki moczu przyjecie badanej tabletki, popijajac 200 — niie jedzenie i nie picie zadnych plynów co najmniej w ciagu 4 godzin od przyjecia tabletki ro po 4 godzinach od przyjecia tabletki), — oddawanie i zbieranie calego moczu w usta¬ lonych okresach czasu, przy czym dokladny czas notuje sie na butelkach, — po uplywie ly godziny wypicie 100 ml wody, — normalny tryb zycia moze byc podjety po u- plywde 4 godzin od przyjecia leku.Chlorowodorek fenylopropanoloaiminy jeslf wy¬ dalany z moczem w postaci nie zmienionej. Fenylo- propanoloamine w moczu utlenia sie nadjodanem sodowym, otrzymujac aldehyd benzoesowy, który ekstrahuje sie cykloheksanem, uprzednio oczysz¬ czonym na kolumnie z zelu krzemioinkowego, w celu usuniecia sladów zanieczyszczen. Szczyt dla aldehydu benzoesowego w cykloheksanie wystepu¬ je przy dlugosci fali 241,6 milimikroina. Do anali- 36 40 45 50 55 60 zy stosuje sie naczynia, wylozone polietylenem i probówki hodowlane. Do kazdej z probówek do¬ daje sie nastepujace skladniki: Slepa próba 1 ml czystego moczu 3 ml wody 6 kropel In NaOH Próbka wlasciwa 1 ml moczu 1 ml wody 6 kropel NaOH 2 ml 0,075 NaJ04 In m Próbki typowe ,1 ml czystego moczu 1 ml wzorca 6 kropel In NaOH 2 ml 0,075 m NaJ04 Skladniki dodaje sie w podanej wyzej kolejnosci.Trzy wzorce prowadzi sie dla kazdej .analizy. Wzor¬ ce przygotowuje sie swieze co tydzien. Zawieraja one 30—50 mikrogramów fenylopropanoloaminy na 1 ml. Próbki przygotowuje sie z próbek moczu, ze¬ branego od kazdego z osobników, poddanych bada¬ niu w okreslonych odstepach czasu, zamjHka sie je i lagodnie wytrzasa w ciagu 15 minut po dodaniu skladników do kazdej z probówek. Nastepnie do kazdej probówki dodaje sie 10 nnl cykloheksanu i wytrzasa probówki lagodnie w polozeniu poziomym w ciagu 15 minut za pomoca wytrzasarki systemu Eperbach. Nastepnie próbki pozostawia sie na okres 5 minut w celu ustalenia sie warstw, usuwa warstwe wodna i do kazdej probówki dodaje 6 ml 0,1 n roztworu wodorotlenku sodowego, wytrzasa probówki lagodnie w ciagu 5 minut w polozeniu poziomym i pozostawia na okres 5 imdnut, po czym obserwuje absorpcje w warstwie cykloheksanowej za pomoca spektrofotometru Coleman-Hitachi przy dlugosci fali 241,6 milimikrona. Trzej pacjenci .pod¬ dawani próbom mieli nastepujace masy ciala: Pacjent Masa, ciala Srednia stala usuwania Ke A 68,4 kg 2,38 godzina-1 B 82,0 kg 4,18 godzina-1 C 54,7 kg 3,05 godzina-1 Stala Ke, podana wyzej, jest srednia, uzyskana po podaniu kazdemu z pacjentów 3 tabletek, a mia¬ nowicie jednej tabletki kontrolnej i dwóch maja¬ cych powloke. Powloki wytwarza sie z blon, skla¬ dajacych sie z iPVM/MA i metakrylanu, stosujac" sposób, opisany w przykladzie I.Tabletka 1 — tabletka bez powloki.Tabletka 2 — z powloka z PVMMA-119 w ilosci 65% i polimetakrylanu metylu 2041 w ilosci 3§°/o.Tabletka 3 — z powloka z PVM/MA-119 w ilosci 65% i polimetakrylanu metylu 204 w ilosci 35%.Wyniki podano w tablicach 20—28, przy czym w tablicach tych stosuje sie nastepujace skróty: Au oznacza zawartosc leku w moczu (w mg) AT oznacza ilosc leku wchlonietego i(w mg) AToo oznacza ilosc leku wchlonietego w czasie nieograniczonym.Tablica 20 Wydalanie fenylopropanoloaminy przez pacjenta A dla tabletki 1, zawierajacej .40,0 mg leku 65 Czas (godziny) 1,0 2,0 3,0 2,52 9,10 14,10 4,68 ,62 ,61 ArrJAn 0,117 0,266 0,39025 Tablica 20 c.d.Czas Cgodziny) 4,0 6,0 8,0 ,0 ,0 18,0 24,5 Au 18,00 24,00 27,50 31,00 36,00 38,70 39,60 AT 18,82 24,31 27,75 21,10 ,95 38,25 39,41 AT/AToo 0,470 - 0,607 0,694 0,775 0,900 0,935 0,987 Tablica 21 Wydalanie fenylopropanoloaiminy przez pacjenta A dla tabletki 2, zawierajacej 39,3 mg leku Czas | (godziny) 2,0 3,0 4,0 7,2 9,9 12,5 14,5 17,0 24,0 A„ u 0,68 3,50 7,61 17,50 23,90 27,70 29,80 31,90 34,30 A T 1,59 ,31 ,17 , 21,06 .25,10 32,20 34,50 36,82 32,29 A^/A^oo T T 0,04)1 0,135 0,259 0,536 0,715 0,819 0,878 0,937 1,000 | Tablica 22 Wydalanie fenylopropanoloaiminy przez pacjenta A dla tabletki 3, zawierajacej #9,2 mg leku Czas (godziny) 2,0 4,0 6,5 9,8 ,4 24,0 A„ u 0,00 2,80 9,20 17,50 23,90 29,90 A T 0,11 3,91 12,38 23,19 31,45 39,i25 A^/A^oo T T 0,003 0,099 0,316 0,592 0,802 i 1,000 Tablica 23 Wydalanie fenylopropanoloaminy przez pacjenta B dla tabletki 1, zawierajacej 40,0 img leku Czas (godziny) 1,0 2,0 3,0 4,0 ,0 ,8 6,8 8,0 ,0 12,5 ,0 18,0 ,5 Au 2,55 9,20 14,50 18,00 21,30 23,30 ,40 27,50 31,40 34,20 36,10 38,30 40,40 Arp 4,67 ,86 ,65 18,82 21,95 23,78 ,71 27,75 31,55 34,14 ,96 38,10 39,99 AT/AToo 0,117 0,272 0,391 0,471 0,549 0,595 0,643 0,694 0,789 0,853 0,899 0,952 1,000 26 Tablica 24 Wydalanie fenylopropanoloaminy przez pacjenta B dla tabletki 2, zawierajacej 39,3 mg leku Czas | (godziny) 2,0 3,0 4,0 '"• 6,5 9,0 11,5 14,0 24,0 A„ u 0,29 1,94 ,00 14,10 ,70 ,20 26,10 31,90 A T 0,50 2,76 6,66 17,86 ,85 31,21 32,22 39,42 A^/ArpOO T T 0,013 0,070 0,170 0,454 0,658 0,794 0,820 1,000 Tablica 25 Wydalanie fenylopropanoloaminy przez pacjenta B dla tabletki 3, zawierajacej 39^5 mg leku Czas (godziny) 2,0 4,0 ,3 8,0 12,0 14,0 24,0 A„ u 1,35 3,85 7,04 ,84 16,92 19,50 27,60 A T 1,98 ,75 ,33 ,68 24,37 28,65 39,55 AT/AToo 0,050 0,143 , 0,261 0,397 0,617 0,710 1,000 Tablica 26 Wydalanie fenylopropanoloaminy przez pacjenta C dla tabletki 1, zawierajacej 40,0 mg leku Czas (godziny) 1,0 2,0 3,0 | 4,0 .6,0 8,0 ,0 ,12,0 14,0 16,0 24,0 Au 3,50 9,50 -14,70 18,00 23,50 27,30 ,40 32,50 ,00 37,20 40,00 Arp ,63 11,36 16,11 19,04 24,27 27,87 ,83 32,88 ,39 37,52 39,92 AT/AToo 0,i41 0,284 0,403 0,476 0,607 0,697 0,771 | 0,822 0,885 0,938 0,998 Tablica 27 Wydalanie fenylopropanoloaminy przez pacjenta C dla tabletki 2, zawierajacej 39,4 mg leku Czas (godziny) 2,0 3,0 4,0 8,0 1*2,0 14,0 17,0 24,0 A„ u 0,85 3,60 7,10 17,50 26,00 2fc,10 31,90 34,20 A T * 1,70 ,62 9,88 21,06 ,20 32,50 36,81 39,10 AT/AToo 0,043 0,140 0,250 0,535 0,767 0,830 [ 0,933 0,99027 Tablica 28 Wydalanie fenylopropanoloaminy przez pacjenta C dla tabletki 3, zawierajacej 39,6 mg leku 90109 28 Czas (godziny) 2*0 4,0 | 6,0 8,0 12,0 14,0 16,0 24,0 A„ u 