KR20060126611A - 위 정체 계 - Google Patents

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KR20060126611A
KR20060126611A KR1020067019312A KR20067019312A KR20060126611A KR 20060126611 A KR20060126611 A KR 20060126611A KR 1020067019312 A KR1020067019312 A KR 1020067019312A KR 20067019312 A KR20067019312 A KR 20067019312A KR 20060126611 A KR20060126611 A KR 20060126611A
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Abstract

본 발명은 팽창성 코팅, 보다 특히 막 형성 중합체 및 팽창성 성분을 포함하는 팽창성 코팅에 의해 피복된 정제 또는 캅셀 형태의 신규한 위 정체 계를 제공한다.
팽창성 코팅, 막 형성 중합체, 정제, 캅셀, 위 정체 계, 약물 전달 계

Description

위 정체 계{Gastric retention system}
본 발명은 팽창성 코팅으로, 보다 특히 막 형성 중합체 및 팽창성 성분을 포함하는 팽창성 코팅으로 피복된 정제 또는 캅셀 형태의 신규한 위 정체 계에 관한 것이다.
위 정체 계는 상이한 방식으로 제조한다. 팽윤될 수 있고 또 위 환경에서 정체되는 계는 신물감을 주어서 식욕억제, 즉 비만 제어에 이용될 수 있다.
이들 계에 대한 상당수의 주제는 약물 전달 제어이다. 이러한 제어는 공간적, 일시적이거나 양쪽 모두일 수 있다. 제어 약물 전달계는 활성성분의 치료 유효 혈중 농도를 얻도록 몸으로 약물을 전달하며 일단 이들 혈중 농도에 도달하면 이들은 느린 속도로 체내로 약물을 전달함으로써 오랫동안 일정한 혈중 농도를 계속 유지한다. 통상적인 투여 형태에 관련된 혈중 최고치 및 최저치를 피하는 것에 의해, 제어 약물 전달계는 나쁜 영향이나 부작용의 발생을 저하시킨다. 아주 중요하게는 제어 약물 전달계는 투약 빈도를 감소시켜서 규정 투약 계획에 대한 투여 및 순응성 면에서 환자에게 편의를 제공한다.
경구 제어 약물 전달계가 약물을 위장관액으로 전달하는 속도는, 위장관액의 pH, 위장관 내의 약물 전달계의 위에서 장까지의 특정 위치에 따른 조성 및 교반 세기 변화, 공복 상태 대 음식을 섭취한 상태, 섭취한 음식의 종류와 양 및 이들 인자의 개체별 상이함 등으로 인하여, 경구 제어 약물 전달계가 약물을 시험 수성액으로 방출하는 속도와 동일하지 않을 수 있다는 것은 일반적으로 공지되어 있다. 또한 약물은 위에서 장으로 이동함에 따라 동일 방식 및 성향으로 흡수되지 않을 수 있다. 일부 약물은 "흡수 창"을 갖는다. 즉 일부 약물은 위장관의 상부에서만 흡수되는 반면에, 일부는 장에서 흡수가 균일하지 않거나 완전하지 않을 수 있다. 위장관에서 제어 약물 전달계의 위치뿐만 아니라 제어 약물 전달 계가 위에서 장으로 이동하는 속도는 경구 제어 약물 전달계의 설계시 고려해야할 중요한 인자를 나타낸다. 경구 제어 전달은 약물 전달 기간동안 약물을 방출하는 속도에 대한 제어(일시적 제어)뿐만 아니라 전달되는 위치에 대한 제어(공간적 제어)가 되도록 설계되어야 함은 당업자들에게 잘 알려져 있다. 공간적 제어는 위장에서 계의 정체 기간을 연장시키는 것에 의해 달성할 수 있다. 위 정체 계는 약물이 위장에 국소적으로 효과적인 경우에 유리하다. 위장관의 상부에서 흡수된 약물은 위배출 및 위장관운동에 있어서 사람 안에서 및 사람 간의 다양성으로 인하여 상이한 흡수를 나타낼 수 있다. 이러한 흡수의 차이는 위 정체 약물 전달 계에 의해 일부 해결되며 또 일부는 즉각으로 방출될 수 있고 또 다른 일부는 지연 또는 제어 방출될 수 있는 약물을 포함하는 투여 형태를 투약하는 것에 의해 더욱 해결될 수 있다.
공간적 제어를 달성하기 위해 이용되어 온 방법 중의 하나는 사이즈가 클뿐만 아니라 위액에서 부유할 수 있는 계를 형성하기 위해 가스 발생제와 혼합된 고 팽창성 중합체를 함유하는 조성물을 사용함으로써 지연 또는 제어 약물 전달계의 위 정체를 증가시키는 방법을 포함한다. 팽창성 중합체를 함유하는 계는 계내에 서 발생하여 들어 있는 가스가 밀도를 감소시키기 때문에, 위액에 즉각적으로 부유할 것이라는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다. 이러한 계의 위 정체에서는 큰 사이즈로 팽창하는 것이 중요한 인자이다. 5 내지 7 mm 미만의 크기를 갖는 고체는 음식을 섭취한 상태에서는 지연된 위배출을 나타내지만 그 사이즈가 날문부 조임근 보다 작기 때문에 위로부터 배출될 수 있다. 크기가 5 내지 7 mm 미만인 부유 계는 환자가 바로 누운 자세일 때 배출될 수 있다. 평균 정지 날문 직경은 약 13 + 7 mm 이며 팽창된 상태에서 약 12-18 mm 직경 크기를 갖는 투여 형태는 일반적으로 날문부 조임근 통과로부터 배제될 것이라고 보고되어 있다. 이러한 계는 또한 위 운동에 의해 생긴 교반 상태하에서 장시간 동안 위액에서 상기 크기를 유지할 수 있어야 한다. 이러한 대형의 온전한 계는 공복기의 개시시에 공복 이동 모터 복합체가 도달할 때까지 배출될 수 없다. 크기 및 부유 증가의 조합으로 상기 계의 위 정체가 증가된다. 종래 기술은 이하에 기재한 바와 같은 현재 기술을 초래하였다.
(A) 팽창성 위 정체 부유 매트릭스 약물 전달 계 :
본 명세서에서 용어 "팽창성 위 정체 부유 매트릭스 약물 전달계"는 약물 및 부형제를 혼합물로 또는 중합체 코팅이 도포되지 않은 또는 중합체 외피(envelope) 또는 파우치(pouch) 안에 위치하지 않는 매트릭스로 포함하며 팽창 및 부유할 수 있는 계를 의미한다. 이러한 유형의 계의 개발과 관련한 대표적인 종래 기술은 다음과 같다.
테이진 리미티드에게 허여된 미국특허 4,777,033호('033호 특허, 우선일 1985년 6월 11일)는 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 폴리아크릴산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 약물, 및 유효량의 기포 발포제를 포함하는 경구 지연 방출 약제학적 제제를 개시한다. 그러나 상기 조성물로 제조된 정제는 정제가 용해 시험에 처리될 때 온전하게 유지되지 않는 주요한 결점을 갖는다. 따라서 분해된 정제는 위에서 장기간의 정체에 적합한 크기를 획득하지 못하거나 유지하지 못한다. 이러한 종래 기술은 계의 부유를 달성하기 위해 충분히 오랜 시간 동안 충분히 밀도를 감소시키고 또 감소된 밀도를 유지시키기 위하여 중탄산 나트륨과 같은 다량의 가스 발생제를 사용하면 그로부터 형성된 정제가 분해되는 문제를 제공한다.
바이에르 아게에게 허여된 미국특허 5,651,985호('985호 특허, 우선일 1994년 2월 28일)는 분자 수준의 폴리비닐피롤리돈 및 중합체 고체 물질 g당 100 내지 1,200 mg의 KOH의 산가를 갖는 메타크릴산 중합체 상의 균질 혼합물에 분산된 약리학적 활성 화합물 및 경우에 따라 가스 형성 첨가제를 포함하는 약리학적 활성 조성물을 청구하고 있다. 가스 형성 첨가제를 사용함으로써, 상기 계의 밀도는 가스발생시 감소되었고 또한 상기 계는 수성 매질에서 부유할 수 있었다. 정제는 수성 매질에서 분해되지 않았고 현저한 팽창 및 팽창된 상태에서 높은 치수 안정성을 나타내었다. 치수 안정성은 이 계에 사용된 비-침식성 매트릭스에 기인한 것이었다. 그러나, 이 계는 '033 특허에 비하여 비교적 소량의 가스 발생제를 사용하였고 또 다량의 가스 발생 첨가제가 사용된 경우 계의 치수 안정성이 유지될 수 있는지 여부는 알려져 있지 않다.
템플 유니버시티에 허여된 미국특허 5,783,212호('212호 특허, 우선일 1996 년 2월 2일)은 제1 팽창성, 침식성 중합체를 포함하는 제1 배리어층, 제2 팽창성, 침식성 중합체를 포함하는 약물층; 및 제3 팽창성, 침식성 중합체를 포함하는 제2 배리어층을 포함하는 제어 방출형 약제학적 정제를 청구하고 있으며, 상기 제1 및 제2 배리어층은 팽창되고 상기 약물층에 비하여 더 빨리 침식되며; 제1 및 제3 층의 더 빠른 팽창성 및 침식성은 용해 개시시로부터 약물 전달을 향상시키기 위해 변형될 수 있다. 이 특허는 상기 층 중의 적어도 하나가 가스 발생 물질을 포함하고 있어서 상기 계가 부유되게 하고 위장에서 정제의 정체 시간을 증가시키는 계를 포함한다. 상기 특허는 압축에 의해 다층 정제를 얻으며 가스 발생 층이 비교적 다량의 가스 발생제를 함유하는 예를 포함한다. 모든 정제는 약 15분 이내에 부유하는 것으로 밝혀졌다. 상기 예는 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)를 중합체로 사용하였다. PEO는 가스 발생제를 다량 사용함으로써 발생한 다량의 가스를 함유할 수 있었지만, 예시된 특허는 오직 1개의 중합체만이 그렇게 할 수 있다는 제한이 있었다.
란바시 라보라토리즈에게 허여된 미국특허 6,261,601호('601호 특허, 우선일 1997년 9월 17일)는 조성물에 초붕해제를 사용하였다. 초붕해제는 자신의 부피를 몇배 이상 팽창시킬 수 있는 것으로 알려져 있으며, 이들의 팽창성은 '033호 특허에 사용된 것과 같은 통상적인 히드로겔 형성 팽창성 중합체보다 훨씬 더 우수하다. 상기 특허에 청구된 약제학적 조성물은 약물, 가스 발생 성분, 팽창제, 점도분해제(viscolyzing agent) 및 경우에 따라 겔 형성 중합체를 포함한다. 사용된 가스 발생제는 탄산염 또는 중탄산염이다. 이 계는 계의 붕해를 방지하기 위하여 점도분해제를 사용하였다. 이 계의 결점은 계의 붕해를 방지하기 위하여 초붕해제, 점도 분해제 및 가스 발생제의 양이 최적화되어야 하는 점이다. 동시에, 부형제의 양은 계가 즉각적으로 부유되고 큰 팽창된 크기를 즉각적으로 얻으며 또 위 정체를 필요로 하는 충분한 시간 동안 상기 특징을 유지하도록 하는 것이 필요하다. 이들 모든 목적을 동시에 달성하기란 어려운 일이며 조제자는 언제나 그렇게 할 수 있는 것은 아니다. 또한 겔성 매트릭스는 표면 상에 침식 층을 형성하는 반면에, 코어는 건조하게 유지된다. 따라서, 계에 있는 가스 발생제 모두가 계의 산과 반응하는 것은 아니다. 따라서, 계의 부유성은 상당량의 가스 발생제가 환경에 있는 산과 반응할 수 있는 계를 만드는 것에 의해 향상될 수 있다.
팽창성 위 정체 부유 매트릭스 약물 전달 계를 이용한 다른 종래 기술은 WO 0110419A1호, WO 0023045A1호, WO 0110417A1호, WO 03011255A1호 및 US 6,861,072호를 포함한다.
(B) 발포성 중합체 외피 또는 파우치 중의 가스 발생 조성물:
알자 코포레이션에게 허여된 미국특허 3,786,813호 ('813호 특허, 우선일 1972년 12월 27일)은 멤버를 팽창시키기 위한 자기-함유 수단을 갖는 중공 팽창성 기밀 멤버를 포함하는 약물을 사용환경에 제어 및 연속 투여하기 위한 약물 전달 장치를 개시하고 있으며, 상기 멤버는 소정 시간 동안에 걸쳐 제어되는 속도로 약물을 전달하기 위한 약물 전달장치에 고정된다. 상기 특허는 가스 발생 성분이 풍선에 연결되어서 위 환경과 접촉시 발생한 가스가 풍선을 부풀게함으로써 상기 계가 부유하게 하는 계를 예시한다.
맥나이랩에 허여된 미국특허 4,207,890호 ('890호 특허, 우선일 1977년 1월 4일)는 (a) 실질적으로 비수화성 체액 투과성, 약물 투과성 중합체 막으로 이루어진 파쇄된, 팽창성, 비천공성 외피; (b) 상기 약물을 함유하고 중합체 외피에 의해 유지되며, 약물은 소정 속도로 분해되는 약물 측량 수단; 및 (c) 상기 중합체 외피 내에 함유된 유효 팽창량의 팽창제를 포함하는 약물의 제어되고 연장된 내부 투여를 위한 약물 분배 장치를 청구하고 있으며, 상기 약물 및 상기 물질의 조합은 체액과 접촉하면 상기 장치를 그 사용환경에 적어도 최소 소망하는 시간 동안 유지시키는 부피로 상기 중합체 외피를 팽창시킨다. 상기 특허는 약물 함유 코어의 표면 상으로 중합체 막이 직접적으로 도포되지 않지만 외피 형태로 존재하는 계를 청구하고 있다.
시바 가이기 코포레이션에게 허여된 미국특허 4,996,058호('058호 특허, 우선일 1987년 9월 18일)은 막 피복되거나 캅셀에 충전된 포(sachet)으로 이루어진 투여 형태에 관한 것으로, 상기 포는 위액과 접촉하면 팽창하는 성분 및 이산화탄소 또는 질소를 방출할 수 있는 물질을 함유한다. 이 특허는 필름 형성 중합체 및 팽창성 성분을 포함하는 코팅 조성물을 정제 또는 캅셀 코어의 표면 상에 도포하는 것에 의해 형성된 팽창성 코팅, 또는 이러한 코팅 조성물을 정제 또는 캅셀 코어의 표면 상에 도포하는 방법을 개시하지 않는다. 본 발명자들은 필름 형성 중합체 만을 사용한 코팅 조성물을 본 발명의 정제 또는 캅셀 코어 상에 코팅될 때 계의 소망하는 부유, 팽창 및/또는 통합성을 제공하지 않는다는 것을 밝혀내었다.
엘티에스 로맨 테라피-시스템 아게에게 허여된 미국특허 6,290,989호 ('989호 특허, 우선일 1997년 1월 14일)는 '890호 및 '058호 특허의 장치에 비하여 향상 된 지연 날문부 통과를 갖는 위장관에서 활성 화합물의 제어 방출을 위한 장치를 제공한다. '890호 및 '058호 특허는 활성 화합물의 방출 속도가 포를 형성하는 중합체 막의 투과성과 독립적으로 제어되는지에 대한 정보를 제공하지 않는다. '989호 특허는 활성 화합물이 멀티미립자 형태로 혼입될 수 있으며 그 성질 및 조성은 활성 화합물의 방출 속도를 제어하는 수단을 제공한다. 멀티미립자는 포 내부에 존재하거나 포를 형성하는 막 내에 박힐 수 있다.
엘티에스 로맨 테라피-시스템 아게에게 허여된 PCT 공개 번호 WO 9959637호('637호 특허, 우선일 1998년 5월 18일)는 위액과 접촉하면 계의 가스 발생 성분이 가스를 발생할 때 팽창되는 백 형태의 날문부 통과가 연장된 위장관에서 활성성분의 제어 방출을 위한 장치에 관한 것이다. 상기 백은 그 안에 위치하는 활성성분의 방출을 제어하는 단층 막으로 제조된 중합체 막으로 구성되며, 이 계는 '890호 및 '058호 특허에 따른 계와 관련된 결점을 가지고 있으며, 즉 활성성분의 방출은 포를 형성하는 중합체 막의 투과성과 독립적으로 제어될 수 없다.
엘티에스 로맨 테라피-시스템 아게에게 허여된 미국특허 6,776,999호 ('999호 특허, 우선일 1998년 10월 30일)는 위의 날문부를 통하여 경구 소화가능한 약제학적 형태의 장치의 통과를 지연시키고 제어되는 방식으로 1 이상의 약제학적 활성 화합물을 방출하는 삼킬 수 있는 위 정체 장치를 청구하고 있으며, 상기 장치는 (a) 1 이상의 약제학적 활성 화합물을 함유하는 약제학적 형태; (b) 위액과 접촉하면 가스를 발생하는 팽창성 성분; 및 (c) 상기 (a) 및 (b)를 전체적으로 포함하고 위액과 접촉시 (b)에 의해 생긴 가스에 의해 팽창될 수 있는 중합성 막을 포함하 며, 상기 중합체 막 계는 미세다공성 막, 다공성 막 및 상술한 막 중의 하나와 비-다공성 중합체 막의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 1 이상의 막을 포함한다. 상기 특허는 투여 및 취급을 용이하게 하기 위한 포 형태의 장치를 개시하고 있으며, 이것은 생리적으로 허용가능한 물질로 제조된 용기, 예컨대 경질 젤라틴 캅셀에 충전될 수 있다.
데포메드 디벨롭먼트 리미티드에게 허여된 PCT 공개번호 WO 04032906A1호('906호 특허, 우선일 2002년 10월 11일)는 레보도파의 투여를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하기 위한 레보도파의 위 정체 투여 형태를 개시하고 있으며, 상기 투여 형태는 (a) 레보도파, 결합제 및 위액과 접촉하면 이산화탄소를 방출할 수 있는 약제학적으로 허용되는 가스 발생제를 포함하는 정제, 및 (b) 상기 정제를 둘러싸는 팽창성, 친수성, 물 투과성 및 실질적으로 가스-불투과성의 막을 포함하며, 상기 막은 위액과 접촉하면 가스 발생제로부터 이산화탄소를 방출한 결과로 팽창되며, 따라서 상기 투여 형태는 너무 크게 되어서 환자의 날문부 조임근을 통과할 수 없다. 상기 출원은 약물 함유 코어 정제가 팽창성, 가스 불투과성 막으로 덮여있는 계를 청구하고 있지만, 상세한 설명 및 실시예는 약물 함유 정제가 팽창성, 가스 불투과성 폴리비닐 알코올 막으로 제조된 포 또는 파우치에 도입되어 있는 계를 포함한다. 상기 특허출원은 막 형성 중합체 및 팽창성 성분을 포함하는 코팅 조성물을 정제 또는 캅셀 코어의 표면 상에 도포함여 형성된 팽창성 코팅, 또는 정제 또는 캅셀 코어의 표면 상에 상기 조성물을 코팅하는 방법을 개시하고 있지 않다.
(C) 중합체 막으로 피복된 가스 발생 조성물:
자이단 호진 비세이부츠 카가쿠 켄큐 카이에게 허여된 미국특허 4,101,650호('650호 특허, 우선일 1977년 4월 6일)는 중탄산나트륨, 락토오스 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 과립이 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 층으로 피복된 제제를 개시하고 있다. 이들은 또한 활성성분 펩스타틴 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 함유하는 현탁액으로 더 피복되어 0.1 내지 2 mm 범위의 직경의 부유 미니캅셀을 형성한다. 이 계의 결점은 미니캅셀이 위에서 장시간 정체되기에 필요한 크기 보다 훨씬 작은 점이다. 또한 과립상의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 팽창성 중합체 막이 아니라 수성 매질과 접촉하면 겔이 되는 막이다.
아이사이 컴패니에게 허여된 미국특허 4,844,905호('905호 특허, 우선일 1986년 2월 24일)는 약물 함유 코어; 중탄산 나트륨 및 유기 산을 포함하는 중간 가스-발생층; 및 팽창성 중합체 막의 외부코팅을 포함하는 과립을 개시한다. 위에서 체류하기 위한 것이나, 상기 과립은 크기가 작은 결점이 있다. 과립 상의 코팅은 부유성 과립을 제공하는 작용을 하지만, 이들 코팅이 정제 또는 캅셀 코어 상에 사용되면, 상기 계는 부유하지 않고 코팅은 붕해됨을 밝혀내었다.
아스트라제네카 악티엔 볼라게트에게 허여된 미국특허 6,284,271호('271호 특허, 우선일 1997년 7월 1일)는 제1 성분으로 기포성 부형제 및 별도의 제2 성분으로서 약제학적 활성 화합물을 포함하는 복수개의 개별 단위체 및 경우에 따라 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 기포성 투여 형태를 청구하고 있으며, 상기 각 단위체는 2 이상의 코팅층을 포함하는 부유 발생 계를 구비하고 있으며, 상기 코팅층 중의 하나는 가스 발생층이고 나머지 층은 발생된 가스를 둘러싸는 배리 어층이며, 상기 제1 성분은 부유 발생 계의 층에 의해 제2 성분으로부터 분리된다. 상기 특허는 활성성분을 포함하는 코어를 포함하는 펠릿이 내부 가스 발생 층 및 외부 소수성 중합체 층으로 피복된 다음, 피복된 펠릿을 기포성 부형제와 혼합한 다음 정제 투여 형태로 압축하여 제조한 투여 형태를 예시하고 있다. 이 특허는 막 형성 중합체 및 팽창성 성분을 포함하는 조성물을 정제 또는 캅셀 코어의 표면 상에 코팅하여 형성된 팽창성 코팅, 또는 정제 또는 캅셀 코어의 표면 상에 그러한 조성물을 코팅하는 방법에 대해 전혀 개시하고 있지 않다.
상술한 종래 기술의 어떤 것도 정제 또는 캅셀 코어가 팽창성 코팅으로 피복된 위 정체 약물 전달 계를 개시하거나 시사하고 있지 않거나, 또는 적합한 코팅 조성물을 사용하여 그러한 계를 제조하는 방법도 대해서도 시사하고 있지 않다. 본 발명자들은 놀랍게도 내부 압력을 발생할 수 있는 물질을 포함하는 정제 또는 캅셀 코어가 막 형성 중합체 및 1 이상의 팽창성 성분을 포함하는 코팅 조성물에 의해 피복된 계를 밝혀내었다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 팽창성 코팅으로 피복된 코팅 정제 또는 캅셀 형태의 위 정체 약물 전달 계를 제공하는 것으로, 이하의 바람직한 목적 대부분 또는 전부가 동시에 달성될 수 있다:
● 상기 코팅은 물이 코어로 신속하게 투과하여 코팅 상에서 내부 압력을 생성할 수 있는 물질을 활성화시킨다
● 상기 코어 및 코팅은 팽창될 수 있다
● 상기 코어 또는 코팅 또는 이들 모두는 제제화되어 치료적 활성성분의 방출 속도를 제어할 수 있다
● 상기 계는 부유성 및 고도의 팽창성을 신속하게 달성한다
● 상기 코팅은 내부 압력의 발생시 부서지거나 파쇄되는 종래 공지된 막 형성 조성물과 대조적으로 그의 물리적 통합성을 유지한다
● 상기 코팅은 팽창시 장치의 원래 형상을 유지한다
● 상기 계는 치료 활성제를 즉각 방출형태 및 변형된 방출 형태로 제공하기 위해 설계될 수 있다.
본 발명의 목적은 또한 위장 환경에서 계속 팽창 및 부유할 수 있어서 비만 제어를 위해 신물감을 주는 위 정체 계를 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 피복된 정제 또는 캅셀 형태의 위 정체 계에 관한 것으로, 상기 코팅은 1 이상의 막 형성 중합체 및 1 이상의 팽창성 성분을 포함하며, 상기 계는 신속하게 부유할 수 있고 또 위에서 계의 정체를 위해 적합한 크기로 팽창될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은
(a) 코팅 상에 내부 압력을 생성할 수 있는 물질을 포함하는 정제 형태의 코어, 및
(b) 막 형성 중합체 및 1 이상의 팽창성 성분을 포함하는 코팅 조성물을 상기 정제 코어 상에 도포하여 형성된 팽창성 코팅을 포함하는, 피복된 정제 형태의 위 정체 계를 제공한다.
상기 계는 신속하게 부유할 수 있고 또 위에서 계의 정체를 위해 적합한 크기로 팽창될 수 있다.
본 발명은,
(a) 코팅 상에 내부 압력을 생성할 수 있는 물질을 포함하는 캅셀 형태의 코어, 및
(b) 막 형성 중합체 및 1 이상의 팽창성 성분을 포함하는 코팅 조성물을 상기 캅셀 코어 상에 도포하여 형성된 팽창성 코팅을 포함하는, 피복된 캅셀 형태의 위 정체 계를 제공한다.
상기 계는 신속하게 부유할 수 있고 또 위에서 계의 정체를 위해 적합한 크기로 팽창되는 2가지의 바람직한 특성을 동시에 달성할 수 있다.
본 발명의 위 정체 계는 치료 활성제를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 치료 활성 성분을 포함하지 않는 본 발명의 위 정체 계는 위장 환경에서 팽창 및 부유할 수 있다. 상기 계는 위에서 팽창으로 인하여 신물감을 주므로 식욕을 감소시켜 비만 제어에 유효하다.
본 발명은 치료 활성제를 포함하는 위 정체 약물 전달 계를 제공하며, 상기 계는 그 내부에 함유된 치료 활성제의 향상된 전달을 제공한다. 치료 활성제는 코어, 코팅 또는 양쪽 모두에 존재할 수 있다. 본 발명의 위 정체 약물 전달계에 사용될 수 있는 치료 활성제는 예컨대 알코올 남용 제제, 알츠하이머 질병에 사용되는 약물, 마취제, 말단거대증 치료제, 진통제, 항천식약제, 항암제, 항응고제 및 항혈전제, 항경련제, 항당뇨제, 항구토제, 항녹내장제, 항히스타민제, 항감염제, 항파킨슨제, 항혈소판제, 항류마티스제, 진경제 및 항콜린제, 진해제, 탄산탈수소효소 억제제, 심혈관제, 콜린에스테라제 억제제, CNS 질환의 치료제, CNS 자극제, 피임제, 낭성섬유증 치료제, 도파민 수용체 길항물질, 자궁내막증 치료제, 발기부전 치료제, 불임치료제, 위장관제, 면역조절제 및 면역억제제, 기억 향상제, 부교감신경 흥분제, 근육이완제, 심리치료제, 진정제, 수면제 및 신경안정제, 피부병에 사용되는 약물, 스테로이드 및 호르몬을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 위 정체 계의 코어는 내부 압력을 생성할 수 있는 물질을 포함한다. 내부 압력을 생성하는 물질은 가스 발생제, 1 이상의 고 팽창성 중합체, 초붕해제 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 위 정체 약물 전달 계의 코어에 사용되는 가스 발생제는 위액과 접촉시 가스를 발생하는 단일 성분을 포함하거나, 또는 가스 발생 커플을 포함할 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 가스 발생 성분은 체액 또는 그 안에 존재하는 수소 이온의 작용하에서 가스, 특히 이산화탄소 또는 질소를 방출하는 고체를 포함한다. 그 예는 탄산칼슘과 같은 탄산염, 중탄산 나트륨 또는 중탄산 칼륨과 같은 중탄산염, 아황산 나트륨, 중아황산 나트륨 또는 메타중아황산 나트륨과 같은 아황산염, 암모늄 양이온 또는 나트륨 아지드 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 이들 염은 단독으로 사용되거나 가스 발생 커플인산 공급원과 조합되어 사용될 수 있다. 산 공급원은 식용 유기 산, 식용 유기 산의 염, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 사용될 수 있는 유기 산의 예는 시트르산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 말레인산, 아스코르브산, 글루탐산, 알긴산, 아크릴산 및 이들의 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 유기 산은 중합체, 예컨대 아크릴산 중합체 및 공중합체, 예컨대 상표명 Carbopol®, Eudragit® L-100-55, EEudagit® S-100, NOveon® AA1으로 입수할 수 있는 아크릴레이트 중합체일 수 있고, 이들은 알칼리 또는 알칼리 토금속 화합물의 탄산염 또는 중탄산염과 반응하여 가스를 발생한다. 이들은 일반적으로 보조 산 공급원으로 사용되며 수성 매질과 접촉하면 팽창함으로써 내부 압력을 생성할 수 있는 특성을 갖는다. 가스 발생제는 코어의 약 0.5 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 사용된다.
내부 압력을 생성할 수 있는 물질로서 본 발명에 사용될 수 있는 고 팽창성 중합체의 예는 비제한적으로 고분자량 폴리에틸렌 옥사이드, 고 팽창성을 갖는 아크릴산 중합체 및 공중합체, 상표명 Noveon® 등으로 입수할 수 있는 비닐 글리콜과의 아크릴산 공중합체, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 고 팽창성 중합체는 코어의 약 0.5중량% 내지 약 90중량%의 양으로 사용될 수 있다. 내부 압력을 생성할 수 있는 물질로서 사용될 수 있는 초붕해제의 예는 비제한적으로 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 이온 교환 수지 및 이들의 혼합물을 포함한다. 초붕해제는 코어의 약 0.5중량% 내지 약 90 중량% 범위로 사용될 수 있다.
본 발명의 위 정체 계의 코어는 내부 압력을 생성할 수 있는 물질을 약제학적으로 허용되는 부형제 및 경우에 따라 치료 활성제와 함께 압축하여 얻은 압축 정제이거나, 또는 상기 코어는 내부 압력을 생성할 수 있는 물질과 약제학적으로 허용되는 부형제 및 경우에 따라 치료 활성제의 혼합물을 포함하는 캅셀일 수 있다. 상기 코어는 균일하거나 이질적일 수 있으며, 즉 (i) 상기 코어는 활성제와 내부 압력을 생성할 수 있는 물질의 혼합물일 수 있고, 상기 혼합물은 압축될 수 있거나, 또는 (ii) 상기 코어는 활성제 및 내부 압력을 생성할 수 있는 물질이 2개의 별개 층으로 존재하고 이들 층은 적층 또는 동심원 형태일 수 있는 층상 코어일 수 있다. 캅셀 또는 정제는 당업자에게 공지된 통상의 방법으로 얻을 수 있다. 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 캅셀형, 표준 오목형, 타원형, 삼각형 및 기타 형상의 코어를 얻기 위하여 다양한 펀치 및 다이가 사용될 수 있다.
위 정체 계의 코어는 막 형성 중합체 및 1 이상의 팽창성 성분을 포함하는 코팅 조성물로 피복된다. 통상적으로 사용되고 당업자에게 공지된 막 형성 중합체는 본 발명의 코팅 조성물에 사용하기에 적합하다. 본 발명에 사용될 수 있는 막 형성 중합체의 예는 비제한적으로 셀룰로오스 유도체, 아크릴산 중합체 및 공중합체, 비닐 글리콜에 의해 가교된 아크릴산의 중합체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 막 형성 중합체는 코팅 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 팽창성 코팅이 (a) 내부 압력을 생성할 수 있는 물질을 포함하는 코팅 조성물을 코팅상에 도포함으로써 형성한 제1 코팅, 및 (b) 막 형성 중합체 및 1 이상의 팽창성 성분을 포함하는 코팅 조성물을 제1 코팅 상에 도포함으로써 형성한 제2 팽창성 코팅을 포함하는 위 정체 계를 제공한다. 제1 코팅에서 사용된 바와 같은 내부 압력을 생성할 수 있는 물질은 이미 상기에서 정의한 바와 같다. 본 발명은 또한 다음 2가지 유형의 위 정체 계, 즉 (1) 막 형성 중합체 및 1 이상의 팽창성 성분을 포함하는 팽창성 코팅 및 정제 또는 캅셀 코어를 포함하는 위 정체 계, 및 (2) 정제 또는 캅셀 코어, 내부 압력을 생성할 수 있는 물질을 포함하는 제1 코팅, 및 막 형성 중합체 및 1 이상의 팽창성 성분을 포함하는 제2 코팅을 포함하는 위 정체 계를 제공한다. 제1 계에서 팽창 코팅은 제2 계의 제2 코팅과 유사하고, 또 외부코팅이라 칭한다. 제2 계의 제1 코팅은 하부코팅(subcoat)이라 칭한다. 상기 계는 신속하게 부유할 수 있고 또 위에서 상기 계의 정체를 위해 적합한 크기로 팽창할 수 있다.
외부코팅 조성물에 사용될 수 있는 팽창성 성분은 가스 발생제, 고 팽창성 중합체, 초붕해제 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 사용될 수 있는 가스 발생제 및 사용된 양은 상기 정의된 바와 같다. 본 발명에서 사용될 수 있는 고 팽창성 중합체의 예는 다음을 포함한다:
● 히드록시 C1 -4 알킬 C1 -4 알킬 셀룰로오스, 카르복시알킬 셀룰로오스, 히드록시 C1 -4 알킬 셀룰로오스, 바람직하게는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 보다 바람직하게는 고점도 등급의 히드록시에틸셀룰로오스와 같은 고 팽창성 등급의 셀룰로오스 에테르;
● 식물, 동물, 무기 또는 합성 기원의 검, 예컨대 (i) 해양 식물로부터 유도된 한천, 알긴산염, 카라기난, 푸르셀라란, (ii) 육지 식물로부터 유도된 구아 검, 아라비아 검, 트라가칸트 검, 카라야 검, 로쿠스트 빈 검, 펙틴, (iii) 미생물 다당류, 예컨대 덱스트란, 겔란 검, 람산 검, 웰란 검, 크산탄 검, 및 (iv) 합성 또는 반합성 검, 예컨대 프로필렌 글리콜 알지네이트, 히드록시프로필 구아 및 변성된 녹말, 예컨대 나트륨 녹말 글리콜레이트;
● 아크릴산 중합체 및 공중합체, 예컨대 아크릴산과 비닐 콜리콜과의 가교된 중합체 및 폴리카르보필로 일반적으로 공지된 것, 상표명 Carbopol® 로 입수할 수 있는 중합체;
● 가교된 폴리비닐피롤리돈 또는 크로스포비돈과 같은 비닐 피롤리돈 중합체; 비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체 및 비닐 아세테이트; 또는 그의 혼합물.
고 팽창성 중합체는 코팅 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 초붕해제의 예는 비제한적으로 가교된 폴리비닐피롤리돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 녹말, 나트륨 카르복시메틸 녹말, 칼륨 메타크릴레이트-디비닐벤젠 공중합체, 폴리비닐 알코올, 아밀로오스, 가교된 아밀로오스, 녹말 유도체, 미세결정성 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체, 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린 및 덱스트린 유도체를 포함한다. 초붕해제는 코팅 조성물의 약 0.5중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 상기 코어는 코팅 조성물에 의해 피복되어 코어 중량의 약 2배까지 중량 증가될 수 있다. 본 발명의 일 구체예로서, 상기 코팅은 나트륨 녹말 글리콜레이트, 중탄산나트륨, 1 이상의 아크릴산 중합체 및 폴리카르보필을 포함하는 혼합물을 사용하여 얻는다.
외부코팅 조성물은 만니톨, 락토오스, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 할로겐 염및 이들의 혼합물과 같은 수용성 부형제로부터 선택되는 채널 형성제와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제를 더 포함할 수 있다. 이들 채널 형성제는 코팅 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 95 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 코팅 조성물은 또한 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 탄산염 및 중탄산염, 메글루민과 같은 아미노당, 약제학적으로 허용되는 산 및 이들의 혼합물 등의 pH 조절제를 더 포함할 수 있다. 이들 pH 조절제는 코팅 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 코팅 조성물은 또한 활석, 콜로이드성 실리카 등의 점착방지제를 포함할 수 있다. 점착방지제는 코팅 조성물의 약 0.5중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 코팅 조성물은 또한 Tween, 디에틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 가소제 및 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다. 이들 가소제는 코팅 조성물의 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 코팅 조성물은 당해 분야에 통상적으로 사용되는 결합제를 더 포함할 수 있다. 결합제는 코팅 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 하부코팅으로도 불리는 제1 코팅은 코팅 상에 내부 압력을 생성할 수 있는 물질을 포함한다. 내부 압력을 생성할 수 있는 물질로 사용될 수 있는 약제학적 부형제의 예 및 사용될 수 있는 그의 양은 상기 정의한 바와 같다. 제1 코팅 조성물은 또한 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 이온 교환 수지 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 초붕해제를 더 포함할 수 있다. 초붕해제는 코팅 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 하부 코팅은 코어의 약 15 중량% 내지 약 50 중량% 중량 증가될 때 까지 코팅될 수 있다. 일개 구체예로서, 알긴산, 중탄산나트륨 및 나트륨 녹말 글리콜레이트의 혼합물을 사용하여 하부코팅을 얻을 수 있다. 제1 코팅은 당업자에게 공지된 압축 코팅, 막 코팅 또는 건조 분말 코팅 수법에 의해 코어 상에 제공될 수 있다.
외부코팅은 정제 또는 캅셀 코어를, 막 형성 중합체 및 비-용매 비히클(vehicle)에 현탁된 1 이상의 팽창성 성분을 혼합하는 것에 의해 얻은 코팅 조성물로 코팅함으로써 얻는다. 다르게는, 상기 코어는 막 형성 중합체 및 공지된 분말 코팅 수법을 이용하여 1 이상의 팽창성 성분의 건조 분말 코팅의 용액 또는 현탁액으로 피복할 수 있다.
본 발명은 신규한 코팅 방법도 제공한다. 하부코팅은 예컨대 가스 발생 커플과 같은 내부 압력을 생성할 수 있는 물질이 비-용매 비히클에 현탁된 현탁액을 사용하여 정제 또는 캅셀 코어 상에 침착(deposited)될 수 있다. 비-용매 비히클의 사용은 코어가 피복되는 동안 및 계가 수성 매질과 접촉하는 동안 가스 발생제가 반응하거나 가스를 발생하지 않도록 한다. 외부코팅은 비-용매에 막 형성 중합체 및 1 이상의 팽창성 성분이 현탁된 현탁액을 사용하여 침착된다. 이렇게 형성된 막은 팽창될 수 있고, 상당한 물리적 강도를 가지며 동시에 비교적 용이하게 형성된다. 본 발명에 이용된 신규한 코팅 방법은 다량의 고체가 코어에 침착될 수 있게 하며, 이는 당해 분야에 공지된 통상의 막 형성 방법에 의해서는 달성될 수 없는 것이었다. 이러한 신규한 코팅 방법은 고분자량의 막 형성 중합체 및 고점도 중합체의 사용을 가능하게 한다. 통상적인 코팅 방법은 중간 내지 저 점도의 저분자량 중합체만을 사용하는 것을 편리하게 한다. 고분자량 및/또는 고 점도 중합체를 사용하면 사용 조건하에서 장시간 동안 팽창될 수 있고 자신의 물리적 통합성을 유지할 수 있는 연속적인 막을 제공한다는 것은 당해 분야에 알려져 있지 않았다. 본 발명의 신규 코팅 방법은 당분야에서 코팅하기 어렵거나 코팅할 수 없는 것으로 알려진 젤라틴 캅셀을 코팅하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 신규한 코팅 조성물 및 통상의 코팅 방법과 비교하여 다량의 고체를 퇴적할 수 있는 정제 뿐만아니라 캅셀의 코팅 방법을 제공하며, 또한 피복된 소형의 투여 형태도 제공한다. 코어 상에 다량의 고체를 침착하는 것은 압축 코팅과 같은 방법에 의해 가능하지만, 이렇게 수득한 피복된 투여형태는 비교적 커서 삼키기가 어렵게 된다.
본 발명의 계는 녹말, 셀룰로오스 유도체, 검, 가교된 중합체 등과 같은 붕해제; 녹말, 젤라틴, 당, 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 결합제; 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 알루미늄, 스테아르산, 수소화된 식물유, 콜로이드성 이산화 실리콘, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시알킬 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 및 그의 알칼리 염 등의 윤활제; 및 이들의 혼합물과 같은 다양한 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 계는 또한 외부코팅을 둘러싸는 상부코팅을 더 포함할 수 있으며, 상기 상부코팅은 막 형성 중합체 및 즉각적으로 방출되는 치료 활성제를 포함하는 코팅 조성물을 도포함으로써 얻는다. 상부코팅 중의 치료 활성제는 계의 코어에 존재하는 치료 활성제와 동일하거나 상이할 수 있다. 상부코팅은 당업자에게 공지되고 약제학적 코팅 분야에 통상적으로 사용되는 막 형성 중합체를 이용한다. 부가적으로, 상기 계는 외부코팅과 상부코팅 사이에 불활성 밀봉 코팅을 포함할 수 있다. 밀봉 코팅은 통상의 막 형성제를 포함하는 코팅 조성물을 도포함으로써 얻는다. 밀봉 코팅은 코어와 하부 코팅 또는 외부코팅 사이에도 존재할 수 있다.
본 발명의 계는 신속하게 팽창되며 위장관액에서 그의 물리적 통합성을 유지하며 파열 또는 파괴되지 않는다. 상기 계가 위액에 부유하도록 가스 발생제에 의해 생성된 가스를 포획하는 것에 의해 저밀도가 달성된다. 팽창 및 가스 포획은 코어가 정제일 경우, 계가 수성 매질에 위치하면 30분 미만, 바람직하게는 15분 미만 내에 부유할 수 있도록 신속하게 생길 수 있다. 코어가 캅셀인 경우 위 정체 계는 수성 매질에 위치하면 즉각적으로 부유할 수 있다. 본 발명의 위 정체 계는 수성 매질에 위치할 때 약 30분 이내에 원래 부피의 2배 이상으로 팽창될 수 있다. 외부코팅은 자연히 팽창될 수 있고 팽창시 그 강성을 유지하므로 코어가 붕해되더라도 장치의 원래 형상을 유지할 수 있다. 상기 계의 외부코팅의 팽창, 부유 및 물리적 통합성은 위장에서 상기 계의 정체 시간을 확실히 증가시킨다.
본 발명의 위 정체 약물 전달 계에 존재하는 치료 활성제는 즉각 방출형 또는 변형된 방출 형태 또는 즉각 방출형과 변형된 방출 형태의 조합일 수 있다. 상기 계는 1 이상의 치료 활성제를 포함할 수 있다. 치료 활성제의 제어 방출을 제공하는 계의 경우, 약제학적으로 허용되는 방출 속도 제어 부형제는 치료 활성제와 혼합물로 존재한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "..와 혼합물"은 속도 제어 부형제와 코어 내의 활성제의 물리적 혼합물 뿐만 아니라 치료 활성제 조성물을 포함하는 속도 제어 막을 포함한다. 예컨대, 치료 활성제는 제어 방출 멀티미립자 형태, 즉 1 이상의 방출 속도 제어 부형제와 혼합된 치료 활성제를 포함하는 과립, 펠릿, 비이드 또는 미니환약 형태일 수 있다. 멀티미립자는 본 발명의 위 정체 약물 전달 계의 코어 또는 코팅에 존재할 수 있다. 멀리미립자는 치료 활성제의 방출의 독립적인 제어를 제공하며 또한 배합 금기 부형제로부터 치료 활성제의 분리를 제공한다. 본 발명에 사용된 속도 제어 부형제는 당업자에게 공지된 것이고 통상적으로 사용된다.
본 발명은 다음과 같이 요약될 수 있다:
A1. (a) 코팅 상에 내부 압력을 생성할 수 있는 물질을 포함하는 정제 형태의 코어, 및
(b) 막 형성 중합체 및 1 이상의 팽창성 성분을 포함하는 코팅 조성물을 상기 정제 코어 상에 도포함으로써 형성된 팽창성 코팅을 포함하는, 피복된 정제 형태의 위 정체 계.
B1. A1에 있어서, 내부 압력을 생성할 수 있는 물질은 가스 발생제, 고팽창성 중합체, 초붕해제 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 위 정체 계.
C1. B1에 기재된 바와 같은 위 정체 계 및 1 이상의 치료 활성제를 포함하는 위 정체 약물 전달 계.
D1. C1에 있어서, 치료 활성제는 코어 또는 코팅 또는 양쪽 모두에 존재하는 위 정체 약물 전달 계.
E1. D1에 있어서, 치료 활성제는 코어에 존재하며 또 상기 코팅은 동일하거나 상이한 위 정체 약물 전달 계.
F1. B1에 있어서, 내부 압력을 생성할 수 있는 물질은 탄산염, 중탄산염, 아황산염, 암모늄 양이온, 나트륨 아지드 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 가스 발생제인 위 정체 계.
G1. F1에 있어서, 상기 가스 발생제는 코어의 약 0.5 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재하는 위 정체 계.
H1. F1에 있어서, 내부 압력을 생성할 수 있는 물질은 중탄산 나트륨인 위 정체 계.
I1. F1에 있어서, 내부 압력을 생성할 수 있는 물질은 시트르산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 말레인산, 아스코르브산, 글루탐산, 알긴산, 아크릴산 또는 이들의 염, 아크릴산 중합체와 공중합체 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 산 공급원을 더 포함하는 위 정체 계.
J1. B1에 있어서, 내부 압력을 생성할 수 있는 물질은 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 이온 교환 수지 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 초붕해제인 위 정체 계.
K1. J1에 있어서, 초붕해제는 코어의 약 0.5중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 존재하는 위 정체 계.
L1. B1에 있어서, 내부 압력을 생성할 수 있는 물질은 고분자량 폴리에틸렌 옥사이드, 고 팽창성을 갖는 아크릴산 중합체와 공중합체, 비닐 글리콜과의 아크릴산 공중합체, 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 고팽창성 중합체인 위 정체 계.
M1. L1에 있어서, 고 팽창성 중합체는 코어의 약 0.5 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 존재하는 위 정체 계.
N1. A1에 있어서, 상기 코팅은 셀룰로오스 유도체, 아크릴산 중합체와 공중합체, 비닐 글리콜에 의해 가교된 아크릴산의 중합체, 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 막 형성 중합체를 포함하는 위 정체 계.
O1. N1에 있어서, 막 형성 중합체는 코팅 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 사용되는 위 정체 계.
P1. A1에 있어서, 팽창성 성분은 가스를 생성할 수 있는 물질, 고 팽창성 중합체, 초붕해제 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 위 정체 계.
Q1. P1에 있어서, 가스를 생성할 수 있는 물질은 탄산염, 중탄산염, 아황산염, 암모늄 양이온, 나트륨 아지드 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 위 정체 계.
R1. Q1에 있어서, 가스를 생성할 수 있는 물질은 시트르산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 말레인산, 아스코르브산, 글루탐산, 알긴산, 아크릴산과 같은 유기 산 또는 이들의 염 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 산 공급원을 더 포함하는 위 정체 계.
S1. Q1에 있어서, 가스를 생성할 수 있는 물질은 코팅 조성물의 약 0.5중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 위 정체 계.
T1. Q1에 있어서, 가스를 생성할 수 있는 물질은 중탄산 나트륨인 위 정체 계.
U1. T1에 있어서, 코팅이 알긴산을 더 포함하는 위 정체 계.
V1. P1에 있어서, 고 팽창성 중합체는 셀룰로오스 유도체, 아크릴산 중합체와 공중합체, 비닐 글리콜에 의해 가교된 아크릴산의 중합체 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 위 정체 계.
W1. V1에 있어서, 고 팽창성 중합체는 코팅 조성물의 약 0.5중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재하는 위 정체 계.
X1. P1에 있어서, 초붕해제는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 이온 교환 수지 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 위 정체 계.
Y1. X1에 있어서, 초붕해제는 코팅 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재하는 위 정체 계.
Z1. P1에 있어서, 팽창성 성분은 1 이상의 아크릴산 중합체, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 중탄산나트륨 및 폴리카르보필을 포함하는 혼합물인 위 정체 계.
A2. A1에 있어서, 코팅 조성물은 코어의 중량의 2배까지 중량 증가되도록 피복되는 위 정체 계.
B2. C1에 있어서, 1 이상의 치료 활성제는 즉각 방출 형태 및/또는 변형된 방출 형태로 존재하여 1 이상의 치료 활성제의 즉각적인 방출 투여량 및/또는 동일하거나 상이한 치료 활성제의 변형된 방출 투여량을 제공하는 위 정체 계.
C2. A1에 있어서, 상기 계는 수성 매질에 존재할 때 30분 미만의 부유 시간을 갖는 위 정체 계.
