KR102278915B1 - 다공성 하이드로겔을 유효성분으로 함유하는 위 체류 및 약물 방출 제어형 경구용 제제 - Google Patents

다공성 하이드로겔을 유효성분으로 함유하는 위 체류 및 약물 방출 제어형 경구용 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다공성 하이드로겔을 유효성분으로 함유하는 위 체류 및 약물 방출 제어형 경구용 제제에 관한 것으로, 보다 상세하게 키토산, 폴리비닐알콜 및 글리옥살로 제조된 다공성 하이드로겔은 매우 빠르고 높은 팽창율을 나타낸 후 휴지기 동안 안정적인 상태를 유지하는 것으로 확인됨에 따라, 상기 다공성 하이드로겔을 이용한 경구용 제제는 위에서 빠르게 팽창하여 위 내 체류성을 향상시키고 지속적인 약물방출을 유도하여 생체 이용률이 향상된 약물 제형으로 제공될 수 있다.

Description

다공성 하이드로겔을 유효성분으로 함유하는 위 체류 및 약물 방출 제어형 경구용 제제{Oral preparation for gastric retention and controlled release drug comprising porous hydrogel}
본 발명은 약물의 생체이용률 향상을 위한 다공성 하이드로겔을 유효성분으로 함유하는 위 체류 및 약물 방출 제어형 경구용 제제에 관한 것이다.
위 체류형 약물전달 시스템은 제제가 위장 내 체류하면서 약물을 지속적으로 방출하는 형태의 약물전달 시스템으로서, 주로 흡수부위가 제한된 약물의 생체이용율을 높이는데 사용된다. 상기 위체류형 약물전달 시스템은 크게 팽윤형 시스템 (Swelling system), 부유형 시스템 (Floating system) 및 점막 부착형 시스템 (Bioadhesive system)으로 나눌 수 있다.
대부분의 기술들이 팽윤형, 부유형 또는 점막 부착형 시스템을 각각 단독으로 적용하고 있으며, 그 중에서도 팽윤형 시스템이 가장 많이 적용되어지고 있으나, 팽윤형 시스템은 약물 방출율의 조절이 용이하지 않고, 제형이 빠른 시간내에 유문보다 크게 팽창하지 않거나, 정제의 크기 및 팽창 강도가 지속적으로 유지되지 않으면 위문맥을 통과하는 한계점이 있다.
부유형 시스템은 유문과의 물리적 거리를 증가시켜 위체류 시간을 획기적으로 증가시킬 수 있다는 장점이 있으나, 기포가 발생하기까지 지연 시간이 있어 미처 부유하기 전에 유문을 통과할 수 있으며, 다량의 수분 유입에 의해 제형의 붕괴가 빠를 수 있고, 기포의 발생이 부족할 경우, 부유되지 않을 수 있는 단점을 갖는다. 또한, 환자가 뒤로 눕는 자세에 따라 유문을 통과하여 위장관 내 약물방출시간이 짧아질 수 있는 한계점이 있다.
이러한 부유형 시스템을 개선하기 위해 제조공정 중에서 승화성 물질을 이용하여 진공건조 또는 열풍건조를 통해 승화성 물질을 승화시킴으로서 기공을 형성하여 정제의 다공성을 유지시킴으로써 복용전부터 낮은 밀도로 부유할 수 있는 위체류 약물전달 시스템의 연구가 진행되었다.
그러나, 이러한 다공성 구조를 이용한 부유형 위 체류성 시스템은 체내 적용시 제제의 강도를 충분하게 확보하지 못하여 장관 운동에 의해 제형이 붕괴되고 위체류 결과에 큰 편차를 나타내는 문제점이 나타남에 따라, 상기 문제점을 해결하고 보다 효과적인 위 체류성 약물전달 시스템의 개발이 필요한 실정이다.
대한민국 공개특허 제10-2010-0028621호 (2010.03.12. 공개)
본 발명은 위 체류성 및 약물 방출 제어효과가 향상된 경구용 제제를 제공하기 위해 다공성 하이드로겔을 제공하며, 상기 다공성 하이드로겔 및 이를 이용한 경구용 제제를 제공하기 위한 최적의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 경구용 제제 총 100 중량부에 대하여, 키토산, 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol; PVA) 및 글리옥살을 포함하는 다공성 하이드로겔 30 내지 40 중량부; 히드록시메틸셀룰로오스를 포함하는 매트릭스 30 내지 40 중량부; 및 생리활성물질 20 내지 30 중량부로 이루어진 위 체류 및 약물 방출 제어형 경구용 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 키토산, 폴리비닐알콜 및 글리옥살을 혼합하여 다공성 하이드로겔을 합성하여 분말화하는 단계(제1단계); 및
상기 합성된 다공성 하이드로겔 분말; 히드록시메틸셀룰로오스를 포함하는 매트릭스; 및 생리활성물질을 혼합한 후 건조시켜 타정하는 단계(제2단계)를 포함하는 것을 특징으로 하는 위 체류 및 약물 방출 제어형 경구용 제제 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 키토산, 폴리비닐알콜 및 글리옥살로 제조된 다공성 하이드로겔은 매우 빠르고 높은 팽창율을 나타낸 후 휴지기 동안 안정적인 상태를 유지하는 것으로 확인됨에 따라, 상기 다공성 하이드로겔을 이용한 경구용 제제는 위에서 빠르게 팽창하여 위 내 체류성을 향상시키고 지속적인 약물방출을 유도하여 생체 이용률이 향상된 약물 제형으로 제공될 수 있다.
도 1은 다공성 하이드로겔의 합성을 확인한 결과로, 도 1(a)는 키토산과 글리옥살의 가교결합(crosslinking)을 나타내는 모식도이고, 도 1(b)는 가교결합한 키토산과 PVA의 수소결합을 나타내는 모식도이다. 도 1(c)는 가교결합 전 및 후의 키토산의 FT-IR 스펙트럼을 확인한 결과이다.
도 2는 0.1N 하이드로클로라이드 산 (pH 1.2) 내 다공성 하이드로겔의 팽윤 속도를 확인한 결과이다.
도 3은 다공성 하이드로겔(Superporous networks; SPN)의 현미경사진 결과로, 도 3(a)는 2.5%, 7% 및 18%의 글리옥살을 이용하여 형성된 다공성 하이드로겔 의 현미경사진 결과이며, 도 3(b)는 다른 비율의 키토산 및 PVA(1/1, 1/3, 1/6)를 이용한 다공성 하이드로겔의 현미경사진 결과이다.
도 4는 0.1N 하이드로클로라이드 산 pH 1.2, 37℃ 조건에서, 아스코르브산 위 체류성 정제(GRT 3-6)의 부유성을 확인한 결과이다.
도 5는 각각의 다공성 하이드로겔을 이용한 위 체류성 정제로부터 누적된 약물 방출량을 확인한 결과이다.
도 6은 위 체류성 정제의 방출 속도 모델을 확인한 결과이다.
도 7은 정제 기질 내 다공성 하이드로겔 도입을 나타낸 모식도로, 도 7(a)는 다공성 하이드로겔이 포함된 다공성 정제를 나타내는 것으로, 화학적 및 물리적 가교를 통한 키토산 및 폴리비닐 알콜의 상호 침투 고분자 망상(Interpenetrating network)을 나타낸 모식도이며, 도 7(b)는 약물(아스코르브산)이 시간의 흐름에 따라 겔 층을 통과하여 방출되는 것을 나타낸 모식도이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
일반적인 제조 조건하에서의 하이드로겔은 비공극 구조로 수팽윤은 고분자 매트릭스를 통한 물 분자의 확산에 의해 팽윤이 진행되므로 오랜 팽윤시간이 필요하다. 구성하는 고분자의 친수성 또는 규격에 따라 차이가 있지만, 일반적으로 완전히 건조된 상태의 하이드로겔이 평형 팽윤상태에 도달하기 위해서는 수 시간에서 수일에 이르기까지 긴시간이 필요하다. 이러한 느린 팽윤거동은 약물방출속도 제어 메커니즘으로 약물전달 분야에서 일반적으로 응용되고 있지만, 빠른 팽윤거동을 필요로하는 분야에서는 오히려 사용이 제한적일 수 있다.
상기 문제점을 해결하기 위해, 본 발명의 발명자들은 빠른 팽윤거동을 나타내면서 위 내에서 체류성을 증가시키기 위한 약물전달체를 개발하던 중 최적의 초다공성 하이드로겔(네트워크) 제조 방법을 확인하고, 이를 이용한 경구용 제제를 개발하여 본 발명을 완성하였다.
다공성 하이드로겔(Superporous networks; SPN)는 서로 연결된 수 백 μm 크기의 공극들이 하이드로겔 내부에 열린 채널 구조(open channel structure)를 형성함으로써 흡수성을 획기적으로 개선한 것으로 속팽윤성 뿐만 아니라 고흡수성을 나타낼 수 있다.
본 발명은 경구용 제제 총 100 중량부에 대하여, 키토산, 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol; PVA) 및 글리옥살을 포함하는 다공성 하이드로겔 30 내지 40 중량부; 히드록시메틸셀룰로오스를 포함하는 매트릭스 30 내지 40 중량부; 및 생리활성물질 20 내지 30 중량부로 이루어진 위 체류 및 약물 방출 제어형 경구용 제제를 제공할 수 있다.
상기 경구용 제제는 마그네슘스테아레이트 또는 메타중아황산나트륨(Sodium metabisulfite) 중 선택된 하나 이상을 추가로 더 포함할 수 있으며, 보다 상세하게는 상기 마그네슘스테아레이트는 0.5 내지 5 중량부 또는 메타중아황산나트륨(Sodium metabisulfite) 0.5 내지 5 중량부 중 선택된 하나 이상이 추가로 더 포함할 수 있다.
상기 경구용 제제는 다공성 하이드로겔과 히드록시메틸셀룰로오스가 1:1 중량비로 포함될 수 있다.
상기 다공성 하이드로겔은 다공성 하이드로겔 100 중량부에 대하여, 키토산 10 내지 40 중량부, 폴리비닐알콜 30 내지 80 중량부 및 글리옥살 0.5 내지 20 중량부가 포함되는 것일 수 있다.
상기 다공성 하이드로겔은 탄산수소나트륨(NaHCO3) 또는 트윈 80 중 선택된 하나 이상을 추가로 더 포함될 수 있다.
보다 상세하게는 상기 탄산수소나트륨(NaHCO3) 5 내지 20 중량부 또는 트윈 80 0.5 내지 2 중량부 중 선택된 하나 이상 추가로 더 포함하는 것일 수 있다.
보다 상세하게 상기 다공성 하이드로겔 제조에 있어서, 키토산이 상기 함량 범위 이하로 첨가될 경우 약물의 용출이 감소하는 문제점이 나타날 수 있으며, 상기 함량 범위 이상으로 첨가될 경우 팽윤 과정에서 정제가 분해되는 문제점이 나타날 수 있다.
폴리비닐알콜이 상기 함량 범위 이하로 첨가될 경우 팽윤과정에서 정제가 분해되는 문제점이 나타날 수 있으며, 상기 함량 범위 이상으로 첨가될 경우 약물의 용출이 감소하는 문제점이 나타날 수 있다.
또한, 글리옥살이 상기 함량 범위 이하로 첨가될 경우 팽윤 과정에서 정제가 분해되는 문제점이 나타날 수 있으며, 상기 함량 범위 이상으로 첨가될 경우 약물의 용출이 감소되는 문제점이 나타날 수 있다.
상기 다공성 하이드로겔은 키토산 간의 화학적 결합 및 폴리비닐알콜 간의 물리적 결합으로 형성된 망상구조를 이루는 과립을 포함할 수 있다.
보다 상세하게는 상기 화학적 결합은 가교제로 글리옥살을 이용하여 형성된 키토산간 화학적 결합일 수 있다.
상기 생리활성물질은 매트릭스 내에 포함되는 것일 수 있으며, 상기 생리활성물질은 아스코르브산(Ascorbic acid), 로사르탄칼륨(Losartan potassium), 메트포르민염산염(Metformin Hydrochloride) 및 라베탈롤염산염(labetalol hydrochloride)으로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있으며, 보다 바람직하게는 아스코르브산일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명은 키토산, 폴리비닐알콜 및 글리옥살을 혼합하여 다공성 하이드로겔을 합성하여 분말화하는 단계(제1단계); 및
상기 합성된 다공성 하이드로겔 분말; 히드록시메틸셀룰로오스를 포함하는 매트릭스; 및 생리활성물질을 혼합한 후 건조시켜 타정하는 단계(제2단계)를 포함하는 것을 특징으로 하는 위 체류 및 약물 방출 제어형 경구용 제제 제조방법을 제공할 수 있다.
보다 상세하세 상기 제1단계는 다공성 하이드로겔 100 중량부에 대하여, 키토산 10 내지 40 중량부, 폴리비닐알콜 30 내지 80 중량부 및 글리옥살 0.5 내지 20 중량부를 포함하는 다공성 하이드로겔을 합성하는 것일 수 있다.
또한, 상기 제2단계는 경구용 제제 100 중량부에 대하여, 다공성 하이드로겔 분말 30 내지 40 중량부; 히드록시메틸셀룰로오스를 포함하는 매트릭스 30 내지 40 중량부; 및 생리활성물질 20 내지 30 중량부를 혼합한 후 건조시켜 타정하는 것일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<참고예 1> 물질
키토산 (Chitosan, CS, low molecular weight), 글리옥살 (glyoxal, 40 % water solution), L-아스코르브산 (L-ascorbic acid), 마그네슘 스테아레이트 (magnesium stearate), potassium phosphate dibasic ACS reagent, 소디움 메타비스설페이트(sodium metabisulfite)를 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다.
폴리 (비닐 알콜) [Poly (vinyl alcohol), PVA, MW 1500]을 Daejung (South Korea)에서 얻었다. 빙초산(Acetic acid glacial) 99.5%, 하이드로클로라이드 산 (hydrochloride acid) 6N 및 에탄올 95%를 Samchun (South Korea)에서 구입하였으며, HPMC (Metolose® 90SH-4000SR)는 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokyo, Japan에서 구입하여 사용하였다. 모든 화합물은 분석용 수준으로 사용되었다.
<실험예 1> 위 체류성 정제 제조
1. 다공성 하이드로겔 (SPN) 합성
키토산(CS)을 0.1N 아세트산에 용해시켜 2% 수용액을 만들었고, 10% PVA 수용액와 10% 중탄산염나트륨을 준비하였다.키토산과 PVA 용액을 표 1과 같이 서로 다른 비율로 혼합하였다.
각 CS/PVA 혼합물을 비커에 넣고 0.1 N 아세틱산을 첨가하여 pH 5가 되도록 조절하였다.
10% 글리옥살 수용액을 첨가하여 망상 구조를 유도하고, 스탁 용액에 10% NaHCO3 수용액을 즉시 첨가한 후 격렬하게 교반하였다.
형성된 다공성 하이드로겔은 실온에서 하룻밤 동안 배치시킨 후 비커에서 일정량을 취하고 반응하지 않은 물질을 제거하기 위해 투석막(molecular weight cut off 6000-8000 Da)을 이용하여 하루 동안 투석하고 동결건조기를 이용하여 건조시켰다.
건조된 다공성 하이드로겔을 분쇄한 후 정제 준비를 위하여 425 μm 체로 체질하여 추가 정제하였다.
Formulation code Composition (mg)
Chitosan PVA Glyoxal NaHCO3 Tween 80
SPN a 1-6 1000 1000 60 400 40
SPN 1-18 180
SPN 1-54 540
SPN 3-6 3000 60
SPN 6-6 6000 60
*SPN: superporous networks
2. 위 체류성 정제 준비
보편적인 습식 과립법(wet granulation method)에 따라 표 2와 같은 구성으로 정제를 준비하였다.
L-아스코르브산(L-ascorbic acid), 다공성 하이드로겔, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 4K 및 항산화제 소디움 메타중아황산나트륨(sodium metabisulfite)을 정량하여 mortal에서 모두 혼합하였다.
건조 혼합물을 95% 에탄올에 과립화시킨 후 600 μm 구멍 사이즈의 체를 통과시켰다. 최종혼합물을 30분 동안 건조시키고 다시 600 μm 구멍 사이즈 체에 통과시켰다.
마그네슘 스테아레이트로 과립제에 윤활처리하고 10 mm flat-faced round punch를 갖춘 Manual Tablet Press KTP-05 (Koreamedi CO.LTD)를 이용하여 정제를 압축시켰다.
Tablet code Components (mg in total 281mg)
Ascorbic acid SPN b (mg) HPMCc Mg
stearate 		Na2S2O5
SPN
1-6 		SPN
1-18 		SPN
1-54 		SPN
3-6 		SPN
6-6
GRT a 1-6 75 100 100 3 3
GRT 1-18 100
GRT 1-54 100
GRT 3-6 100
GRT 6-6 100
SPN tablet 200 -
HPMC tablet 200
a) GRT : gastro-retentive tablet
b) SPN : superporous networks
c) HPMC : hydroxypropyl methylcellulose 4000 cps
<실험예 2> 다공성 하이드로겔 (Superporous networks; SPN) 확인
1. FT-IR 스펙트럼
다공성 하이드로겔의 구조를 FT-IR 분광기로 확인하였다.
Fourier-Transform Infrared (FT-IR) spectrophotometer (Nicolet 6700, Thermo Scientific, USA)를 이용하여 400 내지 4000 cm-1 범위의 FT-IR 스펙트럼을 기록하였다.
2. 형태 확인
다공성 하이드로겔의 포어(pore) 구조 및 크기를 scanning electron microscopy (FE-SEM, Sigma, Carl Zeiss, Germany)를 이용하여 확인하였다.
시료를 분쇄하고 이중 접착 카본 테이프를 이용하여 카본 스터브에 부착시켰다. 현미경 사진을 얻기 전 이온 코터를 이용하여 각 시료의 표면을 백금으로 코팅하였다.
3. 수분 흡수능 실험 (water uptake index)
가중된 다공성 하이드로겔을 sinker에 매달아 37℃의 0.1 N 하이드로클로라이드 산 pH 1.2에서 팽윤시켰다.
상기 방법은 고분자를 물에 넣고 분해 없이 무게를 확인할 수 있다.
각 시간 간격(0, 5, 10, 15, 30, 60분)마다, 팽윤된 다공성 하이드로겔을 갖은 싱커를 매질로부터 제거하고 티슈 페이퍼로 모든 과잉수를 부드럽게 닦아내고 재가중시켰다.
하기식을 이용하여 수분흡수능 지수(Q)를 확인하였다.
Q = (Wt -W0)/W0
상기 식에서 Q는 수분흡수능 지수이며, Wt 및 W0는 각각 팽윤 무게 및 다공성 하이드로겔의 건조 상태 무게이다.
<실험예 3> 위 체류성 정제 평가
1. 정제의 물리적 특성 확인
위 체류정 정제의 무게, 두께, 직경, 밀도, 경도를 각각 확인하였다. 밀도는 정제의 무게, 두께로부터 계산되었다.
또한 정제의 부양성(buyancy)은 400ml 0.1N 하이드로클로라이드 산 (pH 1.2)이 포함된 500ml 비커에 정제를 넣은 후, 부양시간과 매트릭스 강도를 확인하였다.
2. 로딩 효율 확인
위 체류성 정제의 로딩 효율을 각각 확인하였다.
먼저, 10개의 정제를 정량하고 분쇄하였다. 분말을 100 mL 메스플라스크에 옮겨 담고 HPLC 이동상(10 mM potassium phosphate dibasic buffer pH 7/ methanol: 97/3 (v/v))으로 용해시켰다.
시료를 5000 rpm으로 3분간 원심분리하고 적절하게 희석하였다.
high-performance liquid chromatography (Agilent 1200 series, Agilent Technologies Santa Clara, CA, USA)를 이용하여 아스코르브산의 농도를 결정하였다.
역상 C18 컬럼 (150×4.5 mm id., pore size 5 μm; Micro solv Tech. Corp., Eatontown, NJ, USA)을 이용하였으며, 인산염 완충액(pH 7.0)과 메탄올의 혼합액(97:3, v/v%)으로 구성된 이동상을 이용하여 등용매 이송하였다. 1 mL/min 유속의 펌프로 시료를 운반하였을 때 아스코르브산의 머무름 시간은 1.3 분이었으며, 컬럼 온도는 20℃를 유지하였다.
컬럼 배출액을 254 nm에서 검출하고 아스코르브산의 농도를 표준 아스코르브산 용액의 선형 검량선을 이용하여 계산하였다.
3. 생체 외 용출 확인
위 체류성 정제로부터의 아스코르브산 용출을 six elution testers (KDT-600, Kukjeeng, South Korea)를 이용한 USP dissolution apparatus II (rotating paddle)로 확인하였다.
0.1N 염산(hydrochloric acid, pH 1.2) 900 ml을 이용하여 용출 시험을 수행하였다.
온도를 37 ± 0.5℃로 유지하고, 패들 회전 속도는 50 rpm이었다.
사전에 정해진 시간 포인트인 1, 2, 4 및 8 시간마다 1 ml 분액을 회수하고 신선한 용해 매질을 동량으로 보충하였다.
0.45 μm 막을 통과시켜 시료를 여과하고 아스코르브산의 농도를 high-performance liquid chromatography로 확인하였다.
5. 약물 방출 역동학
아스코르브산 위 체류성 정제의 방출 속도를 하기와 같은 다른 후속 모델의 용해 프로파일을 이용하여 분석하였다.
Zero order model: Qt= Q0 + K0t
First order model: log C = log C0 - Kt/2.303
Higuchi square root law: Q= KHt1/2
Hixson - Crowell model: W0 1/3 - Wt 1/3 = κt
상기 Qt, C는 방출된 약물의 함량으로, t, Q0, C0, W0는 정제 내 약물의 초기 함량이며, K0, K, KH, κ는 속도 상수를 나타낸 것이다 (Dash, Murthy et al. 2010).
<실시예 1> 다공성 하이드로겔 합성
본 발명은 키토산과 PVA를 단량체로 이용하여 다공성 구조의 네트워크를 개발하기 위한 것이다. 키토산은 자유 아미노기가 풍부한 생분해성 고분자로 도 1(a)와 같이 시프 염기 반응을 통하여 글리옥살과 이민 결합을 형성한다. PVA는 도 1(b)와 같이 동건법에 의한 수소결합을 통해 키토산과 물리적으로 결합하여 다공성 하이드로겔의 강도를 향상시킨다.
다공성 구조는 기공유도물질 또는 기포발생기 중탄산나트륨(sodium bicarbonate)에 의해 유도된다.
가교결합 전 및 후의 키토산 구조를 FT-IR 스펙트럼을 이용하여 확인하였다.
그 결과, 도 1(c)와 같이 키토산의 자유 아미노기가 1417.89 cm-1 에서 확인되었다. 또한, 키토산 자유 아미노기와 글리옥살 알데하이드기 사이의 시프 염기 반응에 의한 이민기가 1562.90 cm-1에서 명확한 스펙트럼으로 나타났다.
상기 결과로부터 다공성 하이드로겔의 합성이 성공적인 것이 확인되었다.
<실시예 2> 다공성 하이드로겔의 수분흡수거동(Water uptake behavior) 확인
다공성 하이드로겔 (SPN)의 수분 흡수거동은 가교결합 밀도와 단량체 비율에 따라 달라짐을 확인하였다.
도 2를 참고하면, 글리옥살이 SPN 1-6의 60mg에서 SPN 1-54의 540mg으로 증가함에 따라 수분흡수지수(Water uptake index)는 감소하였다. 상기 결과는 조밀한 네트워크 형성으로 인해 다공의 크기가 감소했기 때문이다.
또한 PVA가 SPN 1-6의 1000mg, SPN 3-6의 3000mg, SPN 6-6의 6000mg으로 증가함에 따라 수분흡수지수가 감소하였다. 상기 결과는 PVA가 키토산과 수소결합으로 얽힘에 따라 고분자 사슬 유연성이 감소하고 다공의 크기가 작아졌기 때문이다.
한편, SEM 전자현미경을 통해 구멍의 존재 및 크기를 확인하였다. 모든 네트워크 구조는 상호 연결된 구멍을 갖는 다공성 구조를 나타내었다.
도 3을 참고하면, 글리옥살(도 3(a)) 및 PVA(도 3(b))의 함량이 증가함에 따라 작은 구멍과 높은 밀도의 구조가 형성됨을 확인되었다. 키토산과 PVA가 1:1 비율인 SPN 1-6는 매우 큰 구멍을 가져 수분흡수지수가 높았다.
이와 반대로, 작은 구멍이 형성된 SPN 3-6 및 SPN 6-6은 수분흡수지수가 낮아 약물 방출을 지연시킬 수 있다.
<실시예 3> 위 체류성(GR) 정제의 물리적 평가
정제의 물리적 파라미터인 로딩 효율성, 무게, 직경, 경도, 두께, 밀도를 확인하였다.
그 결과, 표 3과 같이 모든 제형의 로딩 효율성은 94.20 ± 3.65 % 에서 103.84 ± 3.85 % 으로 대한민국 약전 명시 기준(90 - 110%)으로 균일하였다.
정제의 무게 범위는 277.87 ± 4.84 mg에서 282.57 ± 2.03 mg으로 균일하게 나타났고, 직경도 10.02 ± 0.003 mm에서 10.05 ± 0.004 mm으로 균일하였다.
같은 압력으로 정제를 생산했지만, 높은 점성을 가진 히드록시메틸셀룰로오스 정제가 다른 정제들에 비해 높은 경도를 나타냈다. GRT 1-6, GRT 1-18, GRT 1-54는 글리옥살 밀도의 차이에도 불구하고 경도가 차이가 없었다. 반면에 GRT 1-6, GRT 3-6, GRT 6-6에서 PVA 비율의 증가에 따라 경도가 증가했다.
두께는 경도와 반대 경향을 보였다. 히드록시메틸셀룰로오스 정제에서 가장 작았고, 글리옥살 밀도는 영향이 없었으며 PVA의 증가에 따라 감소했다. 이를 통해 PVA가 정제 생성 시 압축성에 큰 영향을 미친다는 걸 확인하였다.
<실시예 4> 생체 외 부양성 확인
37℃, 0.1N 하이드로클로라이드 산(pH 1.2)용액을 이용해 생체 외에서 정제의 부양성을 표 3 및 도 4와 같이 확인하였다.
GRT 3-6 및 GRT 6-6의 다공성 하이드로겔(SPN)은 히드록시메틸셀룰로오스와 함께 용액과 접촉 즉시 팽윤되어 겔 층을 형성한다. 이 겔 층은 다공성 하이드로겔(SPN)에서 기인한 공기를 가두어 정제의 밀도를 감소시킨다. 이에 따라 도 4 및 표 3과 같이 GRT 3-6 및 GRT 6-6은 부유 지연시간 없이 24시간 이상 부양성을 유지하였다. 반면에 PVA 함량이 낮은 GRT 1-6, GRT 1-18, GRT 1-54는 겔 층이 충분히 견고하지 않아, 공기를 가두지 못하고 흡수되는 수분에 의해 붕괴되었다.
히드록시메틸셀룰로오스 정제는 용액과 접촉 즉시 가라앉았고, SPN 정제는 용액과 접촉 즉시 붕괴되었다.
Formulation GRT
1-6 		GRT
1-18 		GRT
1-54 		GRT
3-6 		GRT
6-6 		SPN
tablet 		HPMC tablet
Loading efficiency (%) 97.52±4.50 99.34 ±3.85 103.84 ±3.85 102.52 ±3.99 100.07 ±5.51 96.28 ±4.18 94.20 ±3.65
Weight variety (mg) 281.43±0.54 282.8 ±2.76 282.57 ±2.03 280.83 ±4.14 281.05 ±3.26 280.97 ±1.19 277.87 ±4.84
Diameters (mm) 10.04±0.005 10.05 ±0.004 10.04 ±0.002 10.03 ±0.003 10.02 ±0.003 10.02 ±0.002 10.02±0.003
Thickness (mm) 2.73
±0.07		 2.83 ±0.03 2.80 ±0.04 2.56 ±0.09 2.51 ±0.05 6.21
±0.4		 2.30
±0.03
Hardness (N) 6.91 ±2.37 5.87 ±0.75 8.45 ±1.11 14.58 ±1.45 31.03 ±2.21 8.62 ±0.51 53.55±1.34
Density (g/cm 3 ) 1.31 ±0.04 1.26 ±0.02 1.27 ±0.03 1.39 ±0.06 1.41 ±0.03 0.57 ±0.04 1.53
±0.04
Floating capacity N/A** N/A N/A Floating for more than 8 hours Floating for more than 8 hours N/A Not floating
**: Not Available, disintegration immediately
<실시예 5> 생체 외 약물용출 효과 확인
위 체류 시스템의 효과를 확인하기 위해 아스코르브산(비타민C)를 모델 약물로 설정하였다. 아스코르브산은 대부분 소장 근위부에서 흡수되고, 소량씩 섭취 했을 때 70%까지 흡수된다. 이것은 위 체류 시스템의 서방출을 통해 얻어질 수 있다.
다공성 하이드로겔은 정제의 수분흡수를 높여 위 체류를 유도하지만 약물의 신속한 방출을 유도한다. 이에 히드록시메틸셀룰로스를 추가해 겔 네트워크를 제공하여 정제의 붕괴를 막고 약물의 서방출을 유도했다.
도 5를 참고하여, 약물 용출 속도는 다공성 하이드로겔의 수분흡수에 따라 달라짐을 확인하였다. 다공성 하이드로겔의 수분흡수가 감소함에 따라, 약물 용출 속도가 감소했다. SPN 정제는 히드록시메틸셀룰로스의 부재로 인해 빠르게 부풀어 15분 만에 붕괴되었다.
GRT 1-6, GRT 1-18, GRT 1-54는 4시간 후에 약물이 완전히 용출되었다. GRT 1-6에 비해 GRT 1-18, GRT 1-54로 갈수록 약물 용출 속도가 감소하였는데, 이는 수분흡수가 감소했기 때문이다.
GRT 3-6, GRT 6-6는 8시간 동안 용출액에서 부유성을 유지하며 서방출을 나타내어 약물의 생체이용률을 높이는 데 적합했다. GRT 6-6는 GRT 3-6에 비해 수분흡수가 떨어져 약물 용출속도가 감소했다.
<실시예 6> 생체 외 방출 속도 확인
위체류정에서의 아스코르브산의 방출은 여러 종류의 첨가물로 인해 다양한 약물 방출 매커니즘의 조합으로 나타난다. 약물 방출 매커니즘을 확인하기 위해 8시간 동안 서방출을 한 GRT 3-6, GRT 6-6, 히드록시메틸셀룰로스 정제의 용출 양상을 0차, 1차, Higuchi 및 Hixson의 수학적 모델에 적용시켰다. 그래프 및 상관 계수(r2)를 구하여 적절한 모델을 결정하고자 했다.
그 결과, 표 4 및 도 6과 같이 GRT 3-6의 방출 매커니즘은 약물 방출이 정제에서의 약물 농도에 의존한다는 것임을 보여주는 1차 모델에서 상관 계수(r2)가 가장 높았다. GRT 6-6는 약물 방출이 고분자 매트릭스에서의 확산에 의한 것임을 보여주는 Higuchi 모델에서 상관 계수(r2)가 가장 높았다.
Formation code Zero order First order Hixson and Crowell Higuchi
R 2 k R 2 k R 2 k R 2 k
GRT 3-6 0.7571 9.7896 0.9708 0.548 0.9679 0.4175 0.9370 33.063
GRT 6-6 0.9072 10.989 0.9866 0.367 0.9917 0.3566 0.9963 34.962
HPMC tablet 0.9016 9.5736 0.9922 0.241 0.9781 0.2664 0.9962 30.551
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (12)

  1. 경구용 제제 총 100 중량부에 대하여, 화학적 결합된 키토산과 폴리비닐알콜의 물리적 결합으로 형성된 망상 구조를 이루는 다공성 하이드로겔 30 내지 40 중량부; 히드록시메틸셀룰로오스를 포함하는 매트릭스 30 내지 40 중량부; 및 생리활성물질 20 내지 30 중량부로 이루어지며,
    상기 다공성 하이드로겔은 하이드로겔 100 중량%에 대하여, 키토산 13.3 ~ 22.2 중량%, 폴리비닐알콜 (PVA) 66.7 ~ 80 중량%, 글리옥살 0.8 ~ 1.3 중량%, 탄산수소나트륨 5.3 ~ 8.9 중량% 및 트윈 80 0.5 ~ 0.9 중량%가 포함되어진 것을 특징으로 하는 위 체류 및 약물 방출 제어형 경구용 제제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 경구용 제제는 마그네슘스테아레이트 또는 메타중아황산나트륨(Sodium metabisulfite) 중 선택된 하나 이상을 추가로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 위 체류 및 약물 방출 제어형 경구용 제제.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 경구용 제제는 다공성 하이드로겔과 히드록시메틸셀룰로오스가 1:1 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 위 체류 및 약물 방출 제어형 경구용 제제.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 화학적 결합은 가교제로 글리옥살을 이용하여 형성된 키토산간 화학적 결합인 것을 특징으로 하는 위 체류 및 약물 방출 제어형 경구용 제제.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 생리활성물질은 매트릭스 내에 포함되는 것을 특징으로 하는 위 체류 및 약물 방출 제어형 경구용 제제.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 생리활성물질은 아스코르브산(Ascorbic acid), 로사르탄칼륨(Losartan potassium), 메트포르민염산염(Metformin Hydrochloride) 및 라베탈롤염산염(labetalol hydrochloride)으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 위 체류 및 약물 방출 제어형 경구용 제제.
  10. 키토산, 폴리비닐알콜 및 글리옥살을 혼합하여 화학적 결합된 키토산과 폴리비닐알콜간의 물리적 결합으로 형성된 망상 구조를 이루는 다공성 하이드로겔을 합성하여 분말화하는 단계(제1단계); 및
    상기 합성된 다공성 하이드로겔 분말; 히드록시메틸셀룰로오스를 포함하는 매트릭스; 및 생리활성물질을 혼합한 후 건조시켜 타정하는 단계(제2단계)를 포함하는 것을 특징으로 하는 위 체류 및 약물 방출 제어형 경구용 제제 제조방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 제1단계는 하이드로겔 100 중량%에 대하여, 키토산 13.3 ~ 22.2 중량%, 폴리비닐알콜 (PVA) 66.7 ~ 80 중량%, 글리옥살 0.8 ~ 1.3 중량%, 탄산수소나트륨 5.3 ~ 8.9 중량% 및 트윈 80 0.5 ~ 0.9 중량%를 포함하는 다공성 하이드로겔을 합성하는 것을 특징으로 하는 위 체류 및 약물 방출 제어형 경구용 제제 제조방법.
  12. 청구항 10에 있어서, 상기 제2단계는 경구용 제제 100 중량부에 대하여, 다공성 하이드로겔 분말 30 내지 40 중량부; 히드록시메틸셀룰로오스를 포함하는 매트릭스 30 내지 40 중량부; 및 생리활성물질 20 내지 30 중량부를 혼합한 후 건조시켜 타정하는 것을 특징으로 하는 위 체류 및 약물 방출 제어형 경구용 제제 제조방법.
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