0,81 3,01 9,21 , ,85 16,50 19,52 22,10 28,25 A T 1,30 4,52 12,40 ,70 24,00 28,20 2£,98 39,40 A^/A^oo T T 0,033 / 0,114 0,313 0,397 0,605 0,712 0,756 0,995 Przyklad X. W sposób analogiczny do po¬ przednich przykladów wytwarza sie powlekane tabletki, których rdzen zawiera tetracykline, ampi¬ cyline, aspiryne, chlorek potasowy, fenylobutazon, oksycyline lub czteroazotan pentaerytrytu, jak rów¬ niez wytwarza sie srodki, w których zamiast rdze¬ nia, zawierajacego substancje czynna, stosuje sie kapsulke Seidelberga.Przyklad XI. Powlekanie kopolimerem ety¬ lenu z bezwodnikiem maleinowyim.Sklad tabletki. Jednakowe czesci tlenku magne¬ zu i wodoroweglanu sodu miesza sie i granuluje z 7,5% pasty skrobiowej, zawierajacej 0,5% siarcza¬ nu laurylosodowego, stanowiacego substancje sie¬ ciujaca. Po zgranulowaniu do wielkosci 16/20 mesh suszy sie w piecu, pokrywa 2% stearynianu mag¬ nezu, zwiekszajacego poslizg, sprasowuje na tabletki o masie po okolo 0,550 g, stosujac wklesle stemple o srednicy 11*1 mm na obrotowej prasie do wyro¬ bu tabletek.Powloka EMA. 8 czesci kopolimeru EMA (stosuje sie kopolimer EMA-31, bedacy kopolimerem etylenu z bezwodnikiem maleinowym, majacy sred¬ ni ciezar czasteczkowy okolo 70 000, pro¬ dukt firmy Monsanto Chemical Co, St.Louis, Missouri) 0,5 czesci Tween 20 2,5 czesci trójoctanu gliceryny (trójacetyna).Sporzadza sie roztwór kopolimeru EMA w^ace¬ tonie o stezeniu 16% wagowo/objetosciowych, do¬ daje 1% objetosciowy Tween 20 i 5% objetoscio¬ wych trójoctanu gliceryny.Nalezy nadmienic, ze przy wytwarzaniu roztwo¬ rów powlokowych EMA i SMA jako rozupszczal- nik mozna stosbwac aceton, octan etylu lub ich mieszaniny.Powlekanie. Tabletki utrzymuje sie w ciagu 129 godzin w powietrzu o wzglednej wilgotnosci 50% i temperaturze 40°C, po czym powleka przez za¬ nurzanie, wytwarzajac powloke o zadanej gru¬ bosci. ' Ocena tabletek. Tabletki z powloka ocenia sie, badajac ich zdolnosc zobojetniania upozorowanego soku zoladkowego, przy czym utrzymuje sie nad¬ miar soku zoladkowego, stosujac metode gastryczna wedlug USP; W tablicy 29 podano wyniki zobojet¬ niania 3 pojedynczych powlekanych tabletek, przy czym stosowano zwiekszona grubosc powloki, w ce¬ lu ustalenia wyniku.Tablica 29 <& Uklad MgO i NaHC03 1 ': 1 —# Masa powloki (mg) 52 59 60 Masa tabletki (g) 0,550 0,552 0,550 Laczna ilosc zobo¬ jetnionego kwasu (multiirównowaz- niki) 1 go¬ dzina 1,37 0,99 0 2 go¬ dziny ,10 2,75 0 3 go-l dziny 6,56 4,80 2,40 | Zakres ukladów zobojetniajacych kwasy, w ja¬ kim mozna stosowac regulowane powloki "EMA, podano w tablicy 30. W kazdym przypadku do uwidocznionych ukladów zobojetniajacych kwasy dodawano 10% mikrokrystalicznej celulozy i 5% poliwinylopirolidonu 6000. Tabletki o ksztalcie kap¬ sulek wytwarzano tak, aby ich twardosc wynosi¬ la 4—7 Kg. Jako powloke stosow.ano opisany wy¬ zej zestaw, zawierajacy EMA^31, Tween 20 i trój- acetyne, przy czym powloke wytwarzano przez za¬ nurzanie. Wstepna obróbke, to jest przygotowy¬ wanie przed powlekaniem, prowadzono równiez w sposób wyzej opisany, utrzymujac tabletki w at¬ mosferze o wilgotnosci wzglednej 50%, w tempe¬ raturze 50°C w ciagu okolo 5 dni..Pomiar zdolnosci zobojetniania prowadzono równiez w sposób wy¬ zej, opisany.Tablica 30 40 Czas przebywania w zoladku ukladów do zobo¬ jetniania kwasów, regulowany za pomoca EMA.Dane dla 1 tabletki 45 50 55 60 65 Uklad Suszony ra¬ zem zel wo¬ dorotlenku glinowego i wodorotlen¬ ku magne¬ zowego z dodatkiem NaHCOg Suszony ra- | zem zel wo- 1 dorotlenku i glinowego i weglanu Masa po¬ wloki (mg) 84 "^85 96 98 77 92 Masa tabletki (g) 0,716 0,713 0,715 0,716 0,715 0,708 Laczna ilosc zobo¬ jetnionego kwasu (multirównowaz- niki) 1 go¬ dzina 1,38 0,73 0,59 0,37 0,73 , 0,15 2 go¬ dziny 3,56 3,69 2,83 2,46 1,49 1,25 3 go¬ dziny ,31 ,49 4,52 4,02 2,46 2,4690109 29 30 Uklad magnezowe¬ go z dodat¬ kiem NaHC03 Suszony wodorotle¬ nek glinu i weglan so¬ dowy z do¬ datkiem NaHCOs Weglan dwuhydro- ksyglinoso- dowy (sam) „Rolaids" znany pro¬ dukt powle¬ kany Weglan wapniowy z dodatkiem NaeCOs Masa po¬ wloki (mg) 94 61 65 66 84 86 86 65 57 61 65 61 Masa tabletki (g) 0,725 0,791 0,792 0,790 0,793 0,796 0,99 1,112 1,116 1,119 1,111 1,109 Tablica 30 c.d.Laczna ilosc zobo¬ jetnionego kwasu (multirównowaz- niki) 1 go¬ dzina 0 1,00 0,73 0,73 0 0 1,12 3,56 2,92 2,46 1,73 1,12 2 go¬ dziny 1,06 2,46 3,48 2,26 0,73 1,61 3,63 4,96 4,96 4,57 3,83 2,26 3 go¬ dziny 1,61 ,35 ' ,27 ,28 2,46 3,33 | — 6,41 6,34 ,69 ,11 4,14 Wyniki podane w tablicy 30 wykazuja, ze przez wlasciwy dobór srfladu srodka zobojetniajacego kwasy d grubosci,powloki mozna po pewnymi okre¬ sie poczatkowym osiagnac nieomal liniowe, pred¬ kosci zobojetniania i ze predkosci zobojetniania, wynoszace 1—3 multirównowazników kwasu na 1 godzine i 1 tabletke sa osiagalne.Uklady zobojetniajace kwasy, majace powloki EMA, sprawdzano równiez w organizmach ludzkich, stosujac siarczan barowy i srodek nieprzezroczy¬ sty, w celu sprawdzenia czasu zatrzymywania tych ukladów w zoladku do 4—6 godzin.Przyklad XII. Powlekanie kopolimerem sty¬ renu z bezwodnikiem maleinowym.Sklad tabletki.Weglan wapniowy 30°/o Weglan magnezowy 30% Wodoroweglan sodowy 30% Mikrokrystaliczna celuloza 10% Powloka z kopolimeru SMA Kopolimer SMA 8 czesci Tween 20 0,5 czesci trójacetyna 5 czesci Kopolimer SMA 3000 A jest kopolimerem styre¬ nu z 'bezwodnikiem kwasu maleinowego o prze¬ cietnym ciezarze molowym okolo 2000 i stosunku styrenu do bezwodnika, wynoszacym 3 :1, wytwa¬ rzanym przez firme/ ARCO Chemical Co., Division of Atlantik Richfield CO., Nowy Jork.Wytwarza sie 16% roztwór polimeru SMA w ace¬ tonie, dodaje 1% objetosciowych Tween 20 i 5% objetosciowych trójacetyny.Przed powlekaniem utrzymuje sie tabletki w cia¬ gu 48 godzin w powietrzu o temperaturze 40°C i wzglednej wilgotnosci 60%.Ocena tabletek. Wytwarza sie 12 tabletek o ma- io sie okolo 0,55 g. Zobojetnianie bada sie metoda sto¬ sowana do tego celu zgodnie z UiSP. Zobojetnienie wystejpuje nieprzerwanie w ciagu 180 minut. PL