EA011151B1

EA011151B1 - Система, задерживающаяся в желудке

Info

Publication number: EA011151B1
Application number: EA200601771A
Authority: EA
Inventors: Нитин Бхалачандра Дхармадхикари; Яшорадж Рупсинх Зала
Original assignee: Сан Фармацевтикал Индастрис Лимитед
Priority date: 2004-03-25
Filing date: 2005-03-24
Publication date: 2009-02-27
Also published as: EP1732522A2; ES2389729T3; CA2561109A1; MA28542B1; MXPA06010678A; EP1732522B1; AP2006003751A0; EA200601771A1; IL178054A0; WO2005101983A3; MY148867A; US20080107732A1; IL178054A; HK1094422A1; CA2561109C; JP5166018B2; PE20061160A1; KR20060126611A; AU2005235239B2; JP2007530530A

Abstract

Данное изобретение предлагает новую систему, задерживающуюся в желудке, в форме таблетки или капсулы, покрытой растяжимой оболочкой, в частности растяжимой оболочкой, содержащей полимер, образующий пленку, и растяжимый компонент.

Description

Описание изобретения

Системы, которые задерживаются в желудке, готовят различными способами. Системы, которые способны набухать и удерживаться в желудочной среде, дают ощущение сытости и могут быть использованы для контроля над аппетитом и, таким образом, для борьбы с ожирением.

Другой областью, где много работали над подобными системами, является контроль доставки лекарственного средства. Контроль может быть пространственным, временным, или могут использоваться оба вида контроля. Управляемые системы доставки лекарственного средства доставляют лекарственное средство в тело так, чтобы достигнуть терапевтически эффективных уровней, и, когда эти уровни в крови достигаются, такие системы продолжают поддерживать постоянство уровней в крови длительное время при помощи доставки лекарственного средства в тело с медленной скоростью. Посредством предотвращения пиков и падений уровней в крови, связанного с определенными лекарственными формами, управляемые системы доставки лекарственного средства снижают действие неблагоприятных или побочных эффектов. Важно, что управляемые системы доставки лекарственного средства уменьшают частоту приема лекарственного средства, что удобно для пациента и упрощает соблюдение специфических режимов приема лекарственного средства.

Общеизвестным является тот факт, что скорость, при которой пероральная управляемая система доставки лекарственного средства доставляет лекарственное средство в желудочно-кишечные жидкости, может не соответствовать скорости, при которой лекарственное средство высвобождается в исследуемую водную жидкость, так как рН желудочно-кишечной жидкости, состав и интенсивность перемешивания меняются в зависимости от специфического местоположения системы доставки лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте, т. е. по мере его перемещения из желудка в толстую кишку, от состояния сытости/голода, типа и количества глотаемой пищи, а также благодаря вариациям данных факторов у различных индивидуумов. К тому же лекарственное средство может абсорбироваться различными способами и в различном порядке по мере продвижения от желудка до толстой кишки. Некоторые лекарственные средства имеют абсорбционное окно, т.е. они абсорбируются только из верхних частей желудочно-кишечного тракта, есть и другие средства, абсорбция которых из толстой кишки не является однородной или полной. Таким образом, размещение управляемой системы доставки лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте, как и скорость, с которой управляемая система доставки лекарственного средства двигается от желудка к толстой кишке, представляют собой важные факторы, которые необходимо учитывать при разработке пероральных управляемых систем доставки лекарственного средства. Специалистам в этой области хорошо известно, что пероральная управляемая доставка должна выполняться не только с контролем скорости, при которой высвобождается лекарственное средство за временной период доставки лекарственного средства (временный контроль), но также и с контролем места расположения, откуда оно доставляется (пространственный контроль). Пространственный контроль может осуществляться за счет увеличения длительности удержания системы в желудке. Системы, задерживающиеся в желудке, также являются полезными, когда лекарственное средство локально действует в желудке. Лекарственные средства, которые абсорбируются в верхней части желудочно-кишечного тракта, могут проявлять изменчивость в абсорбции благодаря различиям в высвобождении из желудка и желудочно-кишечной подвижности как между различными индивидуумами, так и у одного и то же индивидуума. Данная изменчивость в абсорбции частично обусловлена задерживающейся в желудке системой доставки лекарственного средства и, кроме того, может быть обусловлена дозированной формой, содержащей такое лекарственное средство, где часть лекарственного средства является доступной для немедленного высвобождения, а часть является доступной для замедленного или управляемого высвобождения.

Один из подходов, который использовался для достижения пространственного контроля, включает повышение замедленного или управляемого удержания в желудке систем доставки лекарственного средства с использованием композиции, содержащей полимеры, обладающие высокой способностью к набуханию, с примесью агента, генерирующего газ, для образования систем большего размера, а также систем, обладающих способностью к флотации в желудочной жидкости. Специалистам в данной области известно, что системы, содержащие полимеры, способные к набуханию, будут немедленно флотировать в желудочной жидкости, потому что генерированный и удерживаемый внутри системы газ уменьшает плотность. Набухание до большого размера является важным фактором удержания системы в желудке. Твердые вещества, имеющие размер менее чем 5-7 мм, демонстрируют замедленное высвобождение из желудка в условиях сытости, но они все же могут высвободиться из желудка, потому что их размер меньше, чем пилорический сфинктер. Даже флотирующие системы, размером менее чем 5-7 мм, могут высвободиться, если пациент находится в положении лежа на спине. Среднее расслабление пилорического диаметра составляет приблизительно 13+7 мм, и сообщается, что дозированные формы с размером в растянутом состоянии приблизительно 12-18 мм в диаметре, в основном, не будут проходить через пилорический сфинктер. Система также должна быть способна сохранять такой размер в желудочной жид

- 1 011151 кости длительный период в условиях перемешивания, создаваемых желудочной подвижностью. Такие большие интактные системы не могут быть высвобождены до того, как у пищеварительного миграционного двигательного комплекса не наступает пищеварительная фаза. Сочетание увеличения в размере и флотации приводит к усиленному задержанию системы в желудке. Предшествующая технология, существующая в данной области техники, описана ниже.

(А) Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства на основе способной к набуханию флотационной матрицы.

Термин задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства на основе способной к набуханию флотационной матрицы здесь относится к системам, которые содержат лекарственное средство и наполнитель в примеси или в матрице, которая не покрыта полимерной оболочкой или не помещена внутрь полимерной упаковки или мешочка и способна к набуханию и флотации. Известная предшествующая технология, иллюстрирующая развитие данного типа систем, описана ниже.

Патент США № 4777033 (далее - патент '033, дата приоритета 11 июня 1985), принадлежащий Тегрп Ышйей, раскрывает пероральный фармацевтический препарат с длительным высвобождением, содержащий низший алкил эфира целлюлозы, полиакриловую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, лекарственное средство и эффективное количество шипучего пенообразователя. Значительные недостатки таблеток, содержащих данную композицию, заключались в том, что таблетки не сохраняли целостность при проверке на растворение. Таким образом, распавшаяся таблетка не достигает или не сохраняет размер, необходимый для длительного удержания в желудке. Данная предшествующая технология обнаруживает проблему, заключающуюся в том, что если большое количество агента, генерирующего газ, например бикарбонат натрия, используется для существенного понижения плотности и поддержания пониженной плотности достаточно длительное время для достижения флотации системы, то таблетки, имеющие такой состав, распадаются.

Патент США №. 5651985 (далее - патент '985, дата приоритета 28 февраля 1994), принадлежащий Вауег АС, раскрывает фармакологически активную композицию, содержащую фармакологически активное соединение, распределенное в гомогенной смеси на молекулярном уровне поливинилпирролидона и полимера метакриловой кислоты, имеющей кислотное число между 100 и 1200 мг КОН/г полимера твердой субстанции, и необязательно добавки газообразователя. С использованием добавки газообразователя плотность системы снижается при генерации газа и система способна к флотации в водной среде. Таблетки не распадаются в водной среде и демонстрируют значительное набухание и высокую пространственную стабильность в набухшем состоянии. Данная пространственная стабильность приписывалась неразрушаемой матрице, используемой в системе. Однако система использует относительно низкие количества агента, генерирующего газ, согласно патенту '033, и остается неизвестным, может ли пространственная стабильность системы поддерживаться при использовании большего количества добавок, генерирующих газ.

Патент США № 5783212 (далее - патент '212, дата приоритета 2 февраля 1996), принадлежащий Тетр1е Ишуегайу, раскрывает фармацевтическую таблетку с управляемым высвобождением, содержащую первый барьерный слой, который содержит первый способный к набуханию, разрушающийся полимер, слой лекарственного средства, который содержит второй способный к набуханию, разрушающийся полимер, и второй барьерный слой, содержащий третий способный к набуханию, разрушающийся полимер, где указанные первый и второй барьерные слои предназначены для более быстрого набухания и разрушения, чем указанный слой лекарственного средства; при этом указанная более высокая способность к набуханию и разрушению указанных первого и третьего слоев предназначена для увеличения доставки лекарственного средства от начала растворения. Этот патент также охватывает системы, где, как минимум, один из указанных слоев содержит материал, выделяющий газ, который помогает системе флотировать и увеличивает время удержания таблетки в желудке. Патент включает примеры, где многослойные таблетки были получены сжатием, а слой, выделяющий газ, содержит относительно большое количество агента, генерирующего газ. Было обнаружено, что все таблетки флотируют в пределах приблизительно 15 мин. В примерах в качестве полимера используется полиэтиленоксид (РЕО). Поскольку РЕО может удерживать большее количество газа, генерированного большим количеством используемого генерирующего газ агента, ограничением являлось то, что патент приводил пример только одного полимера, обладающего такими свойствами.

В патенте США № 6261601 (далее - патент '601, дата приоритета 17 сентября 1997), принадлежащем ВапЬаху ЬаЬога1ог1е8, описано применение супердезинтегрантов в композиции. Известно, супердезинтегранты набухают в несколько раз от начального объема и их способность к набуханию превосходит традиционные полимеры, образующие гидрогель, способные к набуханию, такие как полимеры, используемые в патенте '033. Фармацевтическая композиция, заявленная в патенте, содержит лекарственное средство, компонент, генерирующий газ, набухающий агент, агент, изменяющий вязкость, и, необязательно, полимер, образующий гель. В качестве агентов, генерирующих газ, использовались карбонаты или бикарбонаты. Система использует изменяющие вязкость агенты для предупреждения распада системы. Недостатком системы являлась необходимость оптимизировать количества супердезинтегранта, вязкостного агена и агента, генерирующего газ, необходимые для предупреждения распада системы. Наряду с этим также было необходимо, чтобы количества наполнителей были такими, чтобы система немедлен

- 2 011151 но приобретала плавучесть, немедленно достигала большого растянутого объема и поддерживала эти характеристики в течение периода времени, необходимого для удержания в желудке. Достижение всех данных целей одновременно является сложным, и составитель композиции не всегда может это сделать. Кроме того, гелеобразующая матрица формирует разрушаемый слой на поверхности, тогда как ядро остается сухим. Таким образом, не все из агентов, генерирующих газ, реагируют с кислотой системы. Следовательно, плавучесть системы может быть усовершенствована разработкой систем, где значительное количество агента, генерирующего газ, может реагировать с кислотой среды.

Другие источники в предшествующей технологии, где используется задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства на основе способной к набуханию флотационной матрицы, включают документы №0 0110419А1, №0 0023045А1, №0 0110417А1, №003011255А1 и И8 6861072.

(В) Композиция, генерирующая газ в растяжимой полимерной упаковке или мешочке.

Патент США № 3786813 (далее - патент '813, дата приоритета 27 декабря 1972), принадлежащий Αίζα Согрогайои, раскрывает устройство доставки лекарственного средства для управляемого и непрерывного введения лекарственного средства в среду, где оно должно использоваться, это устройство содержит полый расширяемый закрытый элемент, имеющий изолированное средство для расширения элемента, при этом указанный элемент прикреплен к средству доставки для доставки лекарственного средства с управляемой скоростью на протяжении заданного периода времени. Этот патент является примером системы, где отделение, генерирующее газ, соединено с баллоном так, что газ, который генерируется при контакте с желудочной средой, заставляет баллон расширяться, таким образом, заставляя систему флотировать.

Патент США № 4207890 (далее - патент '890, дата приоритета 4 января 1977), принадлежащий МсЫейаЬ, раскрывает устройство, распределяющее лекарственное средство, для управляемого и длительного внутреннего введения лекарственного средства, содержащего: (а) сжатую, растяжимую, неперфорированную упаковку, сделанную, в основном, из полимерной пленки, не способной к гидратации, проницаемой для биологической жидкости и лекарственного средства; (Ь) средства дозирования лекарственного средства, содержащие указанное лекарственное средство и находящиеся в указанной полимерной упаковке, при помощи которых лекарственное средство распределяется при заданной скорости; и (с) эффективное количество растяжимого агента, содержащегося внутри указанной полимерной упаковки, при этом комбинация указанного агента и указанного лекарственного средства при контакте с биологической жидкостью вызывают растяжение указанной упаковки полимера до объема, при котором устройство удерживается в среде, по крайней мере, минимальное необходимое время. Патент раскрывает системы, где полимерная пленка не наносится непосредственно на поверхность ядра, содержащего лекарственное средство, а находится в форме упаковки.

Патент США № 4996058 (далее - патент '058, дата приоритета 18 сентября 1987), принадлежащий СлЬа-Сещу Согрогайои, относится к лекарственной форме, состоящей из саше, покрытого пленкой или заключенного в капсулы, при этом саше содержит компонент, который растягивается при контакте с желудочным соком, и агент, способный высвобождать диоксид углерода или азот. Патент не раскрывает растяжимую оболочку, образованную нанесением покрывающей композиции, содержащей полимер, образующий пленку, и растяжимый компонент на поверхности таблетки или ядра капсулы, или способ нанесения такой покрывающей композиции на поверхность таблетки или ядра капсулы. Нами было обнаружено, что покрывающие композиции, использующие только образующий пленку полимер, в состоянии, когда они нанесены в качестве покрытия на таблетку или ядро капсулы по этому изобретению, не обеспечивают необходимую флотацию, набухание и/или целостность системы.

Патент США № 6290989 (далее - патент '989, дата приоритета 14 января 1997), принадлежащий ЬТ8 Тойтаии Тйегар1е-8уз1ете АС, раскрывает устройство для управляемого высвобождения активных соединений в желудочно-кишечном тракте с замедленным прохождением через привратник желудка. Это устройство является улучшенным по сравнению с устройствами патентов '890 и '058. Патенты '890 и '058 не раскрывают, как можно контролировать скорость высвобождения активного соединения независимо от проницаемости полимерной пленки, образующей саше. Патент '989 показывает, что активное соединение может содержаться в форме множества частиц, природа и композиция которых обеспечивают средства для управления скоростью высвобождения активного соединения. Множество частиц может содержаться внутри саше или в пленке, образующей саше.

Публикация №0 9959637 международной патентной заявки (далее - документ '637, дата приоритета 18 мая 1998), принадлежащей ЬТ8 Ьойтапи Тйегар1е-8уз1ете АС, относится к устройству для управляемого высвобождения в желудочно-кишечном тракте с замедленным прохождением через привратник желудка активных агентов в форме мешочка, который растягивается, когда генерирующий газ компонент системы генерирует газ при контакте с желудочным соком. Мешочек образован полимерной мембраной из однослойной пленки, которая управляет высвобождением активного агента, находящегося внутри, таким образом, система имеет недостатки, как и в патентах '890 и '058, а именно, заключающиеся в том, что высвобождение активного ингредиента не может управляться независимо от проницаемости пленки полимера, образующей саше.

Патент США № 6776999 (далее - патент '999, дата приоритета 30 октября 1998), принадлежащий ЬТ8 Ьойтапи Тйегар1е-8уз1ете АС, раскрывает глотаемое удерживающееся в желудке устройство, кото

- 3 011151 рое задерживает прохождение через привратник желудка перорально глотаемой фармацевтической формы и высвобождает, как минимум, одно фармацевтически активное соединение контролируемым способом, указанное устройство содержит: (а) фармацевтическую форму, которая содержит, как минимум, одно фармацевтически активное соединение; (Ь) растяжимый компонент, который генерирует газ при контакте с желудочным соком; и (с) полимерную мембранную систему, которая полностью окружает компоненты (а) и (Ь) сверху и является способной к растяжению посредством газа, генерируемого компонентом (Ь) при контакте с желудочным соком. Таким образом, полимерная мембранная система содержит, как минимум, один элемент, выбранный из группы, включающей микропористую мембрану, пористую мембрану и сочетание любых из вышеупомянутых элементов с не имеющей пор мембранной пленкой. Патент раскрывает устройство в форме саше, предназначенное для облегчения введения и применения, которое может быть помещено в емкость, сделанную из физиологически приемлемого материала, например в твердые желатиновые капсулы.

Публикация XVО 04032906А1 международной патентной заявки (далее - документ '906, дата приоритета 11 октября 2002), принадлежащая ЭероМеб Пеуе1ортеп1 Ышйеб, раскрывает удерживающуюся в желудке лекарственную форму леводопы для перорального введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, при этом указанная лекарственная форма содержит: (а) таблетку, которая содержит терапевтически эффективное количество леводопы, связывающий компонент и фармацевтически приемлемый агент, генерирующий газ, способный высвобождать диоксид углерода при контакте с желудочным соком; и (Ь) растяжимую, гидрофильную, водопроницаемую и, в целом, газонепроницаемую мембрану, окружающую таблетку, где мембрана растягивается в результате высвобождения диоксида углерода из генерирующего газ агента при контакте с желудочным соком, таким образом, лекарственная форма становится слишком большой для прохождения через пилорический сфинктер пациента. Хотя данная заявка раскрывает системы, в которых ядро таблетки, содержащее лекарственное средство, покрыто растяжимой, газонепроницаемой мембраной, описание и примеры включают системы, где таблетка, содержащая лекарственное средство, помещается в саше или мешочек, сделанный из растяжимой, газонепроницаемой мембраны из поливинилового спирта. Эта патентная заявка не раскрывает растяжимую оболочку, образованную нанесением покрывающей композиции, содержащей полимер, образующий пленку, и растяжимый компонент на поверхности таблетки или ядре капсулы или способ покрытия такой композицией поверхности таблетки или ядра капсулы.

(С) Генерирующая газ композиция, покрытая полимерной пленкой.

Патент США № 4101650 (далее - патент '650, дата приоритета 6 апреля 1977), принадлежащий Ζαίάαη Норн В18е1Ьи18и Кадаки Кепкуи Ка1, раскрывает состав, в котором гранулы, содержащие бикарбонат натрия, лактозу и поливинилпирролидон, покрыты слоем гидроксипропилметилцеллюлозы. Эти гранулы далее покрываются суспензией, содержащей активный ингредиент пепстатин и гидроксипропилметилцеллюлозу, для образования флотирующих мини-капсул диаметром в диапазоне от 0,1 до 2 мм. Недостатком данной системы является то, что мини-капсулы имеют намного меньший размер, чем это необходимо для длительного удержания в желудке. Кроме того, слой гидроксипропилметилцеллюлозы на гранулах является не растяжимой пленкой полимера, а пленкой, которая образует гель при контакте с водной средой.

Патент США № 4844905 (далее - патент '905, дата приоритета 24 февраля 1986), принадлежащий Είδαί Со., раскрывает гранулы с ядром, содержащим лекарственное средство; промежуточный слой, генерирующий газ, содержащий карбонат натрия и органическую кислоту; и внешнюю оболочку пленки растяжимого полимера. Хотя гранулы предназначены для удержания в желудке, их недостатком является маленький размер. Несмотря на то, что оболочка на гранулах служит для обеспечения флотации гранул, нами было обнаружено, что при применении данных оболочек на таблетке или ядре капсулы система не флотирует и оболочка распадается.

Патент США № 6284271 (далее - патент '271, дата приоритета 1 июля 1997), принадлежащий Аргахепееа АВ, раскрывает шипучую дозированную форму, содержащую как первый компонент шипучие наполнители и как отдельный второй компонент множество отдельных элементов, включающих фармацевтически активное соединение и необязательно фармацевтически приемлемые наполнители, где каждый элемент обеспечен флотирующей генерирующей системой, содержащей, как минимум, два покрывающих слоя, один из которых - слой, генерирующий газ, а другой слой является барьерным, ограждающим генерированный газ, и где первый компонент отделен от второго компонента слоями флотирующей генерирующей системы. Этот патент является примером дозированной формы, где гранулы, содержащие ядро с активным ингредиентом, были покрыты внутренним слоем, генерирующим газ, и внешним слоем гидрофобного полимера, после чего покрытые гранулы перемешали с шипучими наполнителями и сжали в таблетированную форму дозировки. Патент не раскрывает растяжимую оболочку, образованную покрывающей композицией, содержащую полимер, образующий пленку и растяжимый компонент на поверхности таблетки или ядре капсулы, или способ покрытия такой композицией поверхности таблетки или ядра капсулы.

Ни одна из предшествующих технологий, описанных выше, не раскрывает и не показывает задерживающуюся в желудке систему доставки лекарственного средства, в которой таблетка или ядро капсулы покрыты растяжимой оболочкой, или не показывает способ приготовления такой системы с исполь

- 4 011151 зованием подходящей покрывающей композиции. Неожиданно мы обнаружили системы, в которых таблетка или ядро капсулы, содержащие агент, способный генерировать внутреннее давление, были покрыты покрывающей композицией, содержащей полимер, образующий пленку, и один или несколько растяжимых компонентов.

Цели изобретения

Целью данного изобретения является создать такую задерживающуюся в желудке систему доставки лекарственного средства в форме покрытой таблетки или капсулы, покрытой растяжимой оболочкой, чтобы большинство или все из следующих необходимых целей были достигнуты одновременно:

оболочка делает возможным быстрое проникновение воды в ядро для активации агента, способного генерировать внутреннее давление на оболочку;

и ядро, и оболочка способны к растяжению;

либо ядро, либо оболочка, либо оба этих элемента могут быть разработаны так, чтобы управлять скоростью высвобождения терапевтически активного агента;

система быстро достигает и плавучести, и высокой степени набухания;

оболочка сохраняет свою физическую целостность, в отличие от известных композиций, образующих пленку, которые могут разорваться или разрушиться при генерировании внутреннего давления;

после растяжения оболочка сохраняет первоначальную форму устройства;

система может быть разработана для подачи терапевтически активного агента в форме немедленного высвобождения и в форме модифицированного высвобождения.

Также целью данного изобретения является создать такую задерживающуюся в желудке систему, которая будет способна к немедленным растягиванию и флотации в желудочной среде, так, чтобы она давала ощущение сытости и могла применяться для борьбы с ожирением.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение относится к задерживающейся в желудке системе в форме покрытой таблетки или капсулы, где оболочка содержит один или несколько полимеров, образующих пленку, и один или несколько растяжимых компонентов, при этом система может быстро достигать флотации и растягиваться до размера, подходящего для удержания системы в желудке.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение предлагает задерживающуюся в желудке систему в форме покрытой таблетки, содержащей:

(a) ядро в форме таблетки, содержащее агент, способный генерировать внутреннее давление на оболочку, и (b) растяжимую оболочку, образованную нанесением покрывающей композиции, содержащей полимер, образующий пленку, и один или несколько растяжимых компонентов на ядре таблетки.

Система способна к быстрому достижению флотации и способна растягиваться до размера, необходимого для удержания системы в желудке.

Данное изобретение также предлагает систему, задерживающуюся в желудке, в форме покрытой капсулы, содержащей:

(a) ядро в форме капсулы, содержащее агент, способный генерировать внутреннее давление на оболочку, и (b) растяжимую оболочку, образованную нанесением покрывающей композиции, содержащей полимер, образующий пленку, и один или несколько растяжимых компонентов на ядре капсулы.

Система способна к одновременному достижению двух необходимых свойств: мгновенной флотации и способности растягиваться до размера, необходимого для удержания системы в желудке.

Задерживающаяся в желудке система согласно данному изобретению может содержать или не содержать терапевтически активный агент. Задерживающиеся в желудке системы по данному изобретению, которые не содержат терапевтически активный ингредиент, способны к набуханию и флотации в желудочной среде. Результатом их расширения в желудке является ощущение сытости, что приводит к снижению аппетита и, таким образом, полезно для борьбы с ожирением.

Данное изобретение также предлагает задерживающуюся в желудке систему доставки лекарственного средства, содержащую терапевтически активный агент, такая система полезна для обеспечения улучшенной доставки содержащегося в ней терапевтически активного агента. Терапевтически активный агент может находиться в ядре, в оболочке или в обоих этих элементах. Терапевтически активные агенты, которые могут использоваться в задерживающейся в желудке системе доставки лекарственного средства согласно данному изобретению, могут быть выбраны из следующих агентов, а именно препаратов для лечения алкоголизма, лекарственных средств, используемых при болезни Альцгеймера, обезболивающих, агентов акромегалии, анальгетиков, противоастматических, противоопухолевых агентов, антикоагулянтных и антитромботических агентов, противосудорожных средств, противодиабетических, противорвотных, противоглакуомных средств, антигистаминов, антисептиков, антипаркинсонических, антитромбоцитных агентов, антиревматических агентов, противоспазматических и антихолинергических агентов, противокашлевых средств, ингибиторов карбоангидразы, сердечно-сосудистых агентов, антихолинэстеразных ингибиторов, препаратов для лечения нарушений ЦНС, стимуляторов ЦНС, противозача

- 5 011151 точных средств, препаратов управления кистозным фиброзом, агонистов допаминового рецептора, препаратов управления эндометриозом, для лечения эректильной дисфункции, средств для улучшения фертильности, желудочно-кишечных агентов, иммуномодуляторов и иммунодепрессивных средств, усилителей памяти, препаратов от мигрени, мышечных релаксантов, аналогов нуклеозидов, препаратов для лечения остеопороза, парасимпатомиметиков, простагландинов, психотерапевтических агентов, болеутоляющих, гипнотических и успокоительных средств, лекарственных средств, используемых при заболеваниях кожи, стероидов и гормонов.

Ядро системы, задерживающейся в желудке, согласно данному изобретению содержит агент, способный генерировать внутреннее давление. Агент, генерирующий внутреннее давление, может быть выбран из агентов, генерирующих газ, одного или более полимеров, обладающих высокой способностью к набуханию, супердезинтегрантов и их смеси. Агент, генерирующий газ, используемый в ядре задерживающейся в желудке системы доставки лекарственного средства по данному изобретению, может содержать один компонент, который генерирует газ при контакте с желудочной жидкостью, или может содержать генерирующую газ пару. Компоненты, генерирующие газ, которые могут быть использованы в данном изобретении, содержат твердые вещества, которые выделяют газ, особенно диоксид углерода или азот, например, под действием биологической жидкости или присутствующих в ней ионов водорода. Примеры включают карбонаты, например карбонат кальция, бикарбонаты, например натрия или калия бикарбонат, сульфиты, например сульфит натрия, бисульфит натрия или метабисульфит натрия и подобное, катионы аммония или азид натрия, а также их смеси. Эти соли могут быть использованы отдельно или в сочетании с источником кислоты как генерирующая газ пара. Источником кислоты может быть пищевая органическая кислота, соль пищевой органической кислоты или их смеси. Примеры органических кислот, которые могут быть использованы, включают лимонную кислоту, яблочную кислоту, сукциновую кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, глутаминовую кислоту, альгиновую кислоту, акриловую кислот и их соли, а также их смеси. Бикарбонат натрия используется как предпочтительный агент, генерирующий газ. Органической кислотой также может быть полимер, например полимеры и сополимеры акриловой кислоты, такие как полимеры акрилата, доступные под торговым названием СагЬоро1®, Еибгадй® Ь-100-55, Еибгадй® 8-100, Νονοοη АА1, которые реагируют с карбонатами или бикарбонатами щелочных или щелочно-земельных металлических соединений для генерирования газа. Они, в основном, используются как вспомогательные источники кислоты, но могут также иметь собственные свойства, обеспечивающие генерирование внутреннего давления набуханием при контакте с водной средой. Агент, генерирующий газ, используется в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 50% массы ядра.

Примеры полимеров, обладающих высокой способностью к набуханию, которые могут использоваться в данном изобретении как агенты, способные генерировать внутреннее давление, включают следующие агенты: полиэтиленоксид с высокой молекулярной массой, полимеры и сополимеры акриловой кислоты, имеющие высокую способность к набуханию, сополимер акриловой кислоты с винилгликолем, например, доступные под торговым названием Νονοοιν и подобные, а также их смеси, но не ограничиваются ними. Полимеры, имеющие высокую способность к набуханию, могут использоваться в количестве приблизительно от 0,5 до приблизительно 90% массы ядра. Примеры супердезинтегрантов, которые могут использоваться в качестве агентов, способных генерировать внутреннее давление, включают поперечно-сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, крахмальный гликолат натрия, ионообменные смолы и их смеси, но не ограничиваются ими. Супердезинтегранты могут использоваться в количестве приблизительно от 0,5 до приблизительно 90% массы ядра.

Ядро задерживающейся в желудке системы по данному изобретению может быть прессованной таблеткой, получаемой прессованием агента, способного генерировать внутреннее давление, с фармацевтически приемлемыми наполнителями, и, кроме того, необязательно, дополнительно содержит терапевтически активный агент, или ядро может быть капсулой, содержащей смесь агента, способного генерировать внутреннее давление, с фармацевтически приемлемыми наполнителями, и, необязательно, дополнительно содержит терапевтически активный агент. Ядро может быть гомогенным или гетерогенным, т.е.: (ί) оно может являться смесью активного агента с агентом, способным генерировать внутреннее давление, при этом смесь может быть прессованной, или (ίί) оно может быть слоеным ядром, где активный агент и агент, способный генерировать внутреннее давление, находятся в двух отделенных слоях, где слои могут быть пластинчатыми или концентрическими. Капсула или ядро таблетки могут быть получены с использованием традиционных способов, известных специалистам в этой области. Различные пуансоны и штампы могут использоваться для получения ядра, например, в форме капсулы, стандартных вогнутой, овальной, треугольной и других форм, традиционно используемых в фармацевтике.

Ядро задерживающейся в желудке системы покрыто покрывающей композицией, содержащей полимер, образующий пленку, и один или несколько растяжимых компонентов. Образующие пленку полимеры, которые используются традиционно и известны специалистам в данной области, подходят для применения в покрывающей композиции по данному изобретению. Примеры образующих пленку полимеров, которые могут использоваться в данном изобретении, включают производные целлюлозы, поли

- 6 011151 меры и сополимеры акриловой кислоты, полимеры акриловой кислоты, поперечно-сшитые с винилгликолями и их смесями, но не ограничиваются ними. Полимер, образующий пленку, может использоваться в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 70% массы покрывающей композиции.

Данное изобретение также предлагает систему, задерживающуюся в желудке, где растяжимая оболочка содержит: (а) первую оболочку, образованную нанесением покрывающей композиции, содержащей агент, способный генерировать внутреннее давление на оболочку, и (Ь) вторую растяжимую оболочку, образованную нанесением покрывающей композиции, содержащей полимер, образующий пленку, и один или несколько растяжимых компонентов на первой оболочке. Агенты для генерирования внутреннего давления в первой оболочке могут быть такими же, как описано выше. Таким образом, данное изобретение предлагает два вида систем, задерживающихся в желудке: (1) задерживающуюся в желудке систему, содержащую таблетку или ядро капсулы, и растяжимую оболочку, содержащую полимер, образующий пленку, и один или несколько растяжимых компонентов, и (2) задерживающуюся в желудке систему, содержащую таблетку или ядро капсулы, первую оболочку, содержащую агент, способный генерировать внутреннее давление, и вторую оболочку, содержащую полимер, образующий пленку, и один или несколько растяжимых компонентов. Можно отметить, что растяжимая оболочка в первой системе подобна второй оболочке во второй системе и может рассматриваться как внешняя оболочка. Первая оболочка второй системы может рассматриваться как подоболочка. Эти системы способны к быстрой флотации и растяжению до размера, необходимого для удержания системы в желудке.

Растяжимые компоненты, которые могут использоваться во внешней покрывающей композиции, выбраны из группы, включающей агенты, генерирующие газ, полимеры, обладающие высокой способностью к набуханию, супердезинтегранты и их смеси. Агенты, генерирующие газ, которые могут использоваться, и количества, в которых они могут использоваться, описаны выше. Примеры полимеров, обладающих высокой способностью к набуханию, которые могут использоваться в данном изобретении, включают эфиры целлюлозы с высокой степенью набухания, например гидрокси-С_1-4алкил-С_1-4алкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, гидрокси-С_1-4алкилцеллюлозы, предпочтительно гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, более предпочтительно гидроксиэтилцеллюлозу с высокой степенью вязкости;

камеди растительного, животного, минерального или синтетического происхождения, например: (1) агар, альгинаты, каррагенан, фурцеллеран, полученный из морских растений, (ίί) гуаровую камедь, аравийскую камедь, трагакантовую камедь, камедь карайя, камедь рожкового дерева, пектиновый производный из наземных растений, (ίίί) микробные полисахариды, например декстран, гелевую камедь, рамзановую камедь, камедь велана, ксантановую камедь, и (ίν) синтетические или полусинтетические камеди, например альгинат пропиленгликоль, гуар гидроксипропил и модифицированные крахмалы, такие как крахмальный гликолят натрия;

полимеры и сополимеры акриловой кислоты, например поперечно-сшитый полимер акриловой кислоты с винилгликолем, общеизвестные как поликарбофилы, полимеры, доступные под торговым наименованием СагЬоро1®, и подобное;

полимер винилпирролидона, например поперечно-сшитый поливинилпирролидон или кросповидон; сополимеры винилпирролидона и винилацетата или их смеси.

Полимеры, имеющие высокую способность к набуханию, могут использоваться в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 40% массы покрывающей композиции. Примеры супердезинтегрантов, которые могут использоваться, включают поперечно-сшитый поливинилпирролидон, поперечно-сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметиловый крахмал, крахмальный гликолят натрия, сополимер калия метакрилатдивинилбензола, поливиниловые спирты, амилозу, поперечно-сшитую амилозу, производные крахмала, микрокристаллическую целлюлозу и производные целлюлозы, альфа-, бета- и гамма-циклодекстрин и производные декстрина, но не ограничиваются ними. Супердезинтегрант может использоваться в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 40% массы покрывающей композиции. Покрытие может наноситься на ядро до достижения ядром с нанесенной покрывающей композицией увеличения массы приблизительно в 2 раза. В одном из вариантов осуществления данного изобретения оболочку получают с использованием смеси, содержащей крахмальный гликолят натрия, бикарбонат натрия, хотя бы один полимер акриловой кислоты и поликарбофил.

Внешняя покрывающая композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемые наполнители, такие как каналообразующие элементы, выбранные из растворимых в воде наполнителей, таких как маннитол, лактоза, соли галогена щелочных и щелочно-земельных металлов и т.п., а также их смеси. Данные каналообразующие элементы могут использоваться в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 95% массы покрывающей композиции. Покрывающая композиция может дополнительно содержать модификаторы рН, например карбонатные и бикарбонатные соли щелочных и щелочно-земельных металлических солей, аминосахара, например меглумин, фармацевтически приемлемые кислоты и их смеси. Данные модификаторы рН могут использоваться в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 50% массы покрывающей композиции. Покрывающая композиция может содержать антисвязывающие агенты, например тальк, коллоидный кремний и т. п. Антисвязывающие агенты могут использоваться в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 10% массы покрываю

- 7 011151 щей композиции. Покрывающая композиция может дополнительно содержать пластификаторы, например Т\сссп5. диэтилфталат, полиэтиленгликоли и т.п., а также их смеси. Данные пластификаторы могут использоваться в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 20% массы покрывающей композиции. Покрывающая композиция может также содержать связывающие компоненты, обычно используемые в данной области. Связывающие компоненты могут использоваться в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 50% массы покрывающей композиции.

Первая оболочка, или подоболочка, как она может называться в тексте настоящего документа, содержит агент, способный генерировать внутреннее давление на оболочку. Примеры фармацевтических наполнителей, которые могут использоваться в качестве агента, способного генерировать внутреннее давление, и количества, в которых они могут использоваться, были описаны выше. Первая покрывающая композиция может дополнительно содержать супердезинтегрант, выбранный из группы, содержащей поперечно-сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, крахмальный гликолят натрия, ионообменные смолы и их смеси. Супердезинтегрант может применяться в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 90% массы покрывающей композиции. Подоболочка покрывается до достижения прироста массы приблизительно от 15 приблизительно до 50% относительно массы ядра. В одном варианте осуществления для получения подоболочки используется смесь альгиновой кислоты, бикарбоната натрия и крахмального гликолят натрия. Нанесение первой оболочки на ядро может осуществляться с помощью технологии покрытия оболочкой путем прессования, технологии покрытия пленкой или технологии покрытия порошковым материалом, известных специалистам в данной области.

Внешнюю оболочку получают покрытием таблетки или ядра капсулы покрывающей композицией, которая получена смешиванием полимера, образующего пленку, и одного или более растяжимых компонентов, таких, чтобы растяжимый компонент или компоненты образовывали суспензию в среде, которая не является растворителем. Альтернативно, ядро может быть покрыто раствором или суспензией полимера, образующего пленку, а на один или несколько растяжимых компонентов может быть нанесено покрытие порошковым материалом с применением известной технологии покрытия порошковым материалом.

Данное изобретение также предлагает новый способ покрытия. Подоболочка нанесена на таблетку или ядро капсулы с использованием суспензии, содержащей агент, способный генерировать внутреннее давление, например генерирующую газ пару, в среде, не являющейся растворителем. Использование нерастворяющей среды гарантирует, что агент, генерирующий газ, не начнет реагировать или генерировать газ, пока ядро покрывается и до того как система не вступит в контакт с водной средой. Внешняя оболочка наносится с использованием суспензии полимера, образующего пленку, и одного или более растяжимых компонентов в нерастворяющем носителе. Пленка, образованная таким образом, способна к растяжению, имеет исключительную механическую прочность и в то же время формируется относительно легко. Новый способ покрытия, используемый в настоящем изобретении, делает возможным нанесение большого количества твердых веществ на ядро, что невозможно было бы осуществить с помощью традиционных способов покрытия пленкой, известных в технике. Новый способ покрытия также делает возможным использование полимеров, образующих пленку, которые имеют высокую молекулярную массу, и полимеров, имеющих высокую вязкость. В традиционных способах покрытия применяются только полимеры с низкой молекулярной массой, имеющие вязкость от умеренной до низкой. Использование полимеров с высокой молекулярной массой и/или высокой вязкостью до этого не было известно в технике для обеспечения непрерывной пленки, обладающей способностью к растяжению и поддержанию своей физической целостности на протяжении длительного периода времени в условиях использования. Новый способ покрытия по данному изобретению также применим для покрытия желатиновых капсул, покрытие которых, как известно из уровня техники, было до настоящего времени сложным или даже невозможным. Таким образом, данное изобретение предлагает новую покрывающую композицию и новый способ покрытия таблеток, а также капсул. Такой способ обеспечивает возможность нанесения большего количества твердых веществ по сравнению с традиционными способами покрытия и в то же время компактность получаемой покрытой лекарственной формы. Следует отметить, что, хотя использование такого способа, как покрытие оболочкой путем прессования, делает возможным нанесение большого количества твердых веществ на ядро, тем не менее, полученная таким способом покрытая лекарственная форма имеет достаточно большие размеры, что может затруднить процесс глотания.

Система согласно данному изобретению может также содержать различные фармацевтически приемлемые наполнители, например агенты, вызывающие дезинтеграцию, такие как крахмал, производные целлюлозы, клеи, поперечно-сшитые полимеры и т.п.; связывающие компоненты, такие как крахмал, желатин, сахара, производные целлюлозы, поливинилпирролидон и т.п.; смазочные вещества, такие как тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат аммония, стеариновая кислота, гидрогенизированные масла, коллоидный диоксид кремния, полиэтиленгликоль, производные целлюлозы, такие как карбоксиалкил целлюлозы, щелочные соли и т.п.; и их смеси.

Система по данному изобретению может дополнительно содержать верхнюю оболочку вокруг внешней оболочки, где верхняя оболочка получена нанесением покрывающей композиции, содержащей полимер, образующий пленку, и терапевтически активный агент с немедленным высвобождением. Тера

- 8 011151 певтически активный агент в верхней оболочке может быть таким же, как терапевтически активный агент, который может присутствовать в ядре системы, или другим. Для верхней оболочки используются полимеры, образующие пленку, известные специалистам в данной области и традиционно использующиеся в области нанесения фармацевтических покрытий. Дополнительно система может содержать инертную изоляционную оболочку между внешней оболочкой и верхней оболочкой. Изоляционную оболочку получают нанесением покрывающей композиции, содержащей традиционные агенты, образующие пленку. Изоляционная оболочка также может находиться между ядром и подоболочкой или внешней оболочкой.

Система по данному изобретению быстро набухает и при этом сохраняет свою физическую целостность в желудочно-кишечной жидкости, не разрывается и не лопается. Низкая плотность достигается удерживанием газа, сгенерированного агентом, генерирующим газ, и такая система флотирует в желудочной жидкости. Набухание и удерживание газа могут происходить быстро, так, что система, где ядро является таблеткой, способна к достижению флотации менее чем за 30 мин, предпочтительно менее чем за 15 мин при помещении в водную среду. Система, задерживающаяся в желудке, где ядро является капсулой, способна к мгновенной флотации при помещении в водную среду. Задерживающаяся в желудке система по данному изобретению способна к набуханию, как минимум, в 2 раза от своего первоначального объема примерно за 30 мин при помещении в водную среду. Внешняя оболочка по своей природе является растяжимой и сохраняет свою упругость при растяжении, таким образом, сохраняя первоначальную форму устройства, хотя ядро может распадаться. Сочетание набухания, флотации и физической целостности внешней оболочки системы обеспечивает и увеличивает время удержания системы в желудочной среде.

Терапевтически активный агент, находящийся в задерживающейся в желудке системе доставки лекарственного средства по данному изобретению, может быть доступен в форме немедленного высвобождения, или в форме модифицированного высвобождения, или в комбинации формы немедленного высвобождения и формы модифицированного высвобождения. Система может содержать один или несколько терапевтически активных агентов. В случае систем, которые обеспечивают управляемое высвобождение терапевтически активного агента (агентов), фармацевтически приемлемые наполнители, контролирующие скорость высвобождения, присутствуют в примеси с терапевтически активным агентом (агентами). Термин в примеси с означает здесь физическую смесь наполнителя, управляющего скоростью, с активным агентом в ядре, а также контролирующую скорость мембрану, покрывающую композицию терапевтически активного агента.

Например, терапевтически активный агент может быть в форме множества частиц с управляемым высвобождением, т.е. в форме гранул, таблеток, драже или мини-таблеток, содержащих терапевтически активный агент в примеси с одним или несколькими наполнителями, контролирующими скорость высвобождения. Множество частиц может присутствовать в ядре или в оболочке задерживающейся в желудке системы доставки лекарственного средства по данному изобретению. Множество частиц пригодно для обеспечения независимого управления высвобождения терапевтически активного агента, а также обеспечивает изоляцию терапевтически активного агента от несовместимых наполнителей. Управляющие скоростью наполнители, используемые в данном изобретении, хорошо известны специалистам в данной области и являются традиционно применяемыми.

Таким образом, данное изобретение можно резюмировать следующими основными моментами.

А1. Задерживающаяся в желудке система в форме покрытой таблетки, содержащая:

В1. Задерживающаяся в желудке система, как описано в А1, где агент, способный генерировать внутреннее давление, выбран из группы, включающей агенты, генерирующие газ, полимеры, обладающие высокой способностью к набуханию, супердезинтегранты и их смеси.

С1. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, как описано в В1, и один или несколько терапевтически активных агентов.

Ό1. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, как описано в С1, где терапевтически активные агенты находятся в ядре, или в оболочке, или в обоих этих компонентах.

Е1. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, как описано в Ό1, где терапевтически активные агенты, которые находятся в ядре и в оболочке, являются одинаковыми или различными.

Е1. Задерживающаяся в желудке система, как описано в В1, где агент, способный генерировать внутреннее давление, является агентом, генерирующим газ, выбранным из группы, включающей карбонаты, бикарбонаты, сульфиты, катионы аммония, азид натрия и их смеси.

01. Задерживающаяся в желудке система, как описано в Е1, где агент, способный генерировать газ, присутствует в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 50% массы ядра.

Н1. Задерживающаяся в желудке система, как описано в Е1, где агент, способный генерировать внутреннее давление, является бикарбонатом натрия.

- 9 011151

II. Задерживающаяся в желудке система, как описано в Р1, где агент, способный генерировать внутреннее давление, дополнительно содержит источник кислоты, выбранный из группы, включающей органические кислоты, например лимонную кислоту, яблочную кислоту, сукциновую кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, глутаминовую кислоту, альгиновую кислоту, акриловую кислоту или их соли, полимеры и сополимеры акриловой кислоты, а также их смеси.

Л. Система, задерживающаяся в желудке, как описано в В1, где агент, способный генерировать внутреннее давление, является супердезинтегрантом, выбранным из группы, включающей поперечносшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, крахмальный гликолят натрия, ионообменные смолы и их смеси.

К1. Система, задерживающаяся в желудке, как описано в Л, где супердезинтегрант присутствует в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 90% массы ядра.

Ь1. Задерживающаяся в желудке система, как описано в В1, где агент, способный генерировать внутреннее давление, является полимером, имеющим высокую способность к набуханию, выбранным из группы, включающей полиэтиленоксид с высокой молекулярной массой, полимеры и сополимеры акриловой кислоты, имеющие высокую способность к набуханию, сополимер акриловой кислоты с винилгликолем и т.п., а также их смеси.

М1. Задерживающаяся в желудке система, как описано в Ь1, где полимер, имеющий высокую способность к набуханию, присутствует в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 90% массы ядра.

N1. Задерживающаяся в желудке система, как описано в А1, где оболочка содержит полимер, образующий пленку, выбранный из группы, включающей производные целлюлозы, полимеры и сополимеры акриловой кислоты, полимеры акриловой кислоты, поперечно-сшитые с винилгликолями, и их смеси.

01. Задерживающаяся в желудке система, как описано в N1, где полимер, образующий пленку, используется в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 70% массы покрывающей композиции.

Р1. Задерживающаяся в желудке система, как описано в А1, где растяжимый компонент выбран из агента, способного генерировать газ, полимера, имеющего высокую способность к набуханию, супердезинтегранта и их смеси.

Р1. Задерживающаяся в желудке система, как описано в Р1, где агент, способный генерировать газ, выбран из группы, включающей карбонаты, бикарбонаты, сульфиты, катионы аммония, азид натрия и их смеси.

К1. Задерживающаяся в желудке система, как описано в р1, где агент, способный генерировать газ, дополнительно содержит источник кислоты, выбранный из группы, включающей органические кислоты, например лимонную кислоту, яблочную кислоту, сукциновую кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, глутаминовую кислоту, альгиновую кислоту, акриловую кислоту, или их соли, или их смеси.

81. Задерживающаяся в желудке система, как описано в р1, где агент, способный генерировать газ, присутствует в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 30% массы покрывающей композиции.

Т1. Задерживающаяся в желудке система, как описано в р1, где агент, способный генерировать газ, является бикарбонатом натрия.

И1. Система, задерживающаяся в желудке, как описано в Т1, где оболочка дополнительно содержит альгиновую кислоту.

VI. Система, задерживающаяся в желудке, как описано в Р1, где полимер, имеющий высокую способность к набуханию, выбран из группы, включающей производные целлюлозы, полимеры и сополимеры акриловой кислоты, полимеры акриловой кислоты, поперечно-сшитые с винилгликолями, и их смеси.

^1. Задерживающаяся в желудке система, как описано в ν1, где полимер, имеющий высокую способность к набуханию, присутствует в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 40% массы покрывающей композиции.

Х1. Задерживающаяся в желудке система, как описано в Р1, где супердезинтегрант выбран из группы, включающей поперечно-сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, крахмальный гликолят натрия, ионообменные смолы и их смеси.

Υ1. Задерживающаяся в желудке система, как описано в Х1, где супердезинтегрант присутствует в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 40% массы покрывающей композиции.

Ζ1. Задерживающаяся в желудке система, как описано в Р1, где растяжимый компонент является смесью, содержащей хотя бы один полимер акриловой кислоты, крахмальный гликолят натрия, бикарбонат натрия и поликарбофил.

А2. Задерживающаяся в желудке система, как описано в А1, где покрывающая композиция наносится до достижения прироста массы в 2 раза от массы ядра.

В2. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, как описано в С1, где один или несколько терапевтически активных агентов присутствуют в форме немедленного высвобождения и/или в форме модифицированного высвобождения для обеспечения дозы немедленного высвобождения одного или более терапевтически активных агентов и/или дозы модифицированного высвобождения такого же или другого терапевтически активного агента (агентов).

С2. Задерживающаяся в желудке система, как описано в А1, где система имеет время достижения

- 10 011151 флотации менее чем 30 мин после помещения в водную среду.

Ό2. Задерживающаяся в желудке система, как описано в С2, где система имеет время достижения флотации менее чем 15 мин после помещения в водную среду.

Е2. Задерживающаяся в желудке система, как описано в А1, где система способна к набуханию, как минимум, в 2 раза от своего первоначального объема приблизительно за 30 мин при помещении в водную среду.

Е2. Задерживающаяся в желудке система в форме покрытой таблетки, как описано в А1, где растяжимая оболочка содержит:

(a) первую оболочку, образованную нанесением покрывающей композиции на ядро таблетки, содержащее агент, способный генерировать внутреннее давление на оболочку, и (b) вторую оболочку, образованную нанесением на первую оболочку покрывающей композиции, содержащей полимер, образующий пленку, и один или несколько растяжимых компонентов.

02. Задерживающаяся в желудке система, как описано в Е2, где агент, способный генерировать внутреннее давление в первой оболочке, выбран из группы, включающей агенты, генерирующие газ, полимеры, имеющие высокую способность к набуханию, супердезинтегранты и их смеси.

Н2. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, как описано в 02, и один или несколько терапевтически активных агентов.

12. Задерживающаяся в желудке система, как описано в 02, где первая покрывающая композиция дополнительно содержит супердезинтегрант, выбранный из группы, включающей поперечно-сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, крахмальный гликолят натрия, ионообменные смолы и их смеси.

12. Задерживающаяся в желудке система, как описано в 02, где первая покрывающая композиция покрывается до достижения прироста массы приблизительно от 15 приблизительно до 50% массы ядра.

К2. Задерживающаяся в желудке система, как описано в 02, где вторая покрывающая композиция покрывается до достижения прироста массы в 2 раза от массы ядра, покрытого первой оболочкой.

Ь2. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, как описано в С1, где система дополнительно содержит верхнюю оболочку, содержащую полимер, образующий пленку, и терапевтически активный агент, который немедленно высвобождается.

М2. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, как описано в Н2, где система дополнительно содержит верхнюю оболочку, содержащую полимер, образующий пленку, и терапевтически активный агент, который немедленно высвобождается.

N2. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, как описано в С1, где система дополнительно содержит терапевтически активный агент в форме частиц, внедренных в оболочку.

02. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, как описано в С1, где система дополнительно содержит множество частиц с управляемым высвобождением, включающее один или несколько терапевтически активных агентов.

Р2. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, как описано в 02, где множество частиц может находиться в ядре, в оболочке или в обоих этих компонентах.

02. Задерживающаяся в желудке система, как описано в А1, где растяжимая оболочка сохраняет первоначальную форму системы при расширении.

К.2. Задерживающаяся в желудке система в форме покрытой капсулы, содержащая:

(a) ядро в форме капсулы, где ядро содержит агент, способный генерировать внутреннее давление на оболочку, и (b) растяжимую оболочку, образованную нанесением покрывающей композиции, содержащей полимер, образующий пленку, и один или несколько растяжимых компонентов на ядре капсулы.

82. Задерживающаяся в желудке система, как описано в К2, где агент, способный генерировать внутреннее давление, выбран из группы, включающей агенты, генерирующие газ, полимеры, имеющие высокую способность к набуханию, супердезинтегранты и их смеси.

Т2. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, содержащая систему, задерживающуюся в желудке, как описано в 82, и один или несколько терапевтически активных агентов.

И2. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, как описано в Т2, где терапевтически активный агент присутствует в ядре и в оболочке.

И2. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, как описано в Т2, где терапевтически активные агенты, находящиеся в ядре и в оболочке, являются одинаковыми или различными.

У2. Задерживающаяся в желудке система, как описано в 82, где агент, способный генерировать внутреннее давление, является агентом, генерирующим газ, выбранным из группы, содержащей карбонаты, бикарбонаты, сульфиты, катионы аммония, азид натрия и их смеси.

\У2. Задерживающаяся в желудке система, как описано в У2, где агент, способный генерировать газ, присутствует в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 50% массы ядра.

Х2. Задерживающаяся в желудке система, как описано в ^2, где агент, способный генерировать внутреннее давление - это бикарбонат натрия.

Υ2. Задерживающаяся в желудке система, как описано в Х2, где агент, способный генерировать внут

- 11 011151 реннее давление, дополнительно содержит источник кислоты, выбранный из группы, включающей органические кислоты, например лимонную кислоту, яблочную кислоту, сукциновую кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, глутаминовую кислоту, альгиновую кислоту, акриловую кислоту или их соли, полимеры и сополимеры акриловой кислоты, а также их смеси.

Ζ2. Задерживающаяся в желудке система, как описано в 82, где агент, способный генерировать внутреннее давление, является полимером, обладающим высокой способностью к набуханию, выбранным из группы, включающей поперечно-сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, крахмальный гликолят натрия, ионообменные смолы и их смеси.

А3. Задерживающаяся в желудке система, как описано в Ζ2, где полимер, имеющий высокую способность к набуханию, присутствует в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 70% массы ядра.

В3. Задерживающаяся в желудке система, как описано в К2, где оболочка, содержащая полимер, образующий пленку, выбрана из группы, включающей производные целлюлозы, полимеры и сополимеры акриловой кислоты, полимеры акриловой кислоты, поперечно-сшитые с винилгликолями, и их смеси.

С3. Задерживающаяся в желудке система, как описано в В3, где полимер, образующий пленку, используется в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 70% массы покрывающей композиции.

Ό3. Задерживающаяся в желудке система, как описано в В2, где оболочка содержит растяжимый компонент, выбранный из агента, способного генерировать газ, полимера, имеющего высокую способность к набуханию, супердезинтегранта и их смесей.

Е3. Задерживающаяся в желудке система, как описано в Ό3, где агент, способный генерировать газ, выбран из группы, включающей карбонаты, бикарбонаты, сульфиты, катионы аммония, азид натрия и их смеси.

Е3. Задерживающаяся в желудке система, как описано в Е3, где агент, способный генерировать внутреннее давление, дополнительно содержит источник кислоты, выбранный из группы, включающей органические кислоты, например лимонную кислоту, яблочную кислоту, сукциновую кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, глутаминовую кислоту, альгиновую кислоту, акриловую кислоту или их соли, а также их смеси.

03. Задерживающаяся в желудке система, как описано в Е3, где агент, способный генерировать газ, представлен в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 30% массы покрывающей композиции.

Н3. Задерживающаяся в желудке система, как описано в Е3, где агент, способный генерировать газ это бикарбонат натрия.

13. Задерживающаяся в желудке система, как описано в Ό3, где супердезинтегрант выбран из группы, включающей поперечно-сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, крахмальный гликолят натрия, ионообменные смолы и их смеси.

13. Задерживающаяся в желудке система, как описано в 13, где супердезинтегрант представлен в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 40% массы покрывающей композиции.

К3. Задерживающаяся в желудке система, как описано в Ό3, где полимер, имеющий высокую способность к набуханию, выбран из группы, включающей производные целлюлозы, полимеры и сополимеры акриловой кислоты, полимеры акриловой кислоты, поперечно-сшитые с винилгликолями, и их смеси.

Ь3. Задерживающаяся в желудке система, как описано в К3, где полимер, имеющий высокую способность к набуханию, присутствует в количестве приблизительно от 0,5 приблизительно до 40% массы покрывающей композиции.

М3. Задерживающаяся в желудке система, как описано в Ό3, где растяