KR101268215B1

KR101268215B1 - 알긴산 바디를 포함하는 위장 체류 시스템

Info

Publication number: KR101268215B1
Application number: KR1020107000051A
Authority: KR
Inventors: 보도 아스무쎈; 크리스티아네 쉴러; 베르너 웨이트쉬에스
Original assignee: 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게
Priority date: 2007-06-04
Filing date: 2008-05-27
Publication date: 2013-05-31
Also published as: DE102007026037A1; JP2010529056A; WO2008148478A3; EP2497465A3; IL202518A0; CA2689049C; JP5425058B2; EP2497465A2; AU2008258881B2; RU2468790C2; EP2155172A2; NZ581740A; WO2008148478A8; RU2009147730A; ZA200908355B; CA2689049A1; AU2008258881A1; CN102215826A; KR20100028621A; WO2008148478A2

Abstract

본 발명은 적어도 하나의 활성 약제 성분용 적어도 하나의 방출 장치 및 상기 방출 장치와 연결된 적어도 하나의 팽윤체를 구비하는 위장 체류 시스템에 관한 것이다.

Description

알긴산 바디를 포함하는 위장 체류 시스템{GASTRORETENTIVE SYSTEM COMPRISING AN ALGINATE BODY}

본 발명은 위에서 적어도 하나의 활성 약제 물질(= 활성 약제 성분(active pharmaceutical ingredient))의 조절되고 지속적인 방출을 위한 경구로 적용 가능한 위장 체류 시스템에 관한 것으로, 이는 적어도 하나의 방출 장치 및 상기 방출 장치와 단단히 연결된 적어도 하나의 팽윤체를 포함하고, 여기에서 상기 방출 장치 및 상기 팽윤체는 서로 독립적으로 기능할 수 있다.

약제 개발 목적 중 하나는 그에 의하여 환자의 몸에서 여러 시간 동안 일정하게 남아있을 활성 성분 레벨을 유지하는 것이 가능한 약제의 형태를 제공하는 것이다. 그러나, 빠르게 붕괴하는 정제(tablets)로는, 이러한 정제들이 그것에 함유된 활성 성분을 한꺼번에 방출시키기 때문에 이것이 달성될 수 없다. 이러한 이유 때문에, 조절되는 방식으로 연장된 시간에 걸쳐서 그 안에 담긴 활성 약제 성분을 지속적으로 방출할 수 있는 정제-형태의 약제(medications)가 개발되어 오고 있다.

그러므로, 미국 특허공보 제5,296,233호는 듀얼 서브코팅을 포함하는 캡슐-유사 약물을 기재하는데, 상기 약물은 고체의 활성 성분-함유 캡슐 코어 및 듀얼 서브코팅 조성물을 포함한다. 듀얼 서브코팅 조성은, 수용성, 필름-형성 중합체, 예를 들어 포비돈(povidone)을 포함하고 캡슐 코어에 적용되는, 초기의 서브코팅 및 적어도 하나의 수용성, 필름-형성 중합체 및 소수성 가소제(hydrophobic plasticizer), 예를 들어 피마자유(castor oil)의 혼합물을 포함하는 제 2의 서브코팅을 포함한다. 더욱이, 이러한 약물은 그것의 비교적 큰 부피에도 불구하고 약물이 쉽게 삼켜질 수 있도록 부드럽고 단일하며 실질적으로 기포가 없는 외부 코팅을 가진다.

미국 특허공보 제4,983,401호는 pH-민감성 필름-형성 중합체로 구성된 pH-조절성 확산막을 이용하는 지속-방출성 약학적 제제를 기재한다. 필름-형성 중합체는 그것들의 카르복실기 중 하나를 가지고, 에스터 결합을 통하여 시작 중합체에 부착되는 프탈산기를 포함할 수도 있는데, 반면에 두 번째 카르복실기는 변형된 필름-형성 중합체가 낮은 pH에서는 소수성이고, 높은 pH에서는 친수성이 되도록 자유 산(free acid)으로서 남을 수 있다.

유럽 특허공보 제0 259 219 A2호는 이를 통해 활성 성분이 침식성 정제 코어로부터 외부면으로 방출되는 중앙 개구(opening)를 가지는 프레스-코팅정(press-coated tablet)을 기재한다. 정제 코어의 두께는 중앙 개구로부터 주변으로 증가하는데, 이는 침식 전면과 개구 사이의 거리의 증가를 유도하며, 활성 물질이 방출될 때 발생하고, 표면적 증가에 의하여 보상된다.

유럽 특허공보 제0 542 364 A1호로부터 적어도 하나의 활성 성분의 액체 매질(medium)로의 조절된 방출용 장치가 알려져 있는데, 상기 장치는 정제의 형태로 존재한다. 상기 장치는 활성 물질 및 매질 모두에 불투과성인 커버를 포함한다. 상기 커버는 그 안에서 적어도 하나의 개구를 가지고 공동(cavity)을 한정하는데, 상기 공동은 활성 물질을 포함하는 코어에 의하여 채워지고, 이 코어는 상기 개구 만큼 멀리 연장한다. 정제의 제형 및 기하 형태는 활성 물질이 상당 시간에 걸쳐서 일정한 속도로 방출될 수 있게 한다.

유럽 특허공보 제0 779 807 A1호는 활성 물질의 조절된 방출용 프레스-코팅정을 공개한다. 상기 정제는 침식될 수 있고 적어도 하나의 활성 물질을 함유하는 코어를 가지고, 커버를 형성하고 적어도 하나의 개구를 가지는 대체로 침식-방지성 코팅층을 가진다. 상기 코어는 날카롭거나 좁은 테이퍼된(tapered) 말단 영역을 가지도록 형성되고, 이 날카롭고 좁은 말단 영역이 프레스-코팅정의 외부 모서리만큼 멀리 연장하고 그 자리에서 코어를 둘러싸는 코팅층의 덩어리를 가로막도록 정제에 위치하여 정제의 외부 모서리에 개구가 형성되도록 한다.

유럽 특허공보 제0 797 429 A1호는 위-창자 관의 유체 내 활성 물질의 지속적 방출용 삼투시스템 장치를 기재하는데, 여기에서 활성 물질은 장치의 외부막(outer membrance)에서 배출 개구(outlet opening)를 통하여 방출된다. 배출 개구는 점막의 표면과 접촉할 수 없게 하기 위하여 그것에 상대적으로 오목하게 되는 외부막의 위치에 자리하게 된다.

또한, 이러한 경구로 적용가능한 투여 형태에서는, 활성 약제 성분의 혈장 수치가 한 환자에서 다른 환자까지 다를 수 있고, 예측하기 어렵다는 것이 단점이다. 그 이유는 활성 약제 성분의 흡수성이 위창자 관의 한 영역으로부터 다른 영역까지 매우 다양하고, 투여된 투여 형태(dosage form)가 상이한 환자들에서 상이한 속도로 위창자 관을 통하여 이동되는 것일 수 있다. 위창자 관을 따라서 변화하는 흡수성과 관련하여 통상적으로 사용되는 용어가 "흡수 창(absorption windows)"이다. 예를 들어, 몇몇 활성 약제 성분은 바람직하게는 유문(pylorus) 근처에 있는 창자(intestine)의 부분(sections)에서 흡수된다. 유문에 바로 인접하게, 대략 30-cm-길이의 십이지장(duodenum)이 있는데, 이는 다수의 활성 약제 성분에 대하여 가장 높은 흡수 능력을 제공한다. 유문까지 더 긴 거리에 있는 창자의 아래 부분에서, 이러한 활성 약제 성분은 일반적으로 매우 낮은 양으로만 흡수된다. 환자에서 활성 약제 성분의 통과 속도에 대한 신뢰할 만한 언급을 하는 것이 현재로서는 가능하지 않기 때문에, 경구 투여 후에 활성 약제 성분이 그 활성 약제 성분의 흡수에 유리한 위창자 관의 영역에 언제 있을 것인지 예측할 수 없다.

위창자 관에서 흡수되고 바람직하게는 작은창자의 윗부분 또는 십이지장에서 흡수창을 가지는 활성 약제 성분의 오래 지속되고 일정한 혈장 수치가 가능하도록, 위(stomach)에서 연장된 체류 시간을 가지는 고체 활성 약제 성분은 상기 문제에 대한 해결책을 찾는 유망한 접근을 나타낸다. 그러한 시스템은 또한 "위장 체류 시스템"으로서 지칭된다.

위장 체류 시스템, 즉 캡슐 또는 정제보다 더 긴 위에서의 체류 시간을 가지는 약제(medication)의 형태가 그러한 것으로서 알려져 있다. 활성 약제 성분을 함유하지 않는 위장 체류 시스템은 포만감을 발생하도록 적어도 부분적으로는 위를 채우게 하여, 그에 의해 체중 감소를 달성할 수 있다. 활성 성분-함유 위장 체류 시스템은 위에서 활성 약제 성분의 지체된 방출을 가능하게 한다.

위장 체류 시스템은 약제를 복용하는 알려진 습관이 유지될 수 있도록 하기 위하여 대체로 약제를 복용하는 방법에 관한 환자용 설명서(direction)에 관한 약제의 통상적인 고체 경구 형태에 해당하여야 한다. 그것들은 허용될 수 있는 크기를 가져야 하고, 삼키기 쉬워야 한다. 게다가, 위장 체류 시스템은 충분히 오랫동안 위에 남아있어야 하고 거기에서 조절된 방식으로 상기 시스템에 함유된 활성 약제 성분을 방출해야 한다. 그것의 과제를 이행하기 위하여서는, 위장 체류 시스템은 위창자 관에서 분해되거나 자연적 경로를 통하여 안전하게 그것을 떠나야 한다.

이 때문에, 위의 내용물보다 더 낮은 밀도를 가지는 위장 체류 장치가 개발되어 오고 있다. 이러한 장치는 그것들의 부력 때문에 위액 또는 위장 내용물 위에 떠다니게 된다. 예를 들어, 국제 공개공보 제02/85332 A1호는 낮은 밀도를 가지는 높은 비율의 친유성(lipophile) 물질을 가지는 장치를 기재한다.

유럽 특허공보 제0 326 816호는 위창자 관에서 긴 체류 시간을 보장하는 뜰 수 있는 활성 성분 투여 형태를 공개하였고, 여기에서 공동은 적어도 하나의 구조적 요소에 의하여 닫혀진다. 더 구체적으로, 구조 요소는 발포되거나 미세다공(microporous) 중합체 매트릭스일 수도 있는데, 예를 들어, 폴리올레핀, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리스티렌, 폴리아크릴레이트, 폴리테트라플루오르에틸렌(PTFE), 폴리비닐클로라이드(PVC), 염화 폴리비닐리덴 또는 폴리실옥산이고, 이는 선택적으로 접힐 수 있거나 감길 수 있는 필름, 정제 코어의 형태 또는 층이 있는 형태로 될 수 있다. 대안으로, 구조적 요소는 특히 캡슐에서의 사용을 위하여, 활성 물질을 함유하는 메트릭스 조성물에 파묻히게 되는 예를 들어, 유리 또는 세라믹의 빈 입자가 될 수 있다. 상기 구조에 활성 물질의 방출을 조절하는 막이 제공될 수도 있다.

위에서 더 긴 체류 시간을 달성하는 다른 접근은 그 크기 또는 형태 때문에 유문을 통과할 수 없고 따라서 위(stomach)를 떠날 수 없는 위장 체류 시스템을 개발하는 것이었다. 이러한 장치는 일반적으로 압축된 형태로 존재하고, 위액과 접촉하기만 하는 그것들의 의도된 크기를 개발한다.

국제 공개공보 제02/00213 A1호는 예를 들어, 매우 빠르게 붕괴하는 물질, 탄닌 산(tannic acid), 및 적어도 하나의 히드로겔로 이루어진 빠르게 팽창하는 제제를 갖는 약제의 위장 체류 형태를 공개한다.

국제 공개공보 제2005/079384 A2호는 또한 팽창할 수 있는 위장체류 장치를 공개하는데, 상기 장치는 활성 약제 성분을 함유할 수도 있는 건조된 폴리사카라이드 겔을 포함한다.

국제 공개공보 제01/97783 A1호는 위에서 그것의 체류 시간에 대한 위장 체류 시스템의 팽윤 특성 및 크기의 영향을 기재한다.

게다가, 위장 체류 시스템은 가스의 생성에 의하여 야기되는 부피의 증가로 인하여 연장된 기간 동안 위에 정체되고, 마찬가지로 위장 내용물 위에 부유하는 것으로 알려져 있다.

이것의 예는 미국 특허공보 제4,996,058호에 따른 투여 형태인데, 여기에서 활성 성분은 위액과 접촉하게 되는 질소 또는 이산화탄소를 발생시키는 화합물과 함께, 친수성 막으로 만들어진 닫힌 자루(bag) 안에 함유된다. 이러한 위장 체류 시스템에서, 활성 성분은 자루에 들어가는 위액에 의하여 용해되고, 자루의 막을 통하여 방출되는데, 이는 활성 성분의 방출을 조절한다.

이러한 타입의 시스템은 예를 들어, 미국 특허공보 제4,207,890호 및 독일 특허공보 제44 19 818 A1호에 기재되어 있다. 그것들의 작동 방식은 활성 성분을 갖는 자루를 채우는 것에 필수적으로 바탕을 두고 있는데, 이 자루는 정해진 시간 안에 용해하고 조절된 방식으로 주변으로 방출된다. 부피 증가는 염산-함유 위액이 자루에 들어갈 때, 화학 반응에 의하여 가스, 예를 들어 CO₂를 방출하는 자루 안의 적합한 가스-발생 물질(탄산 수소 나트륨 같은) 또는 가스-발생 물질 혼합물이 또한 있다는 점에서 달성될 수 있다. 그 과정에서 막으로 이루어진 자루는, 말하자면 부풀고, 시스템의 십이지장에의 통과를 방지할 크기에 도달한다.

위액이 자루에 들어갈 때, 활성 성분은 동시에 방출된다. 상기 활성 성분의 방출 특성은 그것의 형태, 예를 들어, 마이크로 캡슐로 된 입자로서 존재하는 활성 성분 또는 막의 특성에 의하여 조절될 수 있다. 한번 활성 성분이 막을 통하여 확산되고 그것에 의하여 위장 내용물에 도달하면, 그것은 위장 점막 또는 창자 벽을 통하여 흡수될 수 있다. 상기 시스템은 연장된 시간 동안 위에서 머물기 때문에, 위에서의 조절된 활성 성분 방출은 연장된 기간, 바람직하게는 24 시간까지 일어날 것이다.

이산화탄소-발생 구성요소를 포함하는 위장 체류 장치는 또한 국제 공개공보 제03/011255 A1호 및 미국 특허공보 제2006/003003 A1호에서 또한 기재되어 있다.

그러나, 부유 시스템의 기능은 위(stomach)에서 존재하는 액체의 양에 의존한다. 그러한 투약 형태가 첫 번째 장소에서 부유(float)하게 하기 위하여, 위에 최소양의 위장 내용물 또는 위액이 있어야만 한다. 그러나, 단식 환자들(fasting probands)에서는 위에 단지 평균 20 내지 50 mL 액체만이 있었다. 따라서, 단식 환자에서 안정한 부유를 실현하는 것이 가능하지 않을 것 같고, 그러므로 부력에 의하여 상기 시스템이 위를 떠나는 것을 피하는 것이 가능하지 않을 것 같다. 이것은 또한 그 타입의 시스템의 비현실성에 대한 이유인 것 같다.

다른 접근이 위에서의 시스템의 체류를 확실하게 하는 과제로부터 활성 약제 성분을 방출하는 과제를 분리하는 것에 의하여 채택되었다. 활성 성분-함유 매트릭스 및 팽윤 층으로 구성된 그러한 듀얼 시스템은 예를 들어, 미국 특허공보 제2005/0019409 A1호 및 미국 특허공보 제2006/0013876 A1호에 기재되어 있다. 그러나, 그러한 시스템의 단점은 매트릭스로부터 활성 성분의 방출이 확산-조절되고, 경우에 따라서, 위장 내용물, pH 값, 이온 강도 및 압력 같은 환경 조건에 의존할 수도 있다는 것이다.

본 발명은 당기술의 상태로부터 알려진 위장 체류 시스템의 단점에서 자유로운 연장된 시간에 걸친 활성 약제 성분의 조절된 방출을 위한 위장 체류 시스템을 개발하는 목적에 바탕을 두고 있다.

본 목적은 서로 독립적으로 기능하나 서로 단단히 연결되어 있는 두 개의 요소를 포함하는 위장 체류 시스템에 의하여 달성될 수 있다. 첫 번째 요소(요소 A)는 위에서 시스템의 체류 시간을 연장시키고 바람직하게는 알긴산 나트륨에 기초한 적어도 하나의 팽윤체이다. 두 번째 요소(요소 B)는 상기 활성 약제 성분의 조절된 방출, 예를 들어 삼투적으로 조절되거나 침식-조절성 방출을 가능하게 하는 활성적 약학적 성분을 위한 적어도 하나의 방출 장치이다.

따라서, 본 발명의 대상은 적어도 하나의 팽윤체 및 적어도 하나의 활성 약제 성분의 방출을 위한 적어도 하나의 장치를 포함하는 위장 체류 시스템인데, 상기 팽윤체 및 상기 방출 장치는 서로 단단히 연결되어 있으나, 각자 독립적으로 기능할 수 있다.

그러므로, 본 발명에 따른 위장 체류 시스템은 오직 하나의 팽윤체를 가지는 구현예 뿐 아니라 여러 개의 팽윤체들을 가지는 구현예를 포함할 수도 있다. 마찬가지로, 그것은 오직 하나의 방출 장치를 가지는 구현예 또는 동일한 활성 약제 성분 또는 다른 활성 약제 성분이 투여될 수 있는 여러 개의 방출 장치를 가지는 구현예를 포함할 수도 있다. 당연히, 팽윤체 및 방출 장치와 관련된, 다음에 행해지는 기재는 본원 발명에 따른 위장 체류 시스템의 모든 구현예에 적용되고, 이는 다음에 사용되는 단수형으로 표현되는 것에서조차 그러하다.

상기 팽윤체는 그것의 투여 후에 위에서 팽윤에 의하여 위(stomach)에서 시스템의 더 긴 체류 시간을 보장한다. 바람직하게는, 상기 팽윤체는 알긴산 나트륨에 기초하는데, 이는 그것의 탁월한 팽윤 특성에 의하여 특징된다. 위(stomach)에서 그것의 도입 후에, 팽윤체는 그것의 최고 크기를 발달시킬 수 있다. 인간 창자에서 존재하는 환경에서, 팽윤체는 그것이 위로부터 빈 후에 창자에서 축적 및 따라서 잠재적으로 창자 폐쇄를 위협하는 것이 피해질 수 있도록 팽윤체는 빨리 용해한다.

바람직한 구현예에서, 약학적으로 허용되는 칼슘염이 알긴산 나트륨에 첨가되거나, 알긴산 나트륨 및 알긴산 칼슘의 혼합물이 사용된다.

알긴산 나트륨은 오직 1 내지 2의 pH 값에서 충분한 안정성을 보이지만, 인간의 창자 환경에서는 상대적으로 빨리 용해한다. 칼슘염의 첨가를 통하여, 알긴산 나트륨 바디 또는 팽윤체의 팽윤 특성은 그것의 전술한 사항보다 더 높은 pH 값에서 안정화된다. 놀랍게도, 칼슘 이온 또는 알긴산 칼슘이 거기에 첨가되는 경우에도 안전성을 이유로 요구되는 팽윤체의 분해 특성은 창자의 "중성(neutral)" 환경에서 유지된다.

칼슘 이온의 첨가는 원칙적으로 임의의 약학적으로 허용될 수 있는 칼슘염 또는 임의의 두 개 이상의 칼슘염 혼합물의 첨가에 의하여 발생할 수도 있다. 약학적으로 허용될 수 있는 칼슘염은, 예를 들어 아세트산 칼슘, 아스파라긴산 칼슘, 탄산 칼슘, 염화 칼슘, 구연산 칼슘, 칼슘 시클라메이트, 폴린산 칼슘, 글루콘산 칼슘, 글루타민산 칼슘, 칼슘 락테이트, 글루콘산 락테이트 칼슘, 인산 칼슘, 및 황산 칼슘이다.

팽윤체에 함유된 칼슘 이온의 비율은 팽윤체 양에 대하여, 0.1 내지 10 중량%일 수 있다. 그것은 바람직하게는 0.3 내지 8 중량%이고, 더 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%이다. 가장 바람직하게는 팽윤체는 0.6 내지 2 중량%의 칼슘 이온의 비율을 가진다.

칼슘 이온을 첨가하는 것에 추가하여 또는 대안으로서, 약학적으로 허용될 수 있는 염의 형태로 아연 이온 및/또는 알루미늄 이온을 사용하는 것이 또한 가능하다.

약학적으로 허용될 수 있는 아연 염은, 예를 들어 아세트산 아연, 아스파라긴산 아연, 아스파라긴산 비스수소(bishydrogen) 아연, 염화 아연 및 글루콘산 아연이다. 약학적 관점으로부터 사용될 수 있는 알루미늄 염은, 예를 들어 수산화 알루미늄, 알게드레이트(47~60 % 산화 알루미늄(Al₂O₃)) 및 인산염 알루미늄이다.

팽윤체에 함유된 알루미늄 염 또는 아연 염의 비율은 팽윤체 양에 대하여, 바람직하게는 0.1 내지 30 중량%이고, 더 바람직하게는 1 내지 25 중량%이며, 가장 바람직하게는 5 내지 15 중량%이다.

팽윤체의 pH-의존 분해 특성이 유지된다면, 팽윤 특성을 또한 가지는 추가 중합체를 가진 알긴산 나트륨의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 예를 들어, 크로스카르멜로오스 나트륨, 폴리카르보필(디비닐 글리콜과 상호연결되는 폴리아크릴레이트), 산화 폴리에틸렌 및/또는 셀룰로오스 유도체의 혼합물을 가진 알긴산 나트륨이 언급될 수 있는데, 크로스카르멜로오스 나트륨의 첨가가 특히 바람직하다. 셀룰로오스 유도체 중에서, 비수용성 셀룰로오스 유도체가 바람직하고, 특히 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스가 그러하다.

다른 중합체의 비율은 팽윤체의 양에 대하여, 바람직하게는 1 내지 30 중량%이고, 더 바람직하게는 3 내지 20 중량%이며 가장 바람직하게는 5 내지 15 중량%이다.

팽윤체를 제조하기 위하여, 예를 들어 유량 조절기, 윤활제 또는 유동화제, 필러, 바인더, 및/또는 점착 방지제 같은 더 적합한 부형제(excipient)가 추가적으로 이용될 수 있다. 필러로서 당 유도체, 수크로오스 또는 글루코스같은 당, 자이리톨 또는 소르비톨같은 당 대체물이 사용될 수 있다. 락토스 또는 미세결정(microcrystalline) 셀룰로오스가 특히 바람직하게 사용된다. 바인더로서 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 고무 아라빅, 트래거캔스 고무(tragacanth), 폴리에틸렌 글리콜 및 녹말 유도체가 사용될 수도 있다. 사용하기에 적합한 유동화제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 칼슘 베헤네이트(behenate), 글리세롤 모노스테아레이트, 스테아르산 및 그것의 염, 왁스, 고도로 분산된 이산화규소 및 경화된 식물성 지방이다.

더욱이, 투여 형태에서 국소적으로 pH에 영향을 줄 수 있는 물질 예를 들어, 구연산, 폴리카르보필 또는 알게드레이트가 사용될 수도 있다.

본 발명에 따른 위장 체류 시스템의 방출 장치는 연장된 시간에 걸쳐, 바람직하게는 적용의 전체 시간 동안 일정한 속도로 그것에 포함된 활성 약제 성분의 방출이 가능하게 한다. 활성 약제 성분의 방출은 확산-조절되는 활성 약제 성분 방출을 방해할 주변 조건으로부터 독립적으로 발생하는데, 예를 들어 삼투적으로 조절되거나 침식-조절된다.

팽윤체 및 방출 장치는 서로 단단히 연결된다. 이를 달성하기 위하여, 팽윤체 및 방출 장치는 서로 압축되거나 서로 접착될 수도 있어서, 위장 체류 시스템은 예를 들어, 이중층 또는 다층 정제의 형태 또는 프레스-코팅정의 형태로 제공될 수도 있다.

팽윤체 및 방출 장치를 서로 단단하게 연결하게 하는, 점착제(adhesive)용으로, 생리학적으로 견딜수 있고, 약학적으로 허용될 수 있는 접착제가 사용된다. 점착 특성을 가지는 중합체가 점착제로 사용될 수도 있다. 이러한 것은 예를 들어, 아크릴레이트, 메틸 메트아크릴레이트 중합체, 덱스트린-계 점착제, 아크릴레이트-비닐 아세테이트-계 점착제, 카르복시비닐 중합체, 아세트산 셀룰로오스 및 에틸 셀룰로오스를 포함한다.

그러나, 활성 약제 성분에뿐 아니라 위액에 투과할 수 있는 공통의 커버, 예를 들어 그물 안에서 팽윤체 및 방출 장치를 배열하는 것의 가능성이 또한 있다.

본 발명에 따른 위장 체류 시스템의 하나의 구현예에서, 방출 장치는 단일-챔버 시스템 또는 다중-챔버 시스템의 형태로서 존재할 수도 있는 삼투시스템이다. 그것은 또한 활성 약제 성분 및 삼투적으로 활성인 물질을 위한 공간적으로 분리된 영역이 막에 의하여 서로 분리되지 않는 구현예의 형태로 나타날 수도 있다.

만일 방출 장치가 단일-챔버 시스템으로서 설계된다면, 활성 약제 성분-함유 코어는 작은 개구를 가진 반투막 중합체 막에 의하여 둘러싸인다. 이러한 방출 장치의 활성 약제 성분-함유 코어는 일반적으로 활성 약제 성분 및 부형제의 혼합물로부터 압축된다. 중합체 막은 중합체가 용액 또는 분산으로서 추가의 부형제를 갖는 코어에 적용되고 나서 건조되는 살포 과정(spraying process)에 의하여 코어에 적용된다. 중합체 막에서의 배출 개구는 레이저 빔에 의하여 생길 수도 있다.

본 발명에 따른 위장 체류 시스템의 구성 요소로서 이러한 타입의 방출 장치의 경구 투여 후에, 위액에 함유된 물이 중합체 막으로부터 활성 약제 성분을 함유한 코어로 확산된다. 이러한 목적을 위하여 의도된 삼투적으로 활성인 부형제 및/또는 활성 약제 성분은 코어로 들어가는 유체에서 용해되기 시작한다. 이러한 수단에 의하여, 외부 매질과 비교하여 증가된 삼투압이 방출 장치의 내부에서 발생하는데, 이것은 배출 개구를 통하여 외부로 밀리는 활성 성분-함유 용액을 유발한다. 중합체 막을 통하여 코어로 추가 용액의 재확산이 지속적으로 일어나기 때문에, 활성 성분이 코어에 존재하는 한, 활성 약제 성분 용액의 탈출로 인한 압력 균등화가 훌륭한 균일성을 가지고 일어난다. 활성 성분 방출의 속도는 조성물, 조건 및 막의 팽창에 의하여 또한 코어의 구성물의 가용성에 의하여 맞춰질 수 있다.

만일 막을 통과하는 위장 유동의 물에서 오직 제한된 용해성을 가지고 그러므로 불충분한 삼투 작용을 가지는 활성 약제 성분이 방출된다면, 하나 이상의 삼투적으로 활성 물질이 활성 약제 성분에 첨가될 수도 있다. 바람직하게는, 삼투적으로 활성 부형제로서 사용되는 물질은 염화 나트륨, 탄산 나트륨, 황산 나트륨, 아황산 나트륨, 황산 칼륨, 염화 칼륨, 산성의 인산 칼륨(KH₂PO₄), 탄산 칼슘, 황산 칼슘, 칼슘 락테이트, 황산 마그네슘, 염화 마그네슘, 염화 리튬, 황산 리튬, D-마니톨, 요소(urea), 이노시트(inosite), 타르타르산, 사탕수수 설탕(cane sugar), 라피노오스(raffinose), 글루코스 또는 알파-D-락토스 모노히드레이트 같은 염이다. 활성 약제 성분 자체가 충분한 삼투적 활성을 가진다면, 삼투적으로 활성인 물질의 첨가는 없을 수 있다.

삼투적으로 조절되는 활성 약제 성분 방출용 방출 장치의 중합체 막은 반투과성이다. 이는 그것이 물은 투과할 수 있지만 용해된 물질은 본질적으로 투과할 수 없는 것을 의미한다.

활성 약제 성분이 삼투적으로 조절된 방식으로 방출될 수 있는 수단에 의하여 방출 장치용 반투과성 막의 생산을 위하여 사용될 수 있는 막은 예를 들어, 아세트산 셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트, 아가(agar) 아세테이트, 아밀로오스 트리아세테이트, 베타-글루칸 아세테이트, 베타-글루칸 트리아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 메틸 카르바메이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 디메틸아미노아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 에틸 카르보네이트, 셀룰로오스 아세테이트 클로로아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 에틸 옥살레이트, 셀룰로오스 아세테이트 메틸 설포네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부틸 설포네이트, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 폴리(비닐 메틸) 에테르 코폴리머, 셀룰로오스 아세테이트 디에틸아미노아세테이트, 셀룰로오스 아세토아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 라우레이트, 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트-p-톨루엔 설포네이트, 고무 아라빅의 트리아세테이트, 아세틸레이트된 히드록시 에틸 셀룰로오스를 가진 아세트산 셀룰로오스, 히드록실레이트된 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리메릭 에폭시드, 산화 알킬렌의 코폴리머 및 알킬 글리시딜 에테르를 포함한다.

그러나, 경구 삼투 치료 시스템은 방출 속도 조절의 장점에 추가하여 위장 점막에 대한 손상 가능성의 단점을 가질 수 있다. 이 경우, 높은 농도 형태로 흔히 방출되는 부형제 및 활성 화합물의 손상 가능성은 작은 배출 개구를 통하여 집중 하는 결과로서 상당히 증가될 수 있어서, 창자 벽은 어떤 순간에 심각하게 손상된다.

바람직하게는, 이 경우 삼투적으로 조절된 활성 약제 성분 방출용 방출 장치는 점막 표면과 관련하여 거리를 유지하기 위하여 설계된 장치의 영역과 비교하여 배출 개구가 그것에 상대적으로, 더 멀리 있는 점막의 표면으로부터의 거리에서 외부 막의 위치에 배열되도록 구성된다.

이러한 연결에서, 방출 장치는 공동, 오목한 곡률, 곡선 또는 각진 축, 고리 형상 또는 그 안에서 위(stomach)를 정렬하는(lining) 점막 표면과 배출 개구의 직접 또는 근접 접촉이 가능하지 않은 다른 설계 특색을 가질 수 있다. 거리는 배출 개구 및 인접한 위장 벽의 부분 사이에서 유지되기 때문에 활성 약학적 성분 용액을 위한 배출 개구는 그것에 의하여 위장 벽의 표면 영역으로부터의 거리에 강제적으로 위치된다. 이러한 거리는 그 안에서 배출 개구를 통과하는 같은 높은 농도에서의 배출 개구와 대응하는 위장 점막의 작은 영역에 맞을 뿐 아니라, 희석된 형태에서 그것의 더 큰 영역에 맞는 활성 약제 성분 용액을 유발한다. 상기 기재된 것처럼 설계된 방출 장치를 포함하는 본 발명에 따른 위장 체류 시스템의 투여 후에, 점막에 손상을 줄 가능성을 가지는 부형제 또는 활성 약학적 성분이 선행 희석 후에만 위장 점막에 도달하고 나중의 것에 -피해를 준다고 하더라도- 통상의 삼투 치료 시스템보다 상당히 덜 적은 피해만을 줄 수 있다.

삼투적으로 조절된 활성 약제 성분 방출을 위한 다중-챔버 시스템을 포함하는 방출 장치를 가지는 본 발명에 따른 위장 체류 시스템의 구현예에서, 활성 약제 성분 제조 및 삼투적으로 활성 물질은 개구를 가지지 않는 삼투적으로 활성 물질을 함유하는 챔버를 가지고, 공통의 커버 안에서 분리된 챔버 안에서 존재하는, 반면 활성 약제 성분-함유 챔버는 활성 약제 성분의 방출을 위한 개구를 가지는데, 이를 개구는 외부로 유도하고 선택적으로 상기 공통의 커버를 통과한다. 삼투적으로 활성인 물질을 함유하는 챔버는 적어도 그것의 영역에서, 반투막에 의하여 규정된다. 활성 약제 성분-함유 챔버의 경계는 또한, 적어도 그것의 영역에서 유연해야 한다. 그러한 방출 장치의 적용 후에, 삼투적으로 활성인 물질을 가진 챔버에 들어가는 용액은 그 챔버의 부피 확장을 유도한다. 그것의 팽창 결과로서, 활성 약제 성분 제조는 개구를 통하여 그것의 구획에서 밀려나가 그에 의해 위(stomach)에 들어간다.

활성 약제 성분 방출은 침식-조절되는, 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 시스템은 프레스-코팅정 같이 구조화되고 여기에서 팽윤체는 정제 코어를 둘러싸는 코팅층을 형성한다. 정제 코어는 활성 약제 성분을 함유하는 침식성 덩어리로 구성되어 있다. 정제 코어를 둘러싸는 코팅층은 활성 약제 성분이 나갈 수 있는 개구를 가진다. 활성 약제 성분이 이 시스템의 방출 장치를 구성하는 정제 코어로부터 방출되는 방출 속도는 (매트릭스를 위해 이용되는 중합체의 팽윤 행동/용해성에 의존하는) 그것의 용해성/침식 속도에 의하여서뿐만 아니라 상기 정제 코어의 크기 및 형태에 의하여, 예를 들어 개구 증가에 대한 거리로서 더 커지는 부식 전면을 형성하는 것에 의하여 맞춰질 수 있다.

용어 "침식(erosion)"은 그 안에서 고체 덩어리가 "유실되는(carried away)" 것인 임의의 과정을 표시하기 위하여 약학적 기술에서 정립되어 오고 있다. 고체의 질량 감소는 고체 구성요소의 용해에 의하여 또는 예를 들어, 그 안에서 긴 중합체 체인이 더 쉽게 가용성 올리고머, 모노머 또는 다른 분해 결과물로 쪼개지는 초기에 발생하는 화학적 붕괴에 의하여 나타난다.

침식성 덩어리는 생리학적으로 허용될 수 있는 중합체 또는 왁스 유사 물질 및 필요하다면, 추가의 약학적 부형제로 구성된다. 그러한 중합체의 예는 고무(gum), 녹말 유도체 또는 셀룰로오스 유도체, 폴리아크릴레이트 및 폴리메트아크릴레이트, 폴리락티드, 폴리글리콜리드(polyglycolides), 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌, 단백질, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 염화 폴리비닐 또는 폴리비닐 피롤리돈 같은 다당류(polysaccharides)이다. 왁스-유사 물질은 예를 들어, 수소화된 피마자유 또는 세틸 스테아릴 알코올(cetyl stearyl alcohol)이다. 추가의 약학적 부형제는 안정화제, 가용화제, 텐시드(tensides), 필러, 가소제(plasticisers), 친수화제(hydrophilising agents), 색소(pigments) 또는 염료(dyes), pH 값을 맞추기 위한 물질, 유량 조절기, 점착 방지제, 윤활제 등의 그룹으로부터 선택될 수도 있다.

개개의 구성 요소의 비율은 융화성(compatibility) 및 침식의 의도된 속도에 맞춰져야만 한다.

본 발명은 또한 침식-조절성 활성 약제 성분 방출을 위한 구현예를 포함하는데, 여기에서 방출 장치는 하나 이상의 층의 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 위장 체류 시스템은 단일층 또는 다중층 정제로서, 또는 프레스-코팅정으로서 존재할 수도 있다. 바람직한 구현예에서, 그것은 위(stomach)에서 붕괴되는 코팅을 가지거나, 위에서 그것의 껍질이 붕괴되는 캡슐의 형태로 존재한다. 이러한 코팅 및 껍질의 목적은 적어도 위장 체류 시스템의 삼킴을 촉진하기 위한 것이다.

본원 발명에 따른 위장 체류 시스템은 특히 그것이 활성 성분의 지속적인 방출에 영향을 주는 것보다 시스템이 위에서 재분류(sorted back)되는 것을 확실하게 하는 다른 구조적 요소라는 장점을 가진다. 이러한 수단에 의하여, 소화 단계에 있는 위의 백소팅(backsorting) 메카니즘이 "아직 크기가 충분히 감소되지 않은 음식물 구성요소"로서 본 발명에 따른 위장 체류 시스템을 잔류시키고, 활성 약제 성분의 방출을 위하여 의도된 시간의 마지막 전에 작은 창자로 더 운반되는 것을 방지하는 것이 보장될 수 있다. 위에서의 위장 체류 시스템의 체류 시간은 그러므로 활성 약제 성분 방출의 의도된 지연을 위하여 연장할 수 있는데, 이는 적어도 4 시간이지만 24 시간을 초과하지 않아야 하고, 바람직하게는 6 및 14 시간 사이에 있어야 한다.

도 1은 pH 3을 가지는 수성 매질에서 알긴산 나트륨 팽윤체의 양의 상대적 변화를 도시하는 표이다.
도 2는 pH 4.5를 가지는 수성 매질에서 알긴산 나트륨 팽윤체의 양의 상대적 변화를 도시하는 표이다.
도 3은 pH가 순차적으로 증가하는 수성 매질에서 알긴산 나트륨 팽윤체의 양의 상대적 변화를 도시하는 표이다.

실시예 1: 팽윤체의 제조

알긴산 나트륨은 결합제로서 폴리비닐 피롤리딘 용액(에탄올에서 Kollidon^®30)의 의하여 미세결정 셀룰로오스로 입자처리되었다. 건조 뒤에, 결과로 생기는 입자가 분류되었다(과립 크기(grain size) 300 내지 800 nm). 내상(inner phase)으로 지칭되는, 이 혼합물은 스테아르산 마그네슘 및 고도로 분산된 이산화 실리콘을 포함하는 외상(outer phase)을 갖추었다. 이후에 상기 처방전(recipe)은 13 mm의 직경 및 600 mg의 질량을 가지는 양면(biplanar) 정제(tablet)로 타블레팅 프레스(tableting press)에 의하여 압축되었다.

실시예 2: 팽윤체의 제조

알긴산 나트륨은 결합제로서 폴리비닐 피롤리딘 용액(에탄올에 Kollidon^®30)의 의하여 락토스 및 탄산 칼슘으로 입자처리되었다. 건조 뒤에, 결과로 생기는 입자가 분류되었다(과립 크기 300 내지 800 nm). 내상으로 지칭되는, 이 혼합물은 스테아르산 마그네슘 및 고도로 분산된 이산화 실리콘을 포함하는 외상을 갖추었다.

이후에 상기 처방전(recipe)은 13 mm의 직경 및 600 mg의 질량을 가지는 양면 정제(tablet)로 타블레팅 프레스(tableting press)에 의하여 압축되었다.

실시예 3: 삼투적으로 조절되는 활성 약제 성분 방출을 갖는 위장 체류 시스템의 제조

활성 약제 성분 층:

삼투적으로 활성인 층:

코팅:

팽윤체:

팽윤체, 삼투적으로 활성인 층, 및 활성 약제 성분 층의 내상의 구성요소가 따로 입자처리되었다. 내상을 스테아르산 마그네슘, 또는 스테아르산 마그네슘 및 고도로 분산된 이산화 실리콘을 포함하는, 외상으로 갖춘 후에, 활성 약제 성분 층 및 삼투적으로 활성인 층이 양면이 볼록한(biconvex) 이중층으로 된 정제로 압축되었는데, 그리고 나서 코팅되었다. 상기 코팅은 그것을 통하여 활성 약제 성분이 이 방출 장치로부터 방출될 수 있는 활성 성분 층의 영역에서 개구가 생겼다.

팽윤체의 입자가 외상을 갖추게 한 후에, 입자는 그것의 한 면에 오목한 정제(tablet)로 압축되고, 정제의 부분은 그에 따라 방출 장치의 삼투적으로 활성인 층에 접착되었다.

실시예 4: 침식-조절되는 활성 약제 성분 방출을 가지는 위장 체류 시스템의 제조

팽윤체(코팅 층):

방출 장치(코어):

방출 장치 및 팽윤체의 내상의 구성요소는 따로 입자처리되었다. 방출장치의 내상이 고도로 분산된 이산화 실리콘 및 스테아르산 마그네슘의 외상을 갖춘 후에, 삼각의 날카로운 정제 코어는 압축되었다. 팽윤체의 입자처리된 내상은 마찬가지로 고도로 분산된 이산화 실리콘 및 스테아르산 마그네슘의 외상을 갖추게 되었다. 그리고 나서, 제조되는 프레스-코팅정의 코팅층을 위한 입자의 부분은 타블레팅 프레스(tableting press)의 혼합물로 채워졌고, 먼저 제조된 정제 코어는 그것 위에 위치하였고 이것은 프레스-코팅정을 위한 남아있는 입자로 가득 덮여서, 그것의 압축 후에, 양면이 볼록한 프레스-코팅정이 얻어졌다.

실시예 5: 팽윤체의 팽윤 작용 측정(determining)

다양한 팽윤체의 팽윤 작용을 측정하기 위하여, 실시예 1(칼슘 없음) 또는 실시예 2(칼슘 있음)에 따라 제조되는 팽윤체의 양의 상대적 변화가 측정되었다. 이 때문에, 팽윤체는 37℃(±0.5℃)-따뜻한 배지(medium)에서 분당 50 회전에서, 블레이드 교반기(blade agitator)를 가지는 용해 시험기(tester)에서 검사되었다. 양의 상대적 변화는 식 (m_t-m₀)/m₀, 여기에서 m₀은 테스트의 시작(instant t=0) 때 팽윤체의 양이고, m_t은 t 분 동안 배지에서 배양을 수행하는 팽윤체의 양이다.

처음에, 팽윤체의 팽윤 특성은 배지의 일정한 pH 값에서 시험되었다.

이러한 시험의 결과는 도 1 및 2에 표시된다. 배지는 pH 3의 값(도 1) 또는 pH 4.5의 값(도 2)을 가졌다. 이러한 실험적 결과의 표시는 칼슘이 없는 팽윤체와 비교하여, 칼슘 이온을 함유하는 알긴산 나트륨-기초 팽윤체의 우수한 팽윤 특성을 도시한다. 게다가, 칼슘 이온을 포함하는 팽윤체는 향상된 안정성을 나타낸다.

실험의 추가 시리즈에서, 팽윤체의 팽윤 특성은 배지의 다양한 pH 값에서 시험되었다. 이 때문에, 배지의 pH 값은 1.2부터, 3.0 및 4.5을 통하여, 6.8까지 순차적으로 증가되었다. 이러한 실험의 결과는 도 3에 나타난다. 이러한 결과는 마찬가지로 알긴산 나트륨에 칼슘 이온의 첨가가 팽윤체의 팽윤 특성을 향상시키는 것을 보여준다. 또한, 높은 pH 값에서 삼켜진 팽윤체의 분해는 칼슘 이온의 첨가에 의하여 영향 받지 않는다는 것이 그것으로부터 분명하다.

Claims

위(stomach)에서 활성 약제 성분의 조절된, 지속적 방출을 위한 위장 체류 시스템으로서,
a) 적어도 하나의 활성 약제 성분을 위한 적어도 하나의 방출 장치; 및
b) 알긴산 나트륨에 기초하고, 상기 방출 장치와 단단히 연결된 적어도 하나의 팽윤체를 포함하고,
상기 방출 장치는 삼투적으로 조절되는 상기 활성 약제 성분을 방출할 수 있고, 상기 방출 장치는 챔버를 포함하는 삼투 시스템이며,
상기 삼투 시스템에서, 활성 약제 성분-함유 코어가, 상기 챔버의 벽을 형성하고 상기 활성 약제 성분을 위한 적어도 하나의 배출 개구를 포함하는 반투막에 의하여 둘러싸이고,
여기에서 상기 적어도 하나의 팽윤체 및 상기 적어도 하나의 방출 장치는 서로 독립적으로 기능할 수 있는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 1에 있어서, 칼슘 이온 또는 알긴산 칼슘은 상기 알긴산 나트륨에 첨가되는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 2에 있어서, 상기 칼슘 이온은 약제학적으로 허용 가능한 칼슘 염의 형태로 첨가되는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 3에 있어서, 상기 칼슘 염은 아세트산 칼슘, 아스파라긴산 칼슘, 탄산 칼슘, 염화 칼슘, 구연산 칼슘, 칼슘 시클라메이트, 폴린산 칼슘, 글루콘산 칼슘, 글루타민산 칼슘, 칼슘 락테이트, 글루콘산 칼슘 락테이트, 인산 칼슘, 및 황산 칼슘을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 3에 있어서, 상기 칼슘 이온의 비율은 상기 팽윤체의 양에 대하여 0.1 내지 10 중량%인 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 3에 있어서, 상기 칼슘 이온의 비율은 상기 팽윤체의 양에 대하여 0.3 내지 8 중량%인 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 3에 있어서, 상기 칼슘 이온의 비율은 상기 팽윤체의 양에 대하여 0.5 내지 5 중량%인 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 3에 있어서, 상기 칼슘 이온의 비율은 상기 팽윤체의 양에 대하여 0.6 내지 2 중량%인 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 1에 있어서, 아연 이온은 상기 알긴산 나트륨에 첨가되는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 9에 있어서, 상기 아연 이온이 하나 이상의 약학적으로 허용될 수 있는 아연 염의 형태로 첨가되는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 10에 있어서, 상기 약학적으로 허용될 수 있는 아연 염은 아세트산 아연, 아스파라긴산 아연, 아스파라긴산 비스수소(bishydrogen) 아연, 염화 아연 및 글루콘산 아연을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 10에 있어서, 상기 아연 염의 비율은 상기 팽윤체의 양에 대하여 0.1 내지 30 중량%인 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 10에 있어서, 상기 아연 염의 비율은 상기 팽윤체의 양에 대하여 1 내지 25 중량%인 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 10에 있어서, 상기 아연 염의 비율은 상기 팽윤체의 양에 대하여 5 내지 15 중량%인 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 1에 있어서, 알루미늄 이온은 상기 알긴산 나트륨에 첨가되는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 15에 있어서, 상기 알루미늄 이온은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 알루미늄 염의 형태로 첨가되는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 16에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 알루미늄 염은 수산화 알루미늄, 알게드레이트(algedrate)(산화 알루미늄) 및 인산 알루미늄을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 16에 있어서, 상기 알루미늄 염의 비율은 상기 팽윤체의 양에 대하여 0.1 내지 30 중량%인 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 16에 있어서, 상기 알루미늄 염의 비율은 상기 팽윤체의 양에 대하여 1 내지 25 중량%인 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 16에 있어서, 상기 알루미늄 염의 비율은 상기 팽윤체의 양에 대하여 5 내지 15 중량%인 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 1에 있어서, 상기 팽윤체는 적어도 하나의 추가의 폴리머를 갖는 알긴산 나트륨의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 21에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가의 폴리머는 크로스카르멜로오스 나트륨, 폴리카르보필, 산화 폴리에틸렌 및 셀룰로오스 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 22에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체는 비수용성 셀룰로오스 유도체인 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 22에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체는 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 21에 있어서, 상기 추가의 폴리머의 비율은 상기 팽윤체의 양에 대하여 1 내지 30 중량%인 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 21에 있어서, 상기 추가의 폴리머의 비율은 상기 팽윤체의 양에 대하여 3 내지 20 중량%인 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 21에 있어서, 상기 추가의 폴리머의 비율은 상기 팽윤체의 양에 대하여 5 내지 15 중량%인 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 1 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 팽윤체는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제(excipient)를 가지는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 28에 있어서, 상기 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 필러, 바인더, 유량 조절제, 윤활제, 유동화제, 점착 방지제 및 pH 값에 영향을 주는 물질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 1 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 있어서, 활성 약제 성분-함유 코어는 상기 활성 약제 성분에 더하여 삼투적으로 활성인 물질을 포함하고,
상기 삼투적으로 활성인 물질은 염화 나트륨, 탄산 나트륨, 황산 나트륨, 아황산 나트륨, 황산 칼륨, 염화 칼륨, 산성의 인산 칼륨(KH₂PO₄), 탄산 칼슘, 황산 칼슘, 칼슘 락테이트, 황산 마그네슘, 염화 마그네슘, 염화 리튬, 황산 리튬, D-마니톨, 요소(urea), 이노시트(inosite), 타르타르산, 사탕수수 설탕(cane sugar), 라피노오스(raffinose), 글루코스, 및 알파-D-락토스 모노히드레이트로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 1 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 팽윤체 및 상기 방출 장치는 서로 압축되거나 서로 접착되거나, 또는 공통의 커버내에 존재하는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 1 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 있어서, 위(stomach)에서 용해하는 코팅이 제공되는 프레스-코팅정으로서, 또는 위(stomach)에서 상기 위장 체류 시스템을 방출하는 캡슐의 내용물로서 존재하는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 배출 개구는 위(stomach)의 점막과 상기 배출 개구가 직접 또는 근접 접촉하는 것을 방지하는 설계 특성이 제공되는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 33에 있어서, 상기 설계 특성은 공동(hollows), 오목 곡률부(concave curvatures), 곡선 축(curved axes), 각진 축(angled axes), 및 고리 형상(annular shaping)을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.
청구항 1 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 따른 위장 체류 시스템의 제조 방법으로서, 상기 팽윤체 및 방출 장치는 서로 접착되거나 서로 압축되거나, 또는 공통의 커버에 수용되는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템의 제조 방법.
청구항 33에 있어서, 상기 방출 장치는, 상기 배출 개구가 상기 점막 표면에 대하여 거리를 유지하기 위하여 설계된 상기 장치의 영역과 비교하여 및 상기 장치의 영역에 대해 더 멀리 떨어져 있는 상기 점막의 상기 표면으로부터의 거리에서 상기 외부 막의 위치에 배열되도록 구성되는 것을 특징으로 하는 위장 체류 시스템.