MXPA06010678A

MXPA06010678A - Sistema de retencion gastrica.

Info

Publication number: MXPA06010678A
Application number: MXPA06010678A
Authority: MX
Inventors: Nitin Bhalachand Dharmadhikari; Yashoraj Rupsinh Zala
Original assignee: Sun Pharmaceutical Ind Ltd
Priority date: 2004-03-25
Filing date: 2005-03-24
Publication date: 2006-12-15
Also published as: HK1094422A1; AP2006003751A0; US20080107732A1; AU2005235239B2; KR101147666B1; AR048331A1; PE20061160A1; JP5166018B2; IL178054A; NZ549853A; US9439851B2; MY148867A; WO2005101983A2; KR20060126611A; CA2561109C; EP1732522A2; ES2389729T3; CA2561109A1; EA011151B1; TW200533391A

Abstract

La presente invencion provee un nuevo sistema de retencion gastrica en la forma de un comprimido o una capsula recubierta con una cubierta expansible, mas particularmente, con una cubierta expansible que comprende un polimero formador de pelicula y un componente expansible.

Description

con formas de dosificación convencionales, los sistemas de administración controlada de fármacos reducen la incidencia de efectos adversos o efectos secundarios. Los sistemas de administración controlada de fármacos muy importantes, reducen la frecuencia de las dosis, lo cual es conveniente para el paciente en cuanto a la dosificación y el cumplimiento de los regímenes de dosificación especificados . Es de conocimiento general que la tasa de administración con la cual un sistema de administración oral controlada provee el fármaco a los fluidos gastrointestinales puede no ser la misma que la tasa con la cual libera el fármaco en un fluido de prueba, debido al pH, la composición y al cambio de intensidad de agitación del fluido gastrointestinal según la ubicación especifica del sistema de administración de fármaco en el tracto gastrointestinal, es decir desde el estómago hasta el colon, el estado de ayunas versus el estado posprandial, el tipo y la cantidad de alimentos ingeridos, y también debido a variaciones de estos factores entre un individuo y otro. Además, el fármaco puede no ser absorbido de la misma manera y con la misma propensión con que se mueve desde el estómago hasta el colon. Algunos fármacos tienen una "ventana de absorción", es decir solo son absorbidos desde las partes superiores del tracto gastrointestinal, mientras que en otros la absorción desde el colon no es uniforme o completa. En consecuencia, la ubicación del sistema de administración controlada de fármaco en el tracto gastrointestinal, además de la tasa con la cual el sistema, de administración controlada del fármaco se desplaza desde el estómago hasta el colon, representan importantes factores que se deben considerar en el diseño de un sistema de administración controlada del fármaco. En consecuencia, es conocido por los expertos en el arte que una administración controlada oral se debe diseñar no solo con un control de la tasa de liberación del fármaco durante el periodo de administración del fármaco (control temporal) sino también con un control de la ubicación desde la cual se administra (control espacial) . El control espacial se puede lograr al prolongar el periodo de retención del sistema en el estómago. Los sistemas de retención gástricos también son beneficiosos cuando el fármaco es efectivo localmente en el estómago. Los fármacos absorbidos en la parte superior del tracto gastrointestinal pueden exhibir variabilidad en la absorción, debido a la variabilidad entre y dentro del individuo en cuanto al vaciamiento gástrico y la motilidad gastrointestinal. Esta variación de la absorción se soluciona, en parte, mediante un sistema de administración de fármaco con retención gástrica y se puede solucionar mejor mediante la administración de una forma de dosificación que comprende el fármaco, de manera tal que una parte del fármaco está disponible para la liberación inmediata, y una parte está disponible para la liberación sostenida o controlada. Uno de los enfoques utilizados para obtener el control espacial incluye el aumento de la retención gástrica de sistemas de administración sostenida o controlada de fármacos al usar una composición que contiene polímeros que aumentan mucho de tamaño en una mezcla con un agente generador de gas, a fin de formar sistemas de gran tamaño y con capacidad para flotar en los fluidos gástricos. En la actualidad, ha sido bien reconocido por los particularmente expertos en el arte que los sistemas que contienen polímeros que aumentan de tamaño flotan instantáneamente en los fluidos gástricos, dado que el gas generado y atrapado dentro del sistema disminuye la densidad. El aumento de tamaño hasta alcanzar un valor elevado es un factor importante de la retención gástrica del sistema. Los sólidos con un tamaño inferior a 5 a 7 mm muestran vaciamiento gástrico retardado en condiciones posprandiales, pero aun así se pueden vaciar desde el estómago, dado que su tamaño es inferior al del esfínter pilórico. Incluso se pueden vaciar sistemas flotantes inferiores a 5 a 7 mm si el paciente está en posición supina. El diámetro pilórico medio en reposo es de aproximadamente 13 + 7 mm, y se ha informado que las formas de dosificación con un tamaño de diámetro de aproximadamente de 12-18 mm en estado expandido generalmente se excluyen del paso por el esfínter pilórico. El sistema también debería poder retener este tamaño en los fluidos gástricos por períodos prolongados en condiciones de agitación creadas por la motilidad gástrica. Dichos grandes sistemas intactos no se pueden vaciar hasta la llegada del complejo motor migrante interdigestivo al comienzo de la fase interdigestiva. La combinación de aumento de tamaño y flotación da por resultado aumento de la retención gástrica del sistema. El arte previo que da por resultado este estado actual del arte se describe a continuació .

A) Sistemas de administración de fármacos de matriz flotante con retención gástrica por aumento de tamaño: El término "sistemas de administración de fármacos de matriz flotante con retención gástrica por aumento de tamaño" se refiere en la presente un sistemas que comprenden un fármaco y un excipiente mezclado o en una matriz que no está recubierta por una cubierta de polímero o no está ubicada dentro de una envoltura de polímero o una bolsa, y es capaz de aumentar de tamaño y flotar. El arte previo representativo que ilustra el desarrollo de este tipo de sistemas se describe a continuación. La patente de los Estados Unidos No. 4,777,033 (patente 033, fecha de prioridad 11 de junio de 1985) asignada a Teijin Limited, describe una preparación farmacéutica de liberación oral sostenida que comprende un éter de alquilo inferior de celulosa, ácido poliacrilico o su sal farmacéuticamente aceptable, un fármaco, y una cantidad efectiva de agente formador de espuma efervescente. Sin embargo, los comprimidos preparados con la composición aun conservaban importantes desventajas, dado que los comprimidos no se mantenían intactos cuando eran sometidos a pruebas de disolución. En consecuencia, el comprimido desintegrado no alcanza o mantiene un tamaño adecuado para una duración prolongada de retención en el estómago. Este arte previo presenta el problema de que si se usa una gran cantidad de agente generador de gas, por ejemplo bicarbonato de sodio, a fin de reducir de manera suficiente la densidad y se mantiene la densidad reducida durante períodos suficientes para lograr la flotación del sistema, los comprimidos formados se desintegraban. La patente de los Estados Unidos No. 5,651,985 (patente 985, con fecha de prioridad 28 de febrero de 1994) asignada a Bayer AG, reivindica una composición farmacológicamente activa , que comprende un compuesto a farmacológicamente activo disperso en una mezcla homogénea a nivel molecular de polivinilpirrolidona y un polímero de ácido metacrílico con un número de acidez entre 100 y 1,200 mg de KOH/g de sustancia sólida de polímero, y opcionalmente un aditivo formador de gas. Mediante el uso de un aditivo formador de gas, se redujo la densidad del sistema de generación de gas y los sistemas pudieron flotar en medio acuoso. Los comprimidos no se desintegraron en un medio acuoso y exhibieron marcado aumento de tamaño y elevada estabilidad dimensional en el estado aumentado de tamaño. Esta estabilidad dimensional se atribuyó a la matriz no erosionable usada en el sistema. Sin embargo, el sistema usó cantidades relativamente bajas de agente generador de gas, respecto de la patente ?033, y se desconoce si la estabilidad dimensional del sistema se puede mantener al usar cantidades mayores del aditivo generador de gas . La patente de los Estados Unidos No. 5,783,212 (patente ?212, con fecha de prioridad 2 de febrero de 1996) asignada a Temple üniversity reivindica un comprimido farmacéutico de liberación controlada que comprende una primera capa de barrera que comprende un primer polímero erosionable que aumenta de tamaño, una capa de fármaco que comprende un segundo polímero erosionable que aumenta de tamaño, y una segunda capa de barrera que comprende un tercer polímero erosionable que aumenta de tamaño, en donde dichas primera y segunda capas de barrera están adaptadas para aumentar de tamaño y ser erosionadas más rápido que dicha capa de fármaco; dichas capacidades para más rápido aumento de tamaño y erosionabilidad de dichas primera y tercera capas están adaptadas para aumentar la administración del fármaco desde el comienzo de la disolución. La patente también cubre sistemas en donde al menos una de dichas capas incluye un material desarrollador de gas, que contribuye a que el sistema flote y aumenta el tiempo de retención del comprimido en el estómago. La patente incluye ejemplos en donde los comprimidos multicapa se obtienen por compresión y la capa desarrolladora de gas contiene una cantidad relativamente mayor del agente generador de gas. Se observó que todos los comprimidos flotaban dentro de aproximadamente 15 minutos. Los ejemplos usaron óxido de polietileno oxide (PEO) como polímero. Si bien el PEO podía retener una mayor cantidad de gas generado por la mayor cantidad de agente generador de gas usada, la limitación consistía en que la patente ejemplificaba solo un polímero capaz de hacerlo. La patente de los Estados Unidos No. 6,261,601 (patente ?601, con fecha de prioridad 17 de septiembre de 1997) asignada a Ranbaxy Laboratories utiliza superdesintegrantes en la composición. Es sabido que los superdesintegrantes aumentan a varias veces su volumen, con una capacidad de aumento del tamaño superior a la formación de hidrogel convencional de los polímeros que aumentan de tamaño, tales como los que se usan en la patente 033. La composición farmacéutica reivindicada en la patente comprende un fármaco, un componente generador de gas, un agente que aumenta de tamaño, un agente homogeneizador, y opcionalmente un polímero formador de gel . Los agentes generadores de gas usados eran carbonatos o bicarbonatos. El sistema usó agentes homogeneizadores para impedir la desintegración del sistema. El inconveniente del sistema consiste en que para impedir la desintegración del sistema, se requería que las cantidades de superdesintegrante, agente homogeneizador y agente generador de gas fueran optimizadas. Simultáneamente, también se requería que las cantidades de excipientes fueran tales que el sistema adquiriera de inmediato la capacidad de flotar, obtuviera de inmediato su tamaño expandido y mantuviera estas características durante el tiempo suficiente para el que se requería la retención gástrica. Es difícil lograr estos objetivos simultáneamente y no siempre el formulador puede hacerlo. Además, la matriz formadora de gel genera una capa erosionable en la superficie, mientras que el núcleo permanece seco. En consecuencia, no todo el agente generador de gas del sistema reacciona con el ácido del sistema. En consecuencia, es posible mejorar la capacidad de flotación del sistema mediante la formulación de sistemas en los cuales una cantidad significativa de agente generador de gas puede reaccionar con el ácido del medio. Otras referencias al arte previo que utilizan un sistema de administración de' fármacos de matriz de flotación con retención gástrica que aumenta de tamaño incluyen los documentos WO 0110419A1, WO 0023045A1, WO 0110417A1, WO 03011255A1 y la patente de los Estados Unidos No. 6,861,072.

B) Composición generadora de gas en una envoltura o bolsa de polímero expansible: La patente de los Estados Unidos No. 3,786,813 (patente ?813, fecha de prioridad 27 de diciembre de 1972) asignada a Alza Corporation, reivindica un dispositivo de administración de fármaco para la administración controlada y continua de un fármaco a un medio de uso que comprende un elemento cerrado, hueco y expansible con un medio autocontenido para expandir el elemento, en donde el elemento se fija a un medio de administración de fármaco para proporcionar un fármaco con una tasa controlada durante un período determinado. La patente da ejemplos de sistemas en los cuales un compartimiento generador de gas se conecta a un globo, de manera tal que el gas generado al entrar en contacto con el medio gástrico, causa la expansión del globo, lo cual hace que flote el sistema. La patente de los Estados Unidos No. 4,207,890 (patente ?890, fecha de prioridad 4 de enero de 1977) asignada a McNeilab, reivindica un dispositivo de administración de fármaco para la administración interna controlada y prolongada de un fármaco que comprende (a) una envoltura colapsada, expansible, no perforada fabricada con una película de polímero sustancialmente . no hidratable, permeable a los fluido biológicos, permeable al fármaco; (b) un medio de medición del fármaco que contiene dicho fármaco y retenido por dicha envoltura de polímero, por lo que el fármaco se dispensa con una tasa predeterminada; y (c) una cantidad expansible efectiva de un agente expansible contenido dentro de dicha envoltura de polímero, en donde la combinación de dicho agente y dicho fármaco, al entrar en contacto con los fluidos corporales causan la expansión de dicha envoltura de polímero hasta un volumen tal que el se retiene el dispositivo en el medio para su uso durante al menos el tiempo mínimo deseado. La patente reivindica un sistema en donde la película de polímero no se aplica directamente sobre la superficie del núcleo que contiene el fármaco, sino que está presente en la forma de una envoltura. La patente de los Estados Unidos No. 4,996,058 (patente 058, fecha de prioridad 18 de septiembre de 1987) asignada a Ciba-Geigy Corporation se refiere a una forma de dosificación que consiste en un saché que se recubre con una película o se llena en cápsulas, en donde el saché contiene un componente que se expande al entrar en contacto con el jugo gástrico y un agente capaz de liberar dióxido de carbono o nitrógeno. La patente no describe una cubierta expansible formada al aplicar una composición de cubierta que comprende un polímero formador de película y un componente expansible en la superficie de un comprimido un núcleo de una cápsula, o un método para aplicar dicha composición de cubierta a la superficie de un comprimido o el núcleo de una cápsula. Hemos hallado que las composiciones de cubierta que utilizan polímero formador de película solo, al recubrir un comprimido o un núcleo una cápsula de la presente invención no proporcionan la deseada flotación, aumento de tamaño y/o integridad del sistema. La patente de los Estados Unidos No. 6,290,989 (patente 989, fecha de prioridad 14 de enero de 1997) asignada a LTS Lohmann Therapie-Systeme AG, reivindica dispositivo para la liberación controlada de compuestos activos en el tracto gastrointestinal con pasaje retardada por el píloro, en donde el dispositivo es un mejoramiento del dispositivo de las patentes ?890 y ?058. Las patentes 890 y ?058 no proveen consejos sobre la forma de controlar la tasa de liberación del compuesto activo con independencia de la permeabilidad de la película de polímero que conforma el saché. La patente 989 enseña que el compuesto activo se puede incorporar en la forma de partículas múltiples cuya naturaleza y composición provee un medio para controlar la tasa de liberación del compuesto activo. Las partículas múltiples pueden estar presentes en el interior del saché o incluidas en la película que forma el saché. La publicación de PCT número WO 9959637 (patente ?637, fecha de prioridad 18 de mayo de 1998) asignada a LTS Lohmann Therapie-Systeme AG, se refiere a un dispositivo para la liberación controlada de agentes activos en el tracto gastrointestinal con pasaje prolongado por el piloro en la forma de una bolsa que se expande cuando el componente generador de gas del sistema genera gas al entrar en contacto con el jugo gástrico. La bolsa está construida con un polímero de membrana fabricado con una película monocapa que controla la liberación de un agente activo allí ubicado, y en consecuencia el sistema tiene los inconvenientes asociado con los sistemas de las patentes ?890 y ?058, a saber, que la liberación del ingrediente activo no se puede controlar con independencia de la permeabilidad de la película de polímero que forma el saché . La patente de los Estados Unidos No. 6,776,999 (patente 999, fecha de prioridad 30 de octubre de 1998) asignada a LTS Lohmann Therapie-Systeme AG, reivindica un dispositivo que se puede tragar y retener en el estómago, que retrasa el pasaje del dispositivo por el piloro del estómago de una forma farmacéutica ingerible oral y que libera al menos un compuesto farmacéuticamente activo en forma controlada, en donde dicho dispositivo comprende: (a) una forma farmacéutica que contiene al menos un compuesto farmacéuticamente activo; (b) un componente expansible que genera gas al entrar en contacto con jugo gástrico; y (c) un sistema de membrana polimérica que abarca por completo los componentes (a) y (b) anteriores y se expande por el gas generado por (b) al entrar en contacto con el jugo gástrico, por lo que el sistema de membrana polimérica comprende al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en una membrana microporosa, una membrana porosa y una combinación de cualquiera de los anteriores con una película de polímero no porosa. La patente enseña un dispositivo en la forma de un saché que, a los fines de facilitar la administración y el manejo, se puede colocar en un contenedor fabricado de un material fisiológicamente aceptable, por ejemplo en cápsulas de gelatina dura. La publicación de PCT número WO 04032906 Al (patente ?906, fecha de prioridad 11 de octubre de 2002) asignada a DepoMed Development Limited, reivindica una forma de dosificación de retención gástrica de levodopa para la administración oral a un paciente que lo necesite, en donde dicha forma de dosificación comprende (a) un comprimido que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de levodopa, un ligador, y un agente generador de gas farmacéuticamente aceptable capaz de liberar al entrar en contacto con jugo gástrico, y (b) una membrana expansible, hidrofílica, permeable agua y sustancialmente impermeable a gas, que rodea el comprimido, en donde la membrana se expande como consecuencia de la liberación de dióxido de carbono por el agente generador de gas al entrar en contacto con el jugo gástrico, por lo que la forma de dosificación se hace demasiado grande para pasar por el esfínter pilórico del paciente. Si bien esta solicitud reivindica un sistema en donde el núcleo que contiene el fármaco del comprimido está cubierto por una membrana expansible impermeable a gas, la descripción y los ejemplos incluyen sistemas en donde el comprimido que contiene el fármaco se introduce en un saché o bolsa fabricados de una membrana expansible e impermeable a gas de alcohol polivinílico . La solicitud de patente no describe una cubierta expansible formada al aplicar una composición de cubierta que comprende un polímero formador de película y un componente expansible sobre la superficie de un comprimido o núcleo de cápsula, o un método para recubrir dicha composición sobre la superficie de un comprimido o núcleo de cápsula.

C) Composición generadora de gas recubierta con película de polímero : La patente de los Estados Unidos No. 4,101,650 (patente 650, fecha de prioridad 6 de abril de 1977) asignada a Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai describe una formulación en la cual gránulos que contienen bicarbonato de sodio, lactosa y polivinilpirrolidona se recubren con una capa de hidroxipropilmetilcelulosa . Luego se recubren a su vez con una suspensión que contiene el ingrediente activo pepstatina e hidroxipropilmetilcelulosa para formar minicápsulas flotantes con un diámetro en el rango de 0.1 a 2 mm. El inconveniente de este sistema es que las minicápsulas son mucho más pequeñas de lo requerido para prolongadas retenciones en el estómago. Además, la capa de hidroxipropilmetilcelulosa sobre los gránulos no es una película de polímero expansible, sino una película que se transforma en gel al entrar en contacto con un medio acuoso . La patente de los Estados Unidos No. 4,844,905 (patente ?905, fecha de prioridad 24 de febrero de 1986) asignada a Eisai Co. describe gránulos que comprenden un a núcleo que contiene fármaco; una capa intermedia generadora de gas que comprende carbonato de sodio y ácido orgánico; y una capa externa de una película de polímero expansible. Si bien se pretende que permanezca en el estómago, los gránulos tienen la desventaja de su pequeño tamaño. Aunque la cubierta de los gránulos tiene por función proporcionar gránulos flotantes, observamos que cuando se usaban estas cubiertas en un comprimido o núcleo de cápsula, el sistema no flotaba y la cubierta se desintegraba. La patente de los Estados Unidos No. 6,284,271 (patente ?271, fecha de prioridad 1 de julio de 1997) asignada a Astrazeneca AB, reivindica una forma de dosificación efervescente que comprende, como primer componente, excipientes efervescentes y como segundo componente separado, una pluralidad de unidades individuales que comprende un compuesto farmacéuticamente activo y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables en donde cada unidad se provee con sistema generador de flotación que comprende al menos dos capas de cobertura, una de las cuales es la capa generadora de gas y la otra capa es una capa de barrera que incluye el gas generado, y en donde el primer componente está separado del segundo componente por las capas del sistema generador de flotación. La patente ejemplifica formas de dosificación en donde pastillas que comprenden a núcleo que comprende el ingrediente activo se recubren con una capa interna generadora de gas y una capa externa hidrofóbica de polímero, seguido del mezclado de las pastillas recubiertas con excipientes efervescentes y su compresión en una forma de dosificación de comprimido. La patente no describe una cubierta expansible formada al recubrir una composición que comprende un polímero formador de película y un componente expansible sobre la superficie de un comprimido o núcleo de cápsula, o un método para recubrir dicha composición sobre la superficie de un comprimido o núcleo de cápsula. Ninguno de los elementos del arte previo antes descritos describe o enseña un sistema de administración de fármaco con retención gástrica en donde un comprimido o un núcleo de cápsula esta recubierto con una cubierta expansible, o enseña un método para preparar dicho sistema mediante adecuadas composiciones de cubierta.

Sorprendentemente hallamos sistemas en donde un comprimido o núcleo de cápsula que comprende un agente capaz de capaz de generar presión interna se recubren con una composición de cubierta que comprende un polímero formador de película y uno o más componentes expansibles.

OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN Es un objetivo de la presente invención proveer un sistema de administración de fármaco con retención gástrica en la forma de un comprimido recubierto o una cápsula recubierta con una cubierta expansible, de manera tal que la mayor parte o la totalidad de los siguientes objetivos deseables se logren simultáneamente: - la cubierta permite la rápida permeacion de agua hacia el interior del núcleo para activar el agente capaz de generar presión interna sobre la cubierta - el núcleo y la cubierta tiene capacidad de expansión el núcleo o la cubierta o ambos se pueden formular de manera tal que controlen la tasa de liberación del agente terapéuticamente activo el sistema rápidamente adquiere capacidad de flotación y un alto grado de aumento de tamaño la cubierta mantiene su integridad física, en contraste con composiciones formadoras de película conocidas que pueden explotar o romperse ante la generación de presión interna la cubierta mantiene la forma original del dispositivo ante la expansión el sistema puede estar diseñado para proporcionar el agente terapéuticamente activo en forma de liberación inmediata y en forma de liberación modificada.

También es un objetivo de la presente invención proporcionar un sistema de retención gástrica capaz de expandirse y flotar instantáneamente en el medio gástrico para dar sensación de saciedad, para el uso en el control de la obesidad.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un sistema de retención gástrica en la forma de un comprimido o cápsula recubierta, en donde la cubierta comprende uno o más polímeros formadores de película y uno o más componentes expansibles, en donde el sistema tiene capacidad para lograr rápidamente flotación y capacidad pata expandirse a un tamaño adecuado para la retención del sistema en el estómago .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE IA INVENCIÓN La presente invención provee un sistema de retención gástrica en la forma de un comprimido recubierto que comprende : a) un núcleo en la forma de un comprimido que comprende un agente capaz de generar presión interna sobre la cubierta, y b) una cubierta expansible formada al aplicar una composición de cubierta que comprende un polímero formador de película y uno o más componentes expansibles sobre el núcleo del comprimido. El sistema tiene capacidad de lograr rápidamente flotación y se expande hasta un tamaño adecuado para la retención del sistema en el estómago. La presente invención también provee un sistema de retención gástrica en la forma de una cápsula recubierta, que comprende : a) un núcleo en la forma de una cápsula que comprende un agente capaz de generar presión interna sobre la cubierta, y b) una cubierta expansible formada al aplicar una composición de cubierta que comprende un polímero formador de película y uno o más componentes expansibles sobre el núcleo del comprimido.

El sistema tiene capacidad para adquirir simultáneamente las propiedades duales deseables de flotación y capacidad de expansión a un tamaño adecuado para la retención del sistema en el estómago. El sistema de retención gástrica de la presente invención puede o no incluir un agente terapéuticamente activo. Los sistemas de retención gástrica de la presente invención que no incluyen el ingrediente terapéuticamente activo tienen capacidad para aumentar de tamaño y flotar en el medio gástrico. Debido a su expansión en el estómago, produce sensación de saciedad, por lo que reduce el apetito y en consecuencia es útil en el control de la obesidad. La presente invención también provee un sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende un agente terapéuticamente activo, en donde el sistema es útil para proveer una mejor administración del agente terapéuticamente activo allí contenido. El agente terapéuticamente activo puede estar presente en el núcleo, en la cubierta o en ambos . Los agentes terapéuticamente activos que se pueden usar en el sistema de administración de fármaco con retención gástrica de la presente invención se pueden seleccionar de los siguientes, a saber preparaciones para alcoholismo, fármacos usados para enfermedad de Alzheimer, anestésicos, agentes contra acromegalia, analgésicos, antiasmáticos, agentes anticancerosos, agentes anticoagulantes y antitrombóticos, agentes anticonvulsivantes, antidiabéticos, antieméticos, antiglaucoma, antihistamínicos, antiinfecciosos, agentes antiparkinsonianos, agentes antiplaquetarios , agentes antirreumáticos, agentes antiespasmódicos y anticolinérgicos, antitusivos, inhibidores de anhidrasa carbónica, agentes cardiovasculares, inhibidores de colinesterasa, tratamiento de trastornos del SNC, estimulantes del SNC, anticonceptivos, manejo de fibrosis quistica, agonistas de receptor de dopamina, manejos de endometriosis, terapia de la disfunción eréctil, agentes de fertilidad, agentes gastrointestinales, inmunomoduladores e inmunosupresores , mej oradores de la memoria, preparaciones contra migraña, relajantes musculares, análogos de nucleósidos, manejo de osteoporosis, parasimpaticomiméticos, prostaglandinas, agentes psicoterapéuticos , sedantes, hipnóticos y tranquilizantes, fármacos usados para afecciones de la piel, esferoides y hormonas . El núcleo del sistema de retención gástrica de la presente invención incluye un agente capaz de generar presión interna. El agente que genera presión interna se puede seleccionar de los agentes generadores de gas, uno o más polímeros que aumentan más de tamaño, superdesintegrantes y sus mezclas. El agente generador de gas usado en el núcleo del sistema de administración de fármaco con retención gástrica de la presente invención puede incluir un único componente que genera gas al entrar en contacto con el fluido gástrico, o puede incluir un par generador de gas. Los componentes generadores de gas que se pueden usar en la presente invención incluyen sólidos que liberan gas, especialmente dióxido de carbono o nitrógeno, por ejemplo ante la acción de fluidos corporales o los iones hidrógeno allí presentes. Los ejemplos incluyen carbonatos tales como carbonato de calcio, bicarbonatos tales como bicarbonato de sodio o potasio, sulfitos tales como sulfito de sodio, bisulfito de sodio, o metabisulfito de sodio, y similares, cationes de amonio o azida sódica o sus mezclas. Estas sales se pueden usar solas o en combinación con una fuente de ácido tal como un par generador de gas. La fuente de ácido puede ser un ácido orgánico comestible, una sal ácido orgánico comestible, o sus mezclas. Los ejemplos de ácidos orgánicos que se pueden usar incluyen ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido algínico, ácido acrílico y sus sales, y sus mezclas. Se usa bicarbonato de sodio como agente generador de gas de preferencia. El ácido orgánico también puede ser un polímero, por ejemplo polímeros de ácido acrílico y copolímeros tales como polímeros de acrilato disponibles con los nombres comerciales Carbopol®, Eudragit® L-100-55, Eudragit® S-100, Noveon® AA1, que reaccionan con carbonatos o bicarbonatos de compuestos de metales alcalinos o alcalinotérreos para generar gas . Estos se usan en general como fuentes de ácido auxiliares y también pueden tener propiedades para la generación propia de presión interna al aumentar de tamaño cuando entra en contacto con un medio acuoso. El agente generador de gas se usa en una cantidad que varia de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 50% en peso del núcleo . Los ejemplos de polímeros que aumentan mucho de tamaño que se pueden usar en la presente invención como agentes capaces de generar presión interna incluyen, sin limitarse a, un óxido de polietileno de alto peso molecular, polímeros y copolímeros de ácido acrílico con elevada capacidad para aumentar de tamaño, copolímeros de ácido acrílico con vinilglicol, tales como los disponibles con el nombre comercial Noveon® y similares, y sus mezclas. Los polímeros que aumentan mucho de tamaño se pueden usar en una cantidad que varía de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 90% en peso del núcleo. Los ejemplos de superdesintegrantes que se pueden usar como el agente capaz de generar presión interna incluyen, sin limitarse a, carboximetilcelulosa de sodio con enlaces cruzados, polivinilpirrolidona con enlaces cruzados, glicolato de almidón de sodio, resinas de intercambio iónico y sus mezclas . Los superdesintegrantes se pueden usar en una cantidad que varia de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 90% en peso del núcleo. El núcleo del sistema de retención gástrica de la presente invención puede ser un comprimido obtenido por compresión de un agente capaz de generar presión interna con excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente también incluye un agente terapéuticamente activo, o el núcleo puede ser una cápsula que comprende una mezcla del agente capaz de generar presión interna con excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente también incluye un agente terapéuticamente activo. El núcleo puede ser homogéneo o heterogéneo, es decir (i) puede ser una mezcla del agente activo con el agente capaz de generar presión interna, en donde la mezcla se puede comprimir, o (ii) puede ser un núcleo recubierto, en donde el agente activo y el agente capaz de generar presión interna se encuentran en dos capas diferentes, en donde también las capas pueden ser laminares o concéntricas. Se puede obtener un núcleo de una cápsula o un comprimido mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en el arte. Se pueden usar distintos sacabocados y moldes para obtener el núcleo, por ejemplo con forma de cápsula, estándar cóncavos, ovales, triangulares y otras formas usadas convencionalmente en el arte de la farmacéutica. El núcleo del sistema de retención gástrica está recubierto por una composición de cubierta que comprende un polímero formador de película y uno o más componente expansibles. Los polímeros formadores de película usados convencionalmente y conocidos por los expertos en el arte son adecuados para el uso en la composición de cubierta de la presente invención. Los ejemplos de polímeros formadores de película que se pueden usar en la presente invención incluyen, sin limitaciones, derivados de celulosa, polímeros y copolímeros de ácido acrílico, polímeros de ácido acrílico con enlaces cruzados con vinilglicoles y sus mezclas. El polímero formador de película se puede usar en una cantidad que varía de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 70% en peso de la composición de cubierta. La presente invención también provee un sistema de retención gástrica en donde la cubierta expansible comprende (a) una primera cubierta formada al aplicar una composición de cubierta que comprende un agente capaz de generar presión interna sobre la cubierta, y (b) una segunda cubierta expansible formada al aplicar una composición de cubierta que comprende un polímero formador de película y uno o más componentes expansibles sobre la primera cubierta. Los agentes que se pueden usar para generar presión interna, tal como se usa en la primera cubierta, ya se definieron con anterioridad. La presente invención en consecuencia provee dos tipos de sistemas de retención gástrica: (1) un sistema de retención gástrica que comprende un comprimido o núcleo de cápsula y una cubierta expansible que comprende un polímero formador de película y uno o más componentes expansibles, y (2) un sistema de retención gástrica que comprende un comprimido o núcleo de cápsula, una primera cubierta que comprende un agente capaz de generar presión interna y una segunda cubierta que comprende un polímero formador de película y uno o más componentes expansibles. Cabe destacar que la cubierta expansible en el primer sistema es similar a la segunda cubierta en el segundo sistema, y se puede referir como cubierta externa. La primera cubierta del segundo sistema se puede denominar subcubierta. Los sistemas tienen capacidad de rápida flotación y expansibilidad hasta un tamaño adecuado para la retención del sistema en el estómago . Los componentes expansibles que se pueden usar en la composición de la cubierta externa se seleccionan del grupo que comprende agentes generadores de gas, polímeros que aumentan mucho de tamaño, superdesintegrantes y sus mezclas. Los agentes generadores de gas que se pueden usar, y las cantidades en las cuales se pueden usar se definieron en la presente con anterioridad. Los ejemplos de polímeros que aumentan mucho de tamaño que se pueden usar en la presente invención incluyen: - grados de ésteres de celulosa que aumentan de tamaño tales como hidroxialquil C1-4 alquil Ci_4 celulosas, carboxialquilcelulosas , hidroxialquil C1-4 celulosas de preferencia hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, con mayor preferencia un grado de alta viscosidad de hidroxietilcelulosa; - gomas de origen vegetal, animal, mineral o sintético tales como (i) agar, alginatos, carragenano, furcelarano derivado de plantas marinas, (ii) goma guar, goma arábiga, goma tragacanto, goma carayá, goma de algarroba, pectina derivada de plantas terrestres, (iii) polisacáridos microbianos tales como dextrano, goma gelano, goma ramsano, goma welano, goma xantán, y (iv) gomas sintéticas o semisintéticas tales como alginato de propilenglicol, hidroxipropilguar y almidones modificados tales como glicolato de almidón sódico; polímeros y copolímeros de ácido acrílico, tales como polímero de ácido acrílico con enlaces cruzados con vinilglicol y generalmente conocidos como policarbófilos, polímeros disponibles con el nombre comercial Carbopol®, y similares; - un polímero de vinilpirrolidona tal como polivinilpirrolidona con enlaces cruzados o crospovidona; copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo; o sus mezclas.

Los polímeros que aumentan mucho de tamaño se pueden usar en una cantidad que varía de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 40% en peso de la composición de la cubierta. Los ejemplos de superdesintegrantes que se pueden usar incluyen, sin limitaciones, polivinilpirrolidona con enlaces cruzados, carboximetilcelulosa sódica con enlaces cruzados, carboximetilalmidón, carboximetilalmidón sódico, copolimero de metacrilato de potasio-divinilbenceno, alcoholes polivinilicos , amilosa, amilosa con enlaces cruzados, derivados de almidón, celulosa microcristalina y derivados de celulosa, alfa, beta y gamma ciclodextrina y derivados de dextrina. El superdesintegrante se puede usar en una cantidad que varia de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 40% en peso de la composición de cubierta. El núcleo está recubierto por una ganancia en peso de hasta aproximadamente dos veces el peso del núcleo con la composición de cubierta. En una forma de realización de la presente invención, la cubierta se obtiene al usar una mezcla que comprende glicolato de almidón y sodio, bicarbonato de sodio, al menos un polímero de ácido acrílico y policarbófilo . La composición de la cubierta externa también puede comprender excipientes farmacéuticamente aceptables tales como formadores de canales seleccionados de excipientes hidrosolubles tales como manitol, lactosa, sales de halógeno de metales alcalinos y alcalinotérreos, y similares, y sus mezclas. Estos formadores de canal se pueden usar en una cantidad que varia de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 95% en peso de la composición de cubierta. La composición de cubierta también puede comprender modificadores de pH tales como sales de carbonato y bicarbonato de metales alcalinos y alcalinotérreos , aminoazúcares tales como meglumina, ácidos farmacéuticamente aceptables, y sus mezclas. Estos modificadores de pH se pueden usar en una cantidad que varia de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 50% en peso de la composición de cubierta. La composición de cubierta puede comprender agentes antiviscosidad tales como talco, sílice coloidal, y similares. Los agentes antiviscosidad se pueden usar en una cantidad que varía de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10% en peso de la composición de cubierta. La composición de cubierta también puede comprender plastificantes tales como Tweens, ftalato de dietilo, polietilenglicoles, y similares, y sus mezclas. Estos plastificantes se pueden usar en una cantidad que varía de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso de la composición de cubierta. La composición de cubierta también puede comprender ligadores convencionalmente usados en el arte. Los ligadores se pueden usar en una cantidad que varía de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 50% en peso de la composición de cubierta. La primera cubierta, o la subcubierta a que se hace referencia en la presente, comprende un agente capaz de generar presión interna sobre la cubierta. Los ejemplos de excipientes farmacéuticos que se pueden usar como el agente capaz de generar presión interna, y las cantidades en las cuales se usan se definieron antes en la presente. La primera composición de cubierta también puede comprender un superdesintegrante seleccionado del grupo que comprende carboximetilcelulosa sódica con enlaces cruzados, polivinilpirrolidona con enlaces cruzados, glucolato de almidón sódico, resinas de intercambio iónico y sus mezclas. El superdesintegrante se puede usar en una cantidad que varia de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 90% en peso de la composición de cubierta. La subcubierta está recubierta hasta una ganancia de peso de aproximadamente 15% a aproximadamente 50% en peso del núcleo. En una modalidad, se usa una mezcla de ácido alginico, bicarbonato de sodio y glicolato de almidón y sodio para obtener la subcubierta. La primera cubierta se puede proporcionar en el núcleo por tecnología de cubierta de compresión, cubierta de película o cubierta de polvo seco conocido por los expertos en el arte. La cubierta externa se obtiene al recubrir el comprimido o núcleo de cápsula con una composición de cubierta, que se obtiene al mezclar el polímero formador de película y uno o más componentes expansibles, tales como el (os) componente (s) expansible (s) se suspende en un vehículo no solvente. Alternativamente, el núcleo se puede recubrir con una solución de la suspensión del polímero formador de película y una cubierta de polvo seco de uno o más componentes expansibles mediante tecnología de cubierta en polvo conocida. La presente invención también provee un nuevo método de cubierta. La subcubierta se deposita sobre el comprimido del núcleo de cápsula mediante una suspensión que comprende un agente capaz de generar presión interna, tal como por ejemplo un par generador de gas, en un vehículo no solvente. El uso de un vehículo no solvente asegura que el agente generador de gas no comience a reaccionar mientras se recubre el núcleo, y hasta que el sistema entra en contacto con un medio acuoso. La cubierta externa se deposita mediante el uso de una suspensión del polímero formador de película y uno o más componentes expansibles en un no solvente. La película así formada tiene capacidad para expandirse, tiene excepcional fuerza física y a la vez se forma con relativa facilidad. El nuevo método de cubierta usado en la presente invención permite depositar mayores cantidades de sólidos sobre el núcleo, que no habría sido posible por los métodos convencionales de cubierta de película conocidos en el arte. El nuevo método de cubierta también posibilita el uso de polímero formador de películas con elevado peso molecular y polímeros con elevada viscosidad. Los métodos convencionales de cobertura hacen conveniente usar solo polímeros de bajo peso molecular con moderada a baja viscosidad. El uso de polímeros de alto peso molecular y/o viscosidad elevada no era conocido en el arte para proporcionar películas continuas capaces de expandir y mantener su integridad física durante períodos prolongados, en las condiciones de uso. El nuevo método de cubierta de la presente invención también es útil para recubrir cápsulas de gelatina conocidas en el arte por ser difíciles de recubrir. En consecuencia, la presente invención provee una nueva composición de cubierta y un nuevo método para recubrir comprimidos y cápsulas, en donde el método es capaz de depositar una mayor cantidad de sólidos, comparado con métodos de cubierta convencionales, y aun proveer una forma de dosificación recubierta que es compacta. Cabe destacar que si bien se deposita una mayor cantidad de sólidos sobre un núcleo es posible usar métodos tales como cubierta por compresión, en donde la forma de dosificación de la cubierta obtenida en consecuencia es relativamente grande y puede ser difícil de deglutir. El sistema de la presente invención también puede incluir diversos excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo desintegrantes tales como almidón, derivados de celulosa, gomas, polímeros con enlaces cruzados y similares; ligadores tales como almidón, gelatina, azúcares, derivados de celulosa, polivinilpirrolidona y similares; lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de aluminio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, dióxido de silicio coloidal, polietilenglicol, derivados de celulosa tales como carboxialquilcelulosa y sus sales alcalinas, y similares; y sus mezclas. El sistema de la presente invención también puede incluir una cubierta superior que rodea la cubierta externa, en donde la cubierta superior se obtiene al aplicar una composición de cubierta que comprende un polímero formador de película y un agente terapéuticamente activo que se libera inmediatamente. El agente terapéuticamente activo en la cubierta superior puede ser igual o diferente del agente terapéuticamente activo que puede estar presente en el núcleo del sistema. La cubierta superior utiliza polímeros formadores de película conocidos por los expertos en el arte y usados convencionalmente en el arte del recubrimiento farmacéutico. Además, el sistema puede comprender una cubierta de sello inerte entre la cubierta externa y la cubierta superior. La cubierta de sello se obtiene al aplicar una composición de cubierta que comprende agentes formadores de película convencionales. La cubierta de sello también puede estar presente entre el núcleo y la subcubierta o cubierta externa. El sistema de la presente invención rápidamente aumenta de tamaño mientras mantiene su integridad física en fluidos gastrointestinales y no se rompen o explotan. Se logra una densidad baja al atrapar el gas generado por el agente generador de gas de manera tal que el sistema flota en los fluidos gástricos . El aumento de tamaño y el atrapamiento de gas pueden ocurrir rápidamente, de manera que el sistema, en donde el núcleo es un comprimido, tiene capacidad para lograr la flotación en menos de 30 minutos, de preferencia en menos de 15 minutos, cuando se coloca en medio acuoso. El sistema de retención gástrica en donde el núcleo es una cápsula tiene capacidad para flotar instantáneamente, cuando se coloca en un medio acuoso. El sistema de retención gástrica de la presente invención tiene capacidad para aumentar de tamaño hasta al menos dos veces su volumen original en aproximadamente 30 minutos, cuando se coloca en un medio acuoso. La cubierta externa tiene naturaleza expansible y retiene su rigidez ante la expansión, por lo que retiene la forma original del dispositivo, aun cuando el núcleo se puede desintegrar. El aumento de tamaño, la flotación y la integridad física de la cubierta externa del sistema en conjunto asegura y aumenta el tiempo de retención del sistema en el medio gástrico . El agente terapéuticamente activo presente en el sistema de administración de fármaco con retención gástrica de la presente invención puede estar disponible en forma de liberación inmediata o en forma de liberación modificada, o una combinación de forma de liberación inmediata y forma de liberación modificada. El sistema puede comprender uno o más agentes terapéuticamente activos. En el caso de sistemas que proporcionan liberación controlada del (os) agente (s) terapéuticamente activo (s), un excipiente controlador de la tasa de liberación farmacéuticamente aceptable está presente en la mezcla con el (os) agente (s) terapéuticamente activo (s). El término "en mezcla con" tal como se usa en la presente incluye una mezcla física del excipiente controlador de la tasa con el agente activo en el núcleo, además de una membrana controladora de la tasa que recubre una composición del agente terapéuticamente activo. Por ejemplo, el agente terapéuticamente activo puede estar en la forma de multipartículas de liberación controlada, es decir en la forma de gránulos, pastillas, perlas o minipíldoras que comprende el agente terapéuticamente activo en mezcla con uno o más excipientes controladores de la tasa de liberación. Las multipartículas pueden estar presentes en el núcleo o en la cubierta del sistema de administración de fármaco con retención gástrica de la presente invención. Las multipartículas son útiles para proporcionar control independiente sobre la liberación del agente terapéuticamente activo, y también provee aislamiento del agente terapéuticamente activo de excipientes incompatibles . Los excipientes controladores de tasa usados en la presente invención son los conocidos por expertos en el arte y usados convencionalmente .

La presente invención se puede resumir como sigue: Al. Un sistema de retención gástrica en la forma de un comprimido recubierto que comprende : a) un núcleo en la forma de un comprimido que comprende un agente capaz de generar presión interna sobre la cubierta, y b) una cubierta expansible formada al aplicar una composición de cubierta que comprende un polímero formador de película y uno o más componentes expansibles sobre el núcleo del comprimido. Bl. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Al, en donde el agente capaz de generar presión interna se selecciona de un grupo que comprende agentes generadores de gas, los polímeros que aumentan mucho de tamaño, superdesintegrantes y sus mezclas. Cl. Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende un sistema de retención gástrica tal como se describe en Bl y uno o más agentes terapéuticamente activos . Di. Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica tal como se describe en Cl, en donde el agente terapéuticamente activo está presente en el núcleo o la cubierta, o ambos. El. Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica tal como se describe en DI, en donde los agentes terapéuticamente activos presentes en el núcleo y la cubierta son iguales o diferentes. Fl . Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Bl, en donde el agente capaz de generar presión interna es un agente generador de gas seleccionado de un grupo que comprende carbonatos, bicarbonatos, sulfitos, cationes amonio, azida sódica y sus mezclas. Gl . Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Fl, en donde el agente generador de gas está presente en una cantidad que varia de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 50% en peso del núcleo. Hl . Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Fl, en donde el agente capaz de generar presión interna es bicarbonato de sodio. II. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Fl, en donde el agente capaz de generar presión interna también comprende una fuente ácida seleccionada de un grupo que comprende ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido algínico, ácido acrílico o sus sales, polímeros y copolimeros de ácido acrílico, y sus mezclas. Jl . Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Bl, en donde el agente capaz de generar presión interna es un superdesintegrante seleccionado de un grupo que comprende carboximetilcelulosa sódica con enlaces cruzados, polivinilpirrolidona con enlaces cruzados, glucolato de almidón y sodio, resinas de intercambio iónico y sus mezclas. Kl . Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Jl, en donde el superdesintegrante está presente en una cantidad que varia de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 90% en peso del núcleo. Ll . Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Bl, en donde el agente capaz de generar presión interna es un polímero que aumenta mucho de tamaño seleccionado de un grupo que comprende óxido de polietileno de alto peso molecular, polímeros y copolímeros de ácido acrílico que aumentan mucho de tamaño, copolímeros de ácido acrílico con vinilglicol, y similares, y sus mezclas. Mi. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Ll, en donde el polímero que aumenta mucho de tamaño está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 90% en peso del núcleo . Ni. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Al, en donde la cubierta comprende polímero formador de película seleccionado del grupo que comprende derivados de celulosa, polímeros y copolímeros de ácido acrílico, polímeros de ácido acrílico con enlaces cruzados con vinilglicoles y sus mezclas. 01. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en NI, en donde el polímero formador de película se usa en una cantidad que varía de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 70% en peso de la composición de cubierta. Pl . Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Al, en donde el componente expansible se selecciona de un agente capaz de generar gas, un polímero que aumenta mucho de tamaño, un superdesintegrante y sus mezclas . Ql . Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Pl, en donde el agente capaz de generar gas se selecciona de un grupo que comprende carbonatos, bicarbonatos, sulfitos, cationes amonio, azida sódica y sus mezclas . Rl . Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Ql, en donde el agente capaz de generar gas también comprende una fuente de ácido seleccionada de un grupo que comprende ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido algínico, ácido acrílico o sus sales, y sus mezclas. SI. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Ql, en donde el agente capaz de generar gas está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 30% en peso de la composición de cubierta . TI. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Ql, en donde el agente capaz de generar gas es bicarbonato de sodio. ül. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Ti, en donde la cubierta también comprende ácido alginico. VI. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Pl, en donde el polímero que aumenta mucho de tamaño es seleccionado de un grupo que comprende derivados de celulosa, polímeros y copolímeros de ácido acrílico, polímeros de ácido acrílico con enlaces cruzados con vinilglicoles y sus mezclas. Wl . Un sistema de retención gástrica tal como se describe en VI, en donde el polímero que aumenta mucho de tamaño está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 40% en peso de la composición de cubierta. XI. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Pl, en donde el superdesintegrante es seleccionado de un grupo que comprende carboximetilcelulosa sódica con enlaces cruzados, polivinilpirrolidona con enlaces cruzados, glucolato de almidón y sodio, resinas de intercambio iónico y sus mezclas.

Yl . Un sistema de retención gástrica tal como se describe en XI, en donde el superdesintegrante está presente en una cantidad que varia de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 40% en peso de la composición de cubierta . Zl. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Pl, en donde el componente expansible es una mezcla que comprende al menos un polímero de ácido acrílico, glicolato de almidón y sodio, bicarbonato de sodio, y policarbófilo . A2. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Al, en donde la composición de cubierta se recubre hasta una ganancia de peso de hasta dos veces el peso del núcleo. B2. Un sistema de administración de un fármaco con retención gástrica tal como se describe en Cl, en donde uno o más agentes terapéuticamente activos está presente en una forma de liberación inmediata y/o en una forma de liberación modificada para proporcionar una dosis de liberación inmediata de uno o más de los agentes terapéuticamente activos, y/o una dosis de liberación modificada de un agente terapéuticamente activo igual o diferente . C2. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Al, en donde el sistema tiene un tiempo de flotación inferior a 30 minutos, cuando se coloca en un medio acuoso. D2. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en C2, en donde el sistema tiene un tiempo de flotación inferior a 15 minutos, cuando se coloca en un medio acuoso. E2. Un sistema de retención gástrica- tal como se describe en Al, en donde el sistema es capaz de aumentar el tamaño hasta al menos aproximadamente dos veces su volumen original en aproximadamente 30 minutos, cuando se coloca en un medio acuoso. F2. Un sistema de retención gástrica en la forma de un comprimido recubierto tal como se describe en Al, en donde la cubierta expansible comprende: a) una primera cubierta formada al aplicar una composición de cubierta sobre el núcleo de comprimido que comprende un agente capaz de generar presión interna sobre la cubierta, y b) una segunda cubierta formada al aplicar una composición de cubierta que comprende un polímero formador de película y uno o más componentes expansibles sobre la primera cubierta. G2. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en F2, en donde el agente capaz de generar presión interna en la primera cubierta se selecciona de un grupo que comprende agente generador de gas, polímeros que aumentan mucho de tamaño, superdesintegrantes y sus mezclas . H2. Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende un sistema de retención gástrica tal como se describe en G2 y uno o más agentes terapéuticamente activos. 12. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en G2, en donde la primera composición de cubierta también comprende un superdesintegrante seleccionado de un grupo que comprende carboximetilcelulosa sódica con enlaces cruzados, polivinilpirrolidona con enlaces cruzados, glucolato de almidón y sodio, resinas de intercambio iónico y sus mezclas. J2. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en G2, en donde la primera composición de cubierta se recubre hasta una ganancia de peso de aproximadamente 15% a aproximadamente 50% en peso del núcleo. K2. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en G2, en donde la segunda composición de cubierta se recubre hasta una ganancia de peso de dos veces el peso del núcleo recubierto con la primera cubierta. L2. Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica tal como se describe en Cl, en donde el sistema también comprende una cubierta superior que comprende un polímero formador de película y un agente terapéuticamente activo que se libera inmediatamente.

M2. ün sistema de administración de fármaco con retención gástrica tal como se describe en H2, en donde el sistema también comprende una cubierta superior que comprende un polímero formador de película y un agente terapéuticamente activo que se libera inmediatamente. N2. Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica tal como se describe en Cl, en donde el sistema también comprende un agente terapéuticamente activo en la forma de partículas incluidas en la cubierta. 02. Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica tal como se describe en Cl, en donde el sistema también comprende multipartículas de liberación controlada que comprenden uno o más agente terapéuticamente activo . P2. Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica tal como se describe en 02, en donde las multipartículas pueden estar presentes en el núcleo, en la cubierta o en ambos. Q2. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Al, en donde la cubierta expansible es tal que mantiene la forma original del sistema tras la expansión. R2. Un sistema de retención gástrica en la forma de una cápsula, que comprende: a) un núcleo en la forma de una cápsula, en donde el núcleo comprende un agente capaz de generar presión interna sobre la cubierta, y b) una cubierta expansible formada al aplicar una composición de cubierta que comprende un polímero formador de película y uno o más componentes expansibles sobre el núcleo de la cápsula. S2. ün sistema de retención gástrica tal como se describe en R2, en donde el agente capaz de generar presión interna se selecciona del grupo que comprende agentes generadores de gas, los polímeros que aumentan mucho de tamaño, superdesintegrantes y sus mezclas. T2. Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende un sistema de retención gástrica tal como se describe en S2 y uno o más agentes terapéuticamente activos. U2. Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica tal como se describe en T2, en donde el agente terapéuticamente activo está presente en el núcleo y la cubierta. U2. Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica tal como se describe en T2, en donde los agentes terapéuticamente activos presentes en el núcleo y la cubierta son iguales o diferentes. V2. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en S2, en donde el agente capaz de generar presión interna es un agente generador de gas seleccionado de un grupo que comprende carbonatos, bicarbonatos, sulfitos, cationes amonio, azida sódica y sus mezclas.

W2. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en V2, en donde el agente generador de gas está presente en una cantidad que varia de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 50% en peso del núcleo. X2. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en W2, en donde el agente capaz de generar presión interna es bicarbonato de sodio. Y2. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en X2, en donde el agente capaz de generar presión interna también comprende una fuente de ácido seleccionada de un grupo que ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido algínico, ácido acrílico o sus sales, polímeros y copolímeros de ácido acrílico, y sus mezclas. Z2. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en S2, en donde el agente capaz de generar presión interna es un polímero que aumenta mucho de tamaño, seleccionado de un grupo que comprende carboximetilcelulosa sódica con enlaces cruzados, polivinilpirrolidona con enlaces cruzados, glucolato de almidón y sodio, resinas de intercambio iónico y sus mezclas. A3. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en Z2, en donde el polímero que aumenta mucho de tamaño polímero está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 90% en peso del núcleo . B3. ün sistema de retención gástrica tal como se describe en R2, en donde la cubierta comprende polímero formador de película seleccionado del grupo que comprende derivados de celulosa, polímeros y copolímeros de ácido acrílico, polímeros de ácido acrílico con enlaces cruzados con vinilglicoles y sus mezclas. C3. ün sistema de retención gástrica tal como se describe en B3, en donde el polímero formador de película se usa en una cantidad que varía de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 70% en peso de la composición de cubierta. D3. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en R2, en donde la cubierta comprende un componente expansible seleccionado de un agente capaz de generar gas, un polímero que aumenta mucho de tamaño, un superdesintegrante y sus mezclas. E3. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en D3, en donde el agente capaz de generar gas es seleccionado de un grupo que comprende carbonatos, bicarbonatos, sulfitos, cationes amonio, azida sódica y sus mezclas . F3. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en E3, en donde el agente capaz de generar presión interna también comprende una fuente de ácido seleccionada de un grupo que comprende ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido algínico, ácido acrílico o sus sales, polímeros y copolimeros de ácido acrílico, y sus mezclas. G3. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en E3, en donde el agente capaz de generar gas está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 30% en peso de la composición de cubierta. H3. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en E3, en donde el agente capaz de generar gas es bicarbonato de sodio. 13. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en D3, en donde el superdesintegrante es seleccionado de un grupo que comprende carboximetilcelulosa sódica con enlaces cruzados, polivinilpirrolidona con enlaces cruzados, glucolato de almidón y sodio, resinas de intercambio iónico y sus mezclas. J3. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en 13, en donde el superdesintegrante está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 40% en peso de la composición de cubierta . K3. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en D3, en donde el polímero que aumenta mucho de tamaño es seleccionado de un grupo que comprende derivados de celulosa, polímeros y copolimeros de ácido acrílico, polímeros de ácido acrílico con enlaces cruzados de vinilglicoles y sus mezclas. L3. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en K3, en donde el polímero que aumenta mucho de tamaño está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 40% en peso de la composición de cubierta. M3. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en D3, en donde el componente expansible es una mezcla que comprende al menos un polímero de ácido acrílico, glicolato de almidón y sodio, bicarbonato de sodio, y policarbófilo. N3. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en R2, en donde la composición de cubierta está recubierta con una ganancia de peso de hasta dos veces el peso del núcleo. 03. Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica tal como se describe en T2, en donde uno o más agentes terapéuticamente activos está presente en una forma de liberación inmediata y/o en una forma de liberación modificada para proveer una dosis de liberación inmediata de uno o más de los agentes terapéuticamente activos, y/o una dosis de liberación modificada de agentes terapéuticamente activos iguales o diferentes.

P3. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en R2, en donde el sistema es capaz de aumentar de tamaño hasta al menos aproximadamente dos veces su volumen original en aproximadamente 30 minutos, cuando se colocan en un medio acuoso. Q3. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en R2, en donde el sistema es capaz de flotar instantáneamente, cuando se colocan en un medio acuoso. R3. Un sistema de retención gástrica en la forma de una cápsula recubierta tal como se describe en R2, en donde la cubierta expansible comprende: a) una primera cubierta formada al aplicar una composición de cubierta que comprende un agente capaz de generar presión interna sobre la cubierta, y (b) una segunda cubierta expansible formada al aplicar una composición de cubierta que comprende un polímero formador de película y uno o más componentes expansibles sobre la primera cubierta. S3. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en R3, en donde el agente capaz de generar presión interna en la primera composición de cubierta se selecciona de un agente capaz de generar gas, un polímero que aumenta mucho de tamaño, un superdesintegrante y sus mezclas. T3. Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende un sistema de retención gástrica tal como se describe en S3 y uno o más agentes terapéuticamente activos . U3. Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica tal como se describe en T3 en donde el agente terapéuticamente activo está presente en el núcleo, en la cubierta, o en ambos. V3. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en S3, en donde el superdesintegrante es seleccionado de un grupo que comprende carboximetilcelulosa sódica con enlaces cruzados, polivinilpirrolidona con enlaces cruzados, glucolato de almidón y sodio, resinas de intercambio iónico y sus mezclas. W3. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en R3, en donde la primera composición de cubierta está cubierta con una ganancia de peso de aproximadamente 15% a aproximadamente 50% en peso del núcleo. X3. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en R3, en donde la segunda composición de cubierta está revestida con una ganancia de peso de hasta dos veces el peso del núcleo revestido con la primera cubierta. Y3. Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica tal como se describe en T2, en donde el sistema también comprende una cubierta superior que comprende un polímero formador de película y un agente terapéuticamente activo que se libera de inmediato.

Z3 . Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica tal como se describe en T3 , en donde el sistema también comprende a cubierta superior que comprende un polímero formador de película y un agente terapéuticamente activo que se libera de inmediato. A4. Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica tal como se describe en T2 , en donde el sistema también comprende un agente terapéuticamente activo en la forma de partículas incluidas en la cubierta. B4. Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica tal como se describe en T2 , en donde el sistema también comprende multipartículas de liberación controlada que comprenden uno o más agente terapéuticamente activos . C4. Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica tal como se describe en B4, en donde las multipartículas pueden estar presentes en el núcleo, en la cubierta, o en ambos. D4. Un sistema de retención gástrica tal como se describe en R2 , en donde la cubierta expansible es tal que mantiene la forma original del sistema al aumentar de tamaño . E4. Un proceso para recubrir un comprimido o núcleo de cápsula que comprende aplicar una composición de cubierta que comprende componentes expansibles en forma de polvo seco o suspendido en un vehículo no solvente.

F4. Un proceso tal como se describe en E4, en donde el componente expansible se selecciona de un agente capaz de generar gas, un polímero que aumenta mucho de tamaño, un superdesintegrante y sus mezclas. G4. Un proceso tal como se describe en F4, en donde el agente capaz de generar gas es seleccionado de un grupo que comprende carbonatos, bicarbonatos, sulfitos, cationes amonio, azida sódica y sus mezclas. H4. Un proceso tal como se describe en G4, en donde el agente capaz de generar presión interna también comprende una fuente ácida seleccionada de un grupo que comprende ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido algínico, ácido acrílico o sus sales, polímeros y copolímeros de ácido acrílico, y sus mezclas. 14. Un proceso tal como se describe en G4, en donde el agente capaz de generar gas está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 30% en peso de la composición de cubierta. J4. Un proceso tal como se describe en G4, en donde el agente capaz de generar gas es bicarbonato de sodio. KA. Un proceso tal como se describe en F4, en donde el superdesintegrante es seleccionado de un grupo que comprende carboximetilcelulosa sódica con enlaces cruzados, polivinilpirrolidona con enlaces cruzados, glucolato de almidón y sodio, resinas de intercambio iónico y sus mezclas . L4. ün proceso tal como se describe en K4, en donde el superdesintegrante está presente in una cantidad que varia de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 40% en peso de la composición de cubierta. M4. ün proceso tal como se describe en F4, en donde el polímero que aumenta mucho de tamaño se selecciona del grupo que comprende derivados de celulosa, polímeros y copolímeros de ácido acrílico, polímeros de ácido acrílico con enlaces cruzados con vinilglicoles y sus mezclas. N4. Un proceso tal como se describe en M4, en donde el polímero que aumenta mucho de tamaño está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 40% en peso de la composición de cubierta. 04. Un proceso tal como se describe en F4, en donde el componente expansible es una mezcla que comprende al menos un polímero de ácido acrílico, glucolato de almidón y sodio, bicarbonato de sodio, y policarbófilo . Los ejemplos siguientes no limitan el alcance de la invención y se usan meramente como ilustraciones.

Ejemplo comparativo 1 Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende metformina se obtuvo como se menciona en la Tabla 1 siguiente.

Tabla 1 Se mezclaron clorhidrato de metformina, HPMC E50LV, crospovidona y PVP K-90F y se granularon con agua purificada. Los gránulos obtenidos en consecuencia se tiñeron, molieron y mezclaron con bicarbonato de sodio, crospovidona, Prosolv SMCC 90, dióxido de silicio coloidal, talco y estearato de magnesio. La mezcla obtenida en consecuencia se comprimió para obtener el núcleo. Este núcleo luego se recubrió con una suspensión que comprende ácido alginico, bicarbonato de sodio, glucolato de almidón y sodio, manitol, PVP K-90F, talco y Tween 20 en alcohol isopropilico hasta una ganancia de peso de 20% en peso del núcleo para obtener la subcubierta. Esta luego se recubrió con una composición de cubierta que comprende Eudragit L-100-55, Tween 20, PEG 400 y talco en alcohol isopropilico hasta una ganancia de peso de aproximadamente 8.5% en peso del núcleo con subcubierta. Los comprimidos asi obtenidos, cuando se colocaron en 100 mi de ácido clorhídrico 0.01 N, no flotaron durante 8 horas . Los comprimidos tampoco aumentaron de tamaño lo suficiente, es decir se halló que aumentaron solo hasta aproximadamente 1.5 veces su volumen después de 20 horas. En consecuencia, los comprimidos de este ejemplo no poseían las características deseadas de retención gástrica constante y prolongada.

Ejemplo comparativo 2 Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende el núcleo tal como se menciona en el ejemplo comparativo 1, y que se recubre con una subcubierta tal como se menciona en el ejemplo comparativo 1, se recubrió con una cubierta externa tal como se menciona en la Tabla 2 siguiente.

Tabla 2 El comprimido con subcubierta se preparó tal como se mencionó en el ejemplo comparativo ejemplo 1 anterior. La cubierta externa se obtuvo al recubrir con una solución de HPMC E5, Eudragit L-100-55 y auxiliares de cubierta en alcohol isopropilico y diclorometano, hasta una ganancia de peso de 8.5% en peso del núcleo con subcubierta.

Los comprimidos asi obtenidos se evaluaron respecto del tiempo requerido para flotar, es decir tiempo de flotación, y el índice de aumento de tamaño, es decir el aumento de volumen de la forma de dosificación. Los resultados se registraron en la Tabla 3 siguiente.

Tabla 3 Los comprimidos no flotaron antes de aproximadamente 7 horas. Se observaron pequeñas vesículas en la cubierta luego de 30 minutos, la cubierta se rompió luego de 1 hora y se observó escape de gas en la forma de burbujas. En consecuencia, dicha cubierta no es adecuada para un sistema de retención gástrica.

Ejemplo 1 Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende metformina se obtuvo tal como se menciona en la Tabla 4 siguiente.

Tabla 4 El núcleo con subcubierta se obtuvo tal como se mencionó en el ejemplo comparativo 1 anterior. Luego se recubrió con una composición de cubierta que comprende Noveon ??1, bicarbonato de sodio, Eudragit L-100-55, manitol, glucolato de almidón sódico, Tween 20, PEG 400, talco y alcohol isopropilico hasta una ganancia de peso de aproximadamente 8.5% en peso. Los comprimidos asi obtenidos se recubrieron con una cubierta superior que comprende la liberación inmediata de una fracción de clorhidrato de metformina hasta una ganancia de peso de aproximadamente 24% con una solución de cubierta que comprende clorhidrato de metformina y Opadry.

Las soluciones de cubierta usadas para obtener la subcubierta y la cubierta externa, en este y todos los demás ejemplos, se prepararon al mezclar los ingredientes de la composición de cubierta y suspenderlos en un portador adecuado, con agitación mediante un agitador superior, seguido de la introducción de la mezcla en un molino de coloide. La mezcla se molió durante aproximadamente 30 minutos y la dispersión asi obtenida se usa como cubierta. Los comprimidos se sometieron a estudios de disolución mediante un aparato de disolución de United States Pharmacopoeia, tipo II, a 50 rpm, con 1000 mi del medio de disolución. Los resultados se registraron en la Tabla 5 siguiente.

Tabla 5 Los comprimidos obtenidos se evaluaron respecto del tiempo requerido para flotar, es decir tiempo de flotación, y el índice de aumento de tamaño, es decir aumento de volumen de la forma de dosificación. Los comprimidos se introdujeron en 100 mi de HCl 0.01 N y buffer pH 4.5 para la evaluación. El índice de aumento de tamaño de la forma de dosificación de la presente invención se calculó como sigue. La forma de dosificación así fabricada, en cápsula o capsulita, se supuso de un volumen equivalente a un cilindro sólido tridimensional, es decir se descartaron los bordes curvos de la cápsula/capsulita, y se calculó el volumen en consecuencia. El índice de aumento de tamaño se calculó como el aumento de volumen de la forma de dosificación después de 30, 60, 120 y 240 minutos, suponiendo que la masa de mayor tamaño también era un cilindro. Los resultados se registraron en la Tabla 6 siguiente, en donde el tiempo de flotación está en minutos, y el índice de aumento de tamaño es la cantidad de veces que aumentó el volumen de la forma de dosificación en función del tiempo.

Tabla 6 Medio Tiempo de flotación índice de alimento de Usado (minutos) tamaño 30 min 60 min 120 min HCl 0.01 N 33 -1.8 ~2.14 -2.5 Buffer de pH 3.0 27 -1.8 -1.9 -2.5 Buffer de pH 4.5 12 - -2.26 -3.15 En consecuencia, del ejemplo anterior surge que la composición de la cubierta externa afecta significativamente la flotación y el índice de aumento de tamaño del sistema de administración de fármaco con retención gástrica de. la presente invención.

Ejemplo 2 ün sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende un núcleo de subcubierta similar al usado en el ejemplo 1 se recubrió con una composición de cubierta externa mencionado en la Tabla 7 siguiente .

Tabla 7 Los comprimidos obtenidos en consecuencia se evaluaron respecto del tiempo requerido para flotar, es decir tiempo de flotación, y el índice de aumento de tamaño, es decir aumento de volumen de la forma de dosificación. Los resultados se registraron en la Tabla 8 siguiente . Tabla 8 Ejemplo 3 Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende un núcleo con subcubierta similar al usado en el ejemplo 1, se recubrió con una composición de cubierta externa mencionado en la Tabla 9 siguiente . Tabla 9 Los comprimidos asi obtenidos se evaluaron respecto del tiempo requerido para flotar, es decir tiempo de flotación, y el Indice de aumento de tamaño, es decir aumento .de volumen de la forma de dosificación. Los resultados se registraron en la Tabla 10 siguiente.

Tabla 10 Ejemplo 4 Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende un núcleo con subcubierta similar al usado en el ejemplo 1, se recubrió con una composición de cubierta externa mencionada en la Tabla 11 siguiente .

Tabla 11 Los comprimidos asi obtenidos se evaluaron respecto del tiempo requerido para flotar, es decir tiempo de flotación, y el índice de aumento de tamaño, es decir aumento de volumen de la forma de dosificación. Los resultados se registraron en la Tabla 12 siguiente.

Tabla 12 Ejemplo 5 Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende un núcleo con subcubierta similar al usado en el ejemplo 1, se recubrió con una composición de cubierta externa mencionada en la Tabla 13 siguiente .

Tabla 13 Los comprimidos asi obtenidos se evaluaron respecto del tiempo requerido para flotar, es decir tiempo de flotación, y el índice de aumento de tamaño, es decir aumento de volumen de la forma de dosificación. Los resultados se registraron en la Tabla 14 siguiente.

Tabla 14 Ejemplo 6 Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende un núcleo con subcubierta similar al usado en el ejemplo 1, se recubrió con una composición de cubierta externa mencionada en la Tabla 15 siguiente .

Tabla 15 Cantidad Ingredientes (% P/P) Cubierta externa Eudragit L-100-55 33.89 Hidroxipropilmetilcelulosa 11.86 Recubierto hasta Bicarbonato de sodio 10.17 una ganancia en Glucolato de almidón peso de 11.86 sódico aproximadamente Manitol SD 25 27.12 8.5% en peso del Tween 20 0.59 núcleo con PEG 400 1.49 subcubierta Talco 2.39 Los comprimidos asi obtenidos se evaluaron respecto del tiempo requerido para flotar, es decir tiempo de flotación, y el índice de aumento de tamaño, es decir aumento de volumen de la forma de dosificación. Los resultados se registraron en la Tabla 16 siguiente.

Tabla 16 Ejemplo 7 ün sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende un núcleo con subcubierta similar al usado en el ejemplo 1, se recubrió con una composición de cubierta externa mencionada en la Tabla 17 siguiente .

Tabla 17 Los comprimidos asi obtenidos se evaluaron respecto del tiempo requerido para flotar, es decir tiempo de flotación, y el índice de aumento de tamaño, es decir aumento de volumen de la forma de dosificación. Los resultados se registraron en la Tabla 18 siguiente.

Tabla 18 Tiempo de Medio usado lotación índice de aumento de tamaño (minutos) 30 min 60 min 120 min 0.01 de HC1 -8-12 1.7 7.8 3.5 Buffer de pH -8-9 1.7 4.2 5 4.5 Ejemplo 8 Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende un núcleo con subcubierta similar al usado en el ejemplo 1, se recubrió con una composición de cubierta externa mencionada en la Tabla 19 siguiente .

Tabla 19 Los comprimidos asi obtenidos se evaluaron respecto del tiempo requerido para flotar, es decir tiempo de flotación, y el índice de aumento de tamaño, es decir aumento de volumen de la forma de dosificación. Los resultados se registraron en la Tabla 20 siguiente.

Tabla 20 Ejemplo 9 Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende baclofeno se preparó tal como se menciona en la Tabla 21 siguiente.

Tabla 21 Cantidad Ingredientes Cantidad (% p/p) (mg/cápsula) Núcleo Baclofeno 22.5 5.49 Ácido fumárico 10.0 2.44 Manitol SD 200 264.5 64.5 Hidroxipropilcelulosa 68.0 16.59 (HXF) Bicarbonato de sodio 30.0 7.32 Dióxido de silicio 5.0 1.22 coloidal Talco 5.0 1.22 Estearato de magnesio 5.0 1.22 Se mezclaron baclofeno, ácido fumárico, manitol, hidroxipropilcelulosa, bicarbonato de sodio, dióxido de silicio coloidal, talco y estearato de magnesio para obtener una mezcla y se llenaron cápsulas de gelatina dura de tamaño 0. Las cápsulas llenas se recubrieron con una suspensión de cubierta que contenia ácido algínico, bicarbonato de sodio, glucolato de almidón y sodio, manitol, povidona, talco, Tween 20 en alcohol isopropilico hasta una ganancia de peso de aproximadamente 25% en peso de las cápsulas duras. Luego se introdujo la cubierta externa con una solución de cubierta que comprende Noveon AAI, bicarbonato de sodio, Eudragit L-100-55, Eudragit S-100, manitol, glucolato de almidón y sodio, Tween 20, PEG, talco y ftalato de dietilo en alcohol isopropilico, en donde la solución se recubrió hasta aproximadamente 18% en peso. Por último, se introdujo una cubierta superior que comprende baclofeno, povidona K-30, talco y Tween 20 sobre las cápsulas hasta una ganancia de peso de aproximadamente 1.5%, con una solución de cubierta en agua purificada. Se observó que las cápsulas asi obtenidas flotaban inmediatamente después de la inmersión en un medio acuoso. Las cápsulas se evaluaron respecto del índice de aumento de tamaño, es decir el aumento de volumen de la forma de dosificación. Los resultados se registraron en la Tabla 22 siguiente.

Tabla 22 Ejemplo 10 ün sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende carbidopa y levodopa se preparó tal como se menciona en la Tabla 23 siguiente.

Tabla 23 Cantidad Ingredientes Cantidad (% p/p) (mg/cápsula) Núcleo Monohidrato de 41.3 7.5 carbidopa Levodopa 150.0 27.27 Ácido fumárico 10.0 1.82 Manitol SD 200 161.7 29.4 Crospovidona 25.0 4.55 Dióxido de silicio 3.0 0.55 coloidal Celulosa micro-cristalina silificada 150.0 27.27 (Prosolv SMCC 90) Talco 4.5 0.82 Estearato de magnesio 4.5 0.82 Cubierta superior Carbidopa 12.50 Recubierto hasta una Levodopa 50.0 ganancia en peso de Polivinilpirrolidona aproximadamente 11% 12.50 (PVP K-30) en peso del núcleo Talco 20.83 recubierto por el Tween 20 3.33 sellado Las cápsulas recubiertas se prepararon según los ejemplos antes mencionados.

Ejemplo 11 Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende baclofeno se preparó tal como se menciona en la Tabla 24 siguiente.

Tabla 24 Cantidad Cantidad (% Ingredientes (mg/cápsula) p/p) Núcleo Baclofeno 22.5 5.49 Ácido fumárico 10.0 2.44 Manitol SD 200 200.5 48.90 Noveon AAI 108.0 26.34 Bicarbonato de sodio 54.0 13.17 Dióxido de silicio coloidal 5.0 1.22 Talco 5.0 1.22 Estearato de magnesio 5.0 1.22 El núcleo se obtuvo al mezclar los excipientes con baclofeno y rellenar cápsulas de gelatina dura. La cápsula luego se recubrió con una subcubierta y una cubierta externa similar a los ejemplos anteriores.

Ejemplo 12 Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende baclofeno se obtuvo tal como se menciona en la Tabla 25 siguiente.

Tabla 25 Cantidad Ingredientes Cantidad (% p/p) (mg/comprimido) Núcleo Baclofeno 22.5 3.38 Ácido fumárico 10.0 1.50 Manitol SD 200 264.50 39.77 Crospovidona 55.0 8.27 Bicarbonato de sodio 30.0 4.51 Celulosa micro-cristalina silificada 253.0 38.05 (Prosolv SMCC 90) Polivinilpirrolidona 15.0 2.26 (PVP K-30) Dióxido de silicio 5.0 0.75 coloidal Talco 5.0 0.75 0.75 Estearato de magnesio 5.0 Cubierta de sellado Recubierto hasta una ganancia en Hidroxipropilmetil- peso de celulosa 20.49 aproximadamente (HPMC 5 cps) 3% en peso del núcleo Subcubierta Ácido alginico 60.39 Bicarbonato de sodio 12.08 Recubierto hasta Glicolato de almidón y una ganancia en 30.20 sodio peso de Manitol SD 25 15.10 aproximadamente 20% Polivinilpirrolidona en peso del núcleo 18.12 (PVP K-90F) recubierto por el Talco 3.62 sellado Tween 20 1.21 Cubierta externa Noveon AAl 4.00 Bicarbonato de sodio 8.00 Recubierto hasta Eudragit L-100-55 31.99 una ganancia en Eudragit 8-100 8.00 peso de Manitol SD 25 31.99 aproximadamente Glicolato de almidón y 9.33 12% en peso del sodio núcleo Tween 20 0.53 Con la cubierta de Polietilenglicol 1.33 sellado y la (PEG 400) subcubierta Talco 2.13 Ftalato de dietilo 4.00 Cubierta superior Baclofeno 7.5 Recubierto hasta Poli inilpirrolidona una ganancia en 1.50 (PVP K-30) peso de Talco 2.25 aproximadamente 1.2% en peso del T een 20 0.40 núcleo recubierto Los comprimidos recubiertos se obtuvieron tal como se mencionó en los ejemplos anteriores. El núcleo recubierto con la subcubierta se colocó en 100 mi de HC1 0.01 N y buffer de pH .5. Se halló que los comprimidos con subcubierta permanecieron en la base del recipiente y comenzaron a desintegrarse después de aproximadamente 3 minutos, y se desintegraron por completo en aproximadamente 6 minutos . Los núcleos con subcubierta se recubrieron con la cubierta externa y se colocaron en 100 mi de HC1 0.01 N y buffer de pH 4.5. Los comprimidos se evaluaron respecto del tiempo necesario para flotar, es decir tiempo de flotación, y el índice de aumento de tamaño, es decir el aumento del volumen de la forma de dosificación. Los resultados se registraron en la Tabla 26 siguiente.

Tabla 26 Si bien la invención se ha descrito en referencia a formas de realización especificas, se hizo solo con fines ilustrativos y no se deben interpretar como limitantes del espíritu y el alcance de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Un sistema de retención gástrica en la forma de un comprimido recubierto que comprende: (a) un núcleo en la forma de un comprimido que comprende un agente capaz de generar presión sobre la cubierta, y (b) una cubierta expansible formada al aplicar una composición de cubierta que comprende un polímero formador de película y uno o más componentes expansibles sobre el núcleo del comprimido para formar una película capaz de expandir y mantener su integridad física en el medio gástrico. Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica según se reivindica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el agente capaz de generar presión interna se selecciona de un grupo que comprende agentes generadores de gas, polímeros que aumentan mucho de tamaño, superdesintegrantes y sus mezclas . Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende un sistema de retención gástrica según se reivindica de acuerdo con la reivindicación 2 y uno o más agentes terapéuticamente activos . ün sistema de administración de fármaco con retención gástrica según se reivindica de acuerdo con la reivindicación 3 en donde uno o más agentes terapéuticamente activos se encuentran en forma de liberación inmediata y/o en una forma de liberación modificada para proporcionar una dosis de liberación inmediata de uno o más de los agentes terapéuticamente activos, y/o una dosis de liberación modificada del (os) mismo (s) o diferente (s) agente (s) terapéutico (s) . Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica según se reivindica de acuerdo con la reivindicación 4 en donde el sistema tiene un tiempo de flotación inferior a 15 minutos, cuando se coloca en un medio acuoso. ün sistema de retención gástrica en la forma de un comprimido recubierto que comprende: (a) un núcleo en la forma de un comprimido que comprende un agente capaz de generar presión sobre la cubierta, y (b) una segunda cubierta formada al aplicar una composición de cubierta que comprende un polímero formador de película y uno o más componentes expansibles sobre la primera cubierta, por lo que la segunda cubierta forma una película capaz de expandir y mantener su integridad física en el medio gástrico. Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende un sistema de retención gástrica según se reivindica de acuerdo con la reivindicación 6 y uno o más agentes terapéuticamente activos . Un sistema de retención gástrica en la forma de una cápsula recubierta, que comprende: (a) un núcleo en la forma de una cápsula, en donde el núcleo comprende un agente capaz de generar presión sobre la cubierta, y (b) una cubierta expansible formada al aplicar una composición de cubierta que comprende un polímero formador de película y uno o más componentes expansibles sobre el núcleo de la cápsula para formar una película capaz de expandir y mantener su integridad física en el medio gástrico. Un sistema de retención gástrica según se reivindica de acuerdo con la reivindicación 8 en donde el agente capaz de generar presión interna se selecciona de un grupo que comprende agentes generadores de gas, polímeros que aumentan mucho de tamaño, superdesintegrantes y sus mezclas. Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica que comprende un sistema de retención gástrica según se reivindica de acuerdo con la reivindicación 9 y uno o más agentes terapéuticamente activos . Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica según se reivindica de acuerdo con la reivindicación 10 en donde uno o más agentes terapéuticamente activos están presentes en una forma de liberación inmediata y/o en una forma de liberación modificada para proveer una dosis de liberación inmediata de uno o más agentes terapéuticamente activos, y/o una dosis de liberación modificada del (os) mismo (s) o diferente (s) agente (s) terapéutico (s) . Un sistema de administración de fármaco con retención gástrica según se reivindica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el sistema es capaz de flotar instantáneamente, cuando se coloca en un medio acuoso . Un sistema de retención gástrica en la forma de una cápsula recubierta como se reclama en la reivindicación 6, en donde la cubierta expansible comprende : a) una primera cubierta formada mediante la aplicación de una composición de cubierta que comprende un agente capaz de generar presión interna en la capa, y b) una segunda cubierta expansible formada al aplicar una composición de cubierta que comprende un polímero que forma una capa y uno o más componentes expansibles en la primera capa. Un sistema de administración de fármaco de retención gástrica que comprende un sistema de retención gástrica como se reclama en la reivindicación 13 y uno o más agentes terapéuticamente activos. Un proceso para recubrir un núcleo de comprimido o cápsula que comprende aplicar una composición de cubierta que comprende componentes expansibles en forma de polvo seco o suspendido en un vehículo no solvente .