D2. C2에 있어서, 상기 계는 수성 매질에 존재할 때 15분 미만의 부유 시간을 갖는 위 정체 계.
E2. A1에 있어서, 상기 계는 수성 매질에 존재할 때 약 30분 이내에 원래 부피의 약 2배 이상으로 팽창될 수 있는 위 정체 계.
F2. A1에 있어서, 상기 팽창성 코팅은
(a) 코팅 상에 내부 압력을 생성할 수 있는 물질을 포함하는 정제 코어에 코팅 조성물을 도포함으로써 형성한 제1 코팅, 및
(b) 제 1 코팅 상에 막 형성 중합체 및 1 이상의 팽창성 성분을 포함하는 코팅 조성물을 도포함으로써 형성한 제2 코팅을 포함하는, 피복된 정제 형태의 위 정체 계.
G2. F2에 있어서, 제1 코팅에서 내부 압력을 생성할 수 있는 물질은 가스 발생제, 고 팽창성 중합체, 초붕해제 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 위 정체 계.
H2. G2에 기재된 바와 같은 위 정체 계 및 1 이상의 치료 활성제를 포함하는 위 정체 약물 전달 계.
I2. G2에 있어서, 제1 코팅 조성물은 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 이온 교환 수지 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 초붕해제를 더 포함하는 위 정체 계.
J2. G2에 있어서, 제1 코팅 조성물은 코어의 약 15중량% 내지 약 50 중량%의 중량 증가되도록 피복되는 위 정체 계.
K2. G2에 있어서, 상기 제2 코팅 조성물은 제1 코팅에 의해 피복된 코어 중량의 2배까지 중량 증가되게 피복되는 위 정체 계.
L2. C1에 있어서, 상기 계는 막 형성 중합체 및 즉각적으로 방출되는 치료 활성제를 포함하는 상부코팅을 더 포함하는 위 정체 계.
M2. H2에 있어서, 상기 계는 막 형성 중합체 및 즉각적으로 방출되는 치료 활성제를 포함하는 상부코팅을 더 포함하는 위 정체 계.
N2. C1에 있어서, 상기 계는 코팅에 매립된 입자 형태의 치료 활성제를 더 포함하는 위 정체 계.
O2. C1에 있어서, 상기 계는 1 이상의 치료 활성제를 포함하는 제어 방출 멀티미립자를 더 포함하는 위 정체 계.
P2. O2에 있어서, 상기 멀티미립자는 코어, 코팅 또는 이들 모두에 존재할 수 있는 위 정체 계.
Q2. A1에 있어서, 팽창성 코팅은 팽창시 계의 원래 형상을 유지하도록 되어 있는 위 정체 계.
R2.
(a) 코팅 상에 내부 압력을 생성할 수 있는 물질을 포함하는 캅셀 형태의 코어, 및
(b) 막 형성 중합체 및 1 이상의 팽창성 성분을 포함하는 코팅 조성물을 상기 캅셀 코어 상에 도포함으로써 형성한 팽창성 코팅을 포함하는, 피복된 캅셀 형태의 위 정체 계.
S2. R2에 있어서, 가스를 생성할 수 있는 물질은 가스발생제, 고팽창성 중합체, 초붕해제 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 위 정체 계.
T2. S2에 기재된 바와 같은 위 정체 계 및 1 이상의 치료 활성제를 포함하는 위 정체 약물 전달 계.
U2. T2에 있어서, 상기 치료 활성제는 코어 및 코팅에 존재하는 위 정체 약물 전달 계.
U2. T2에 있어서, 상기 치료 활성제는 코어에 존재하며 또 상기 코팅은 동일하거나 상이한 위 정체 약물 전달 계.
V2. S2에 있어서, 가스를 생성할 수 있는 물질은 탄산염, 중탄산염, 아황산염, 암모늄 양이온, 나트륨 아지드 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 가스 발생제인 위 정체 계.
W2. V2에 있어서, 가스 발생제는 코어의 약 0.5중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재하는 위 정체 계.
X2. W2에 있어서, 내부 압력을 생성할 수 있는 물질은 중탄산나트륨인 위 정체 계.
Y2. X2에 있어서, 내부 압력을 생성할 수 있는 물질은 시트르산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 말레인산, 아스코르브산, 글루탐산, 알긴산, 아크릴산 과 같은 유기 산과 이들의 염, 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 산 공급원을 더 포함하는 위 정체 계.
Z2. S2에 있어서, 내부 압력을 생성할 수 있는 물질은 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 이온 교환 수지 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된 고팽창성 중합체인 위 정체 계.
A3. Z2에 있어서, 고 팽창성 중합체는 코어의 약 0.5 중량% 내지 약 90 중량%의 양으로 존재하는 위 정체 계.
B3. R2에 있어서, 상기 코팅은 셀룰로오스 유도체, 아크릴산 중합체와 공중합체, 비닐 글리콜에 의해 가교된 아크릴산의 중합체 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 막 형성 중합체를 포함하는 위 정체 계.
C3. B3에 있어서, 상기 막 형성 중합체는 코팅 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 사용되는 위 정체 계.
D3. R2에 있어서, 상기 코팅은 가스를 생성할 수 있는 물질, 고 팽창성 중합체, 초붕해제 및 이들의 혼합물로부터 선택된 팽창성 성분을 포함하는 위 정체 계.
E3. D3에 있어서, 가스를 생성할 수 있는 물질은 탄산염, 중탄산염, 아황산염, 암모늄 양이온, 나트륨 아지드 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 위 정체 계.
F3. E3에 있어서, 내부 압력을 생성할 수 있는 물질은 시트르산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 말레인산, 아스코르브산, 글루탐산, 알긴산, 아크릴산 과 같은 유기 산과 이들의 염, 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 산 공급원을 더 포함하는 위 정체 계.
G3. E3에 있어서, 가스를 생성할 수 있는 물질은 코팅 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 위 정체 계.
H3. E3에 있어서, 가스를 생성할 수 있는 물질은 중탄산나트륨인 위 정체 계.
I3. D3에 있어서, 초붕해제는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 이온 교환 수지 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 위 정체 계.
J3. I3에 있어서, 초붕해제는 코팅 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재하는 위 정체 계.
K3. D3에 있어서, 고팽창성 중합체는 셀룰로오스 유도체, 아크릴산 중합체와 공중합체, 비닐 글리콜에 의해 가교된 아크릴산의 중합체 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 위 정체 계.
L3. K3에 있어서, 고 팽창성 중합체는 코팅 조성물의 약 0.5중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재하는 위 정체 계.
M3. D3에 있어서, 팽창성 성분은 1 이상의 아크릴산 중합체, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 중탄산나트륨 및 폴리카르보필을 포함하는 혼합물인 위 정체 계.
N3. R2에 있어서, 코팅 조성물은 코어 중량의 2배까지 중량 증가되도록 피복되는 위 정체 계.
O3. T2에 있어서, 1 이상의 치료 활성제는 즉각 방출 형태 및/또는 변형된 방출 형태로 존재하여 1 이상의 치료 활성제의 즉각적인 방출 투여량 및/또는 동일하거나 상이한 치료 활성제의 변형된 방출 투여량을 제공하는 위 정체 계.
P3. R2에 있어서, 상기 계는 수성 매질에 존재할 때 30분 이내에 원래 부피의 약 2배 이상으로 팽창될 수 있는 위 정체 계.
Q3. R2에 있어서, 상기 계는 수성 매질에 존재할 때 즉각적으로 부유할 수 있는 위 정체 계.
R3. R2에 있어서, 상기 팽창성 코팅은
(a) 코팅 상에 내부 압력을 생성할 수 있는 물질을 포함하는 코팅 조성물을 도포하여 형성한 제1 코팅, 및
(b) 막 형성 중합체 및 1 이상의 팽창성 성분을 포함하는 코팅 조성물을 상기 제1 코팅 상에 도포함으로써 형성한 제2 코팅을 포함하는, 피복된 캅셀 형태의 위 정체 계.
S3. R3에 있어서, 가스를 생성할 수 있는 물질은 가스발생제, 고팽창성 중합체, 초붕해제 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 위 정체 계.
T3. S3에 기재된 바와 같은 위 정체 계 및 1 이상의 치료 활성제를 포함하는 위 정체 약물 전달 계.
U3. T3에 있어서, 상기 치료 활성제는 코어, 코팅 또는 양쪽에 존재하는 위 정체 약물 전달 계.
V3. S3에 있어서, 상기 초붕해제는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 이온 교환 수지 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 위 정체 약물 전달 계.
W3. R3에 있어서, 제1 코팅 조성물은 코어의 약 15중량% 내지 약 50 중량%의 중량 증가되도록 피복되는 위 정체 계.
X3. R3에 있어서, 제2 코팅 조성물은 제1 코팅으로 피복된 코어 중량의 2배 이하까지 중량 증가되도록 피복되는 위 정체 계.
Y3. T2에 있어서, 상기 계는 막 형성 중합체 및 즉각 방출되는 치료 활성제를 포함하는 상부코팅을 더 포함하는 위 정체 약물 전달 계.
Z3. T3에 있어서, 상기 계는 막 형성 중합체 및 즉각 방출되는 치료 활성제를 포함하는 상부코팅을 더 포함하는 위 정체 약물 전달 계.
A4. T2에 있어서, 상기 계는 코팅에 매립된 입자 형태의 치료 활성제를 더 포함하는 위 정체 약물 전달 계.
B4. T2에 있어서, 상기 계는 1 이상의 치료 활성제를 포함하는 제어 방출형 멀티미립자를 더 포함하는 위 정체 약물 전달 계.
C4. B4에 있어서, 상기 멀티미립자는 코어, 코팅 또는 양쪽에 존재할 수 있는 위 정체 약물 전달 계.
D4. R2에 있어서, 상기 팽창성 코팅은 팽창시 계의 원래 형태를 유지하도록 되어 있는 위 정체 계.
E4. 건조 분말 형태이거나 또는 비-용매 비히클에 현탁된 팽창성 성분을 포함하는 코팅 조성물을 도포하는 것을 포함하는 정제 또는 캅셀 코어의 코팅 방법.
F4. E4에 있어서, 팽창성 성분은 가스 발생제, 고 팽창성 중합체, 초붕해제 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
G4. F4에 있어서, 상기 가스를 생성할 수 있는 물질은 탄산염, 중탄산염, 아황산염, 암모늄 양이온, 나트륨 아지드 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
H4. G4에 있어서, 내부 압력을 생성할 수 있는 물질은 시트르산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 말레인산, 아스코르브산, 글루탐산, 알긴산, 아크릴산 또는 이들의 염, 아크릴산 중합체와 공중합체 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 산 공급원을 더 포함하는 방법.
I4. G4에 있어서, 가스를 생성할 수 있는 물질은 코팅 조성물의 약 0.5중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 방법.
J4. G4에 있어서, 가스를 생성할 수 있는 물질은 중탄산 나트륨인 방법.
K4. F4에 있어서, 상기 초붕해제는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 이온 교환 수지 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
L4. K4에 있어서, 상기 초붕해제는 코팅 조성물의 약 0.5중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재하는 방법.
M4. F4에 있어서, 상기 고 팽창성 중합체는 셀룰로오스 유도체, 아크릴산 중합체와 공중합체, 비닐 글리콜에 의해 가교된 아크릴산의 중합체, 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
N4. M4에 있어서, 상기 고 팽창성 중합체는 코팅 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재하는 방법.
O4. F4에 있어서, 상기 팽창성 성분은 1 이상의 아크릴산 중합체, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 중탄산나트륨 및 폴리카르보필을 포함하는 혼합물인 방법.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으며 예시 목적으로만 이용된다.
비교예 1
메트포르민을 포함하는 위 정체 약물 전달 계를 하기 표 1에 기재된 바와 같이 얻었다.
성분 양(mg/정제) 양(% w/w)
코어
메트포르민 히드로클로라이드 1000.0 81.97
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC E50 LV) 20.0 1.64
폴리비닐피롤리돈 (PVP K-90F) 20.0 1.64
크로스포비돈 40.0 3.28
중탄산나트륨 15.0 1.23
규화된 미세결정성 셀룰로오스 (Prosolv SMCC 90) 100.0 8.19
콜로이드성 이산화실리콘 7.0 0.57
활석 9.0 0.74
스테아르산 마그네슘 9.0 0.74
하부 코팅
알긴산 107.81 코어의 약 20 중량% 정도 중량증가되도록 피복됨
중탄산나트륨 21.56
나트륨 녹말 글리콜레이트 53.9
만니톨 SD 25 26.95
폴리비닐피롤리돈 (PVP K-90F) 25.15
활석 6.47
Tween 20 2.16
외부코팅
Eudragit L-100-55 105.78 하부코팅된 코어의 약 8.5 중량% 정도 중량증가되도록 피복됨
Tween 20 0.74
폴리에틸렌 글리콜 (PEG-400) 1.86
활석 2.97
메트포르민 히드로클로라이드, HPMC E50LV, 크로스포비돈 및 PVP K-90F를 혼합하고 순수한 물을 사용하여 과립화하였다. 얻어진 과립을 건조시키고, 분쇄하고 중탄산나트륨, 크로스포비돈, Prosolv SMCC 90, 콜로이드성 이산화실리콘, 활석 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하였다. 이렇게하여 얻는 혼합물을 압축하여 코어를 얻었다. 이 코어를 알긴산, 중탄산나트륨, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 만니톨, PVP K-90F, 활석 및 Tween20을 이소프로필 알코올에 포함하는 현탁액으로 코어의 20중량% 정도 중량증가를 얻도록 피복하여 하부코팅을 얻었다. 이것을 이소프로필알코올 중에 Eudragit L-100-55, Tween 20, PEG 400 및 활석을 포함하는 코팅 조성물로 피복하여 하부코팅된 코어의 약 8.5 중량% 정도 중량증가를 얻었다.
이렇게 얻은 정제는 100 ml의 0.01N 염산에 존재하면 8시간 까지는 부유하지 않았다. 이들 정제는 충분히 팽창하지도 않았으며, 즉 이들은 20시간 후에 자신의 부피의 1.5배 정도로 팽창하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 본 실시예의 정제는 일정하고 연장된 위 정체를 위한 소망하는 특징을 보유하지 않았다.
비교예 2
비교예 1에 언급된 바와 같은 코어를 포함하고 비교예 1에 기재된 바와 같이 하부코팅으로 피복된 위 정체 약물 전달 계를 하기 표 2에 수록된 외부코팅으로 피복하였다.
성분 양(% w/w)
외부코팅
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC E5) 13.04 하부코팅된 코어의 약 8.5 중량% 정도 중량증가되도록 피복됨
Eudragit L-100-55 73.91
Tween 20 0.59
PEG 400 1.49
활석 2.39
하부코팅된 정제를 상기 비교예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이소프로필 알코올 및 디클로로메탄 중의 HPMC E5, Eudragit L-100-55 및 코팅 보조제의 용액을 코팅함으로써 외부코팅을 얻어 하부코팅된 코어의 8.5 중량% 중량증가를 얻었다.
이렇게 얻은 정제를 부유 시간과 같은 부유에 필요한 시간 및 투여형태의 부피 증가와 같은 팽창 지수에 대하여 평가하였다. 결과를 하기 표 3에 수록한다.
사용된 매질 부유 시간(분) 30분 후 팽창지수
0.01N HCl ~7시간까지 부유하지 않음 1.1
pH 4.5 완충액 ~7시간까지 부유하지 않음 1.1
상기 정제는 약 7시간까지 부유하지 않았다. 30분 후에 작은 수포가 코팅에 발견되었고, 1시간 내에 코팅이 파열되며 가스는 기포 형태로 탈출하는 것이 관찰되었다. 그러므로 이러한 코팅은 위 정체 계에 적합하지 않을 것이다.
실시예 1
메트포르민을 포함하는 위 정체 약물 전달 계는 하기 표 4에 기재된 바와 같이 얻었다.
Figure 112006067659755-PCT00001
하부코팅된 코어는 상기 비교예 1에서와 같이 얻었다. 여기에 Noveon AA1, 중탄산나트륨, Eudragit L-100-55, 만니톨, 나트륨 녹말 글리콜레이트, Tween 20, PEG 400, 활석 및 이소프로필 알코올을 포함하는 코팅 조성물을 약 8.5중량%의 중량증가되도록 도포하였다. 이렇게 얻은 정제에, 메트포르민 히드로클로라이드 및 Opadry를 포함하는 코팅액을 사용하여 메트포르민 히드로클로라이드의 즉각 방출 분획을 포함하는 상부코팅을 약 24중량% 중량증가되도록 도포하였다.
본 실시예 및 다른 실시예에서 하부코팅 및 외부코팅을 얻기 위해 사용된 코팅액은 코팅 조성물의 성분을 혼합하고 이들을 적합한 담체에 현탁시키고, 그 혼합물을 오버헤드 교반기에 의해 교반한 다음 그 혼합물을 콜로이드 분쇄기에 도입함으로써 제조하였다. 이 혼합물을 약 30분간 분쇄하여 얻은 분산액을 코팅에 사용하였다.
정제는 1000 ml의 용해 배지를 사용하여 50 rpm에서 미국 약전 용액 장치, II형을 이용하여 용해 연구처리되었다.
Figure 112006067659755-PCT00002
정제를, 부유에 걸리는 시간, 즉 부유 시간, 및 팽창 지수, 즉 투여형태의 부피 증가에 대해 평가하였다. 정제를 100 ml의 0.01N HCl 및 pH 4.5 완충액에 도입하여 이들을 평가하였다. 캅셀 또는 카플렛인 제조된 투여형태는 3차원적 고체 실린더에 상응하는 부피, 즉 캅셀/커플렛의 곡선 모서리는 버리고 그 부피를 산출하였다. 30분, 60분, 120분 및 240분 후 투여형태의 부피가 증가함에 따라서 팽창 지수를 산출하며, 팽창된 덩어리 또한 원통형으로 간주한다. 결과를 하기 표 6에 수록하며, 부유 시간은 분으로 나타내고, 팽창 지수는 투여형태의 부피가 시간에 따라 증가하는 배수이다.
Figure 112006067659755-PCT00003
외부코팅의 조성은 본 발명의 위 정체 약물 전달 계의 부유 및 팽창 지수에상당한 영향을 준다는 것이 상기 실시예로부터 분명하다.
실시예 2
실시예 1에 사용된 것과 유사한 하부코팅된 코어를 포함하는 위 정체 약물 전달 계에 하기 표 7에 나타낸 외부코팅 조성물을 도포하였다.
Figure 112006067659755-PCT00004
이렇게 얻은 정제를, 부유에 걸리는 시간, 즉 부유 시간, 및 팽창 지수, 즉 투여형태의 부피 증가에 대하여 평가하였다. 결과를 하기 표 8에 수록한다.
Figure 112006067659755-PCT00005
실시예 3
실시예 1에 사용된 것과 유사한 하부코팅된 코어를 포함하는 위 정체 약물 전달 계에 하기 표 9에 언급된 외부코팅 조성물을 도포하였다.
Figure 112006067659755-PCT00006
이렇게 얻은 정제를, 부유에 걸리는 시간, 즉 부유 시간, 및 팽창 지수, 즉 투여형태의 부피 증가에 대하여 평가하였다. 결과를 하기 표 10에 수록한다.
Figure 112006067659755-PCT00007
실시예 4
실시예 1에 사용된 것과 유사한 하부코팅된 코어를 포함하는 위 정체 약물 전달 계에 하기 표 11에 언급된 외부코팅 조성물을 도포하였다.
Figure 112006067659755-PCT00008
이렇게 얻은 정제를, 부유에 걸리는 시간, 즉 부유 시간, 및 팽창 지수, 즉 투여형태의 부피 증가에 대하여 평가하였다. 결과를 하기 표 12에 수록한다.
Figure 112006067659755-PCT00009
실시예 5
실시예 1에 사용된 것과 유사한 하부코팅된 코어를 포함하는 위 정체 약물 전달 계에 하기 표 13에 언급된 외부코팅 조성물을 도포하였다.
Figure 112006067659755-PCT00010
이렇게 얻은 정제를, 부유에 걸리는 시간, 즉 부유 시간, 및 팽창 지수, 즉 투여형태의 부피 증가에 대하여 평가하였다. 결과를 하기 표 14에 수록한다.
Figure 112006067659755-PCT00011
실시예 6
실시예 1에 사용된 것과 유사한 하부코팅된 코어를 포함하는 위 정체 약물 전달 계에 하기 표 15에 언급된 외부코팅 조성물을 도포하였다.
Figure 112006067659755-PCT00012
이렇게 얻은 정제를, 부유에 걸리는 시간, 즉 부유 시간, 및 팽창 지수, 즉 투여형태의 부피 증가에 대하여 평가하였다. 결과를 하기 표 16에 수록한다.
Figure 112006067659755-PCT00013
실시예 7
실시예 1에 사용된 것과 유사한 하부코팅된 코어를 포함하는 위 정체 약물 전달 계에 하기 표 17에 언급된 외부코팅 조성물을 도포하였다.
Figure 112006067659755-PCT00014
이렇게 얻은 정제를, 부유에 걸리는 시간, 즉 부유 시간, 및 팽창 지수, 즉 투여형태의 부피 증가에 대하여 평가하였다. 결과를 하기 표 18에 수록한다.
Figure 112006067659755-PCT00015
실시예 8
실시예 1에 사용된 것과 유사한 하부코팅된 코어를 포함하는 위 정체 약물 전달 계에 하기 표 19에 언급된 외부코팅 조성물을 도포하였다.
Figure 112006067659755-PCT00016
이렇게 얻은 정제를, 부유에 걸리는 시간, 즉 부유 시간, 및 팽창 지수, 즉 투여형태의 부피 증가에 대하여 평가하였다. 결과를 하기 표 20에 수록한다.
Figure 112006067659755-PCT00017
실시예 9
바클로펜을 포함하는 위 정체 약물 전달 계를 하기 표 21에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112006067659755-PCT00018
바클로펜, 푸마르산, 만니톨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 중탄산나트륨, 콜로이드성 이산화실리콘, 활석 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 혼합물을 얻고 이것을 사이즈 0 경질 젤라틴 캅셀에 충전시켰다. 충전된 캅셀은 이소프로필에 알긴산, 중탄산나트륨, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 만니톨, 포비돈, 활석, Tween 20을 함유하는 코팅 현탁액으로 피복하여 코어 캅셀의 약 25중량% 중량증가되도록 피복하였다. 이어 이소프로필 알코올에 Noveon AA1, 중탄산나트륨, Eudragit L-100-55, Eudragit S-100, 만니톨, 나트륨 녹말 글리콜레이트, Tween 20, PEG, 활석 및 디에틸 프탈레이트를 포함하는 코팅액을 사용하여 외부코팅을 약 18중량% 중량증가되도록 도포하였다. 마지막으로, 바클로펜, 포비돈 K-30, 활석 및 Tween 20을 포함하는 상부코팅을, 정수 중의 코팅액을 사용하여 캅셀 상에 약 1.5 중량% 중량증가되도록 도포하였다.
이렇게하여 얻은 캅셀은 수성 매질에 침지되는 즉후 부유하는 것으로 밝혀졌다. 캅셀을 팽창 지수, 즉 투여형태의 부피 증가에 대해 평가하였다. 결과를 하기 표 22에 나타낸다.
Figure 112006067659755-PCT00019
실시예 10
카르비도파 및 레보도파를 포함하는 위 정체 약물 전달 계를 하기 표 23에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112006067659755-PCT00020
피복된 캅셀은 상기 실시예에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 11
바클로펜을 포함하는 위 정체 약물 전달 계를 하기 표 24에 기재된 바와 같이 제조하였다.
성분 양 (mg/캅셀) 양 (% w/w)
코어
바클로펜 22.5 5.49
푸마르산 10.0 2.44
만니톨 SD 200 200.5 48.90
Noveon AA1 108.0 26.34
중탄산나트륨 540 13.17
콜로이드성 이산화실리콘 5.0 1.22
활석 5.0 1.22
스테아르산 마그네슘 5.0 1.22
부형제를 바클로펜과 혼합하여 코어를 얻고 이것을 경질 젤라틴 캅셀에 충전시켰다. 이 캅셀에 상기 실시예와 유사하게 하부코팅 및 외부코팅을 도포하였다.
실시예 12
바클로펜을 포함하는 위 정체 약물 전달 계를 하기 표 25에 기재된 바와 같이 얻었다.
Figure 112006067659755-PCT00021
피복된 정제는 상기 실시예에서와 같이 얻었다. 하부코팅으로 피복된 코어를 100 ml의 0.01N HCl 및 pH 4.5 완충액에 놓았다. 하부코팅된 정제는 용기의 염기에 잔존하였고 약 3분후 붕해되기 시작하였으며 약 6분 이내에 완전히 붕해되었다.
하부코팅된 코어에 외부코팅을 도포하고 100 ml의 0.01N HCl 및 pH 4.5 완충액에 두었다. 이들 정제를 부유에 걸리는 시간, 즉 부유 시간, 및 팽창 지수, 즉 투여형태의 부피 증가에 대하여 평가하였다. 결과를 하기 표 26에 수록한다.
Figure 112006067659755-PCT00022
본 발명은 특정 구체예를 참조하여 기재하였으나, 이는 예시를 위한 것으로 본 발명의 정신이나 범위를 제한하는 것이 아니다.

Claims (15)

  1. (a) 코팅 상에 내부 압력을 생성할 수 있는 물질을 포함하는 정제 형태의 코어, 및
    (b) 막 형성 중합체 및 1 이상의 팽창성 성분을 포함하는 코팅 조성물을 상기 정제 코어 상에 도포하여 형성된 팽창성 코팅을 포함하는, 피복된 정제 형태의 위 정체 계.
  2. 제 1항에 있어서, 내부 압력을 생성할 수 있는 물질은 가스 발생제, 고팽창성 중합체, 초붕해제 및 이들의 혼합물을 포하하는 군으로부터 선택되는 위 정체 계.
  3. 제 2항에 기재된 바와 같은 위 정체 계 및 1 이상의 치료 활성제를 포함하는 위 정체 약물 전달 계.
  4. 제 3항에 있어서, 1 이상의 치료 활성제는 즉각 방출 형태 및/또는 변형된 방출 형태로 존재하여 1 이상의 치료 활성제의 즉각적인 방출 투여량 및/또는 동일하거나 상이한 치료 활성제의 변형된 방출 투여량을 제공하는 위 정체 계.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 계는 수성 매질에 존재할 때 15분 미만의 부유 시간 을 갖는 위 정체 계.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 팽창성 코팅은
    (a) 코팅 상에 내부 압력을 생성할 수 있는 물질을 포함하는 코팅 조성물을 도포하여 형성한 제1 코팅, 및
    (b) 코팅 상에 막 형성 중합체 및 1 이상의 팽창성 성분을 포함하는 코팅 조성물을 상기 제1 코팅 상에 도포함으로써 형성한 제2 코팅을 포함하는, 피복된 정제 형태의 위 정체 계.
  7. 제 6항에 기재된 바와 같은 위 정체 계 및 1 이상의 치료 활성제를 포함하는 위 정체 약물 전달 계.
  8. (a) 코팅 상에 내부 압력을 생성할 수 있는 물질을 포함하는 캅셀 형태의 코어, 및
    (b) 막 형성 중합체 및 1 이상의 팽창성 성분을 포함하는 코팅 조성물을 상기 캅셀 코어 상에 도포함으로써 형성한 팽창성 코팅을 포함하는, 피복된 캅셀 형태의 위 정체 계.
  9. 제 8항에 있어서, 가스를 생성할 수 있는 물질은 가스발생제, 고팽창성 중합체, 초붕해제 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 위 정체 계.
  10. 제 9항에 기재된 바와 같은 위 정체 계 및 1 이상의 치료 활성제를 포함하는 위 정체 약물 전달 계.
  11. 제 10항에 있어서, 1 이상의 치료 활성제는 즉각 방출 형태 및/또는 변형된 방출 형태로 존재하여 1 이상의 치료 활성제의 즉각적인 방출 투여량 및/또는 동일하거나 상이한 치료 활성제의 변형된 방출 투여량을 제공하는 위 정체 약물 전달 계.
  12. 제 10항에 있어서, 상기 계는 수성 매질에 존재할 때 즉각적으로 부유할 수 있는 위 정체 약물 전달 계.
  13. 제 6항에 있어서, 상기 팽창성 코팅은
    (a) 코팅 상에 내부 압력을 생성할 수 있는 물질을 포함하는 코팅 조성물을 도포하여 형성한 제1 코팅, 및
    (b) 막 형성 중합체 및 1 이상의 팽창성 성분을 포함하는 코팅 조성물을 상기 제1 코팅 상에 도포함으로써 형성한 제2 코팅을 포함하는, 피복된 캅셀 형태의 위 정체 계.
  14. 제 13항에 기재된 바와 같은 위 정체 계 및 1 이상의 치료 활성제를 포함하 는 위 정체 약물 전달 계.
  15. 분말 형태이거나 또는 비-용매 비히클에 현탁된 팽창성 성분을 포함하는 코팅 조성물을 도포하는 것을 포함하는 정제 또는 캅셀 코어를 피복하는 방법.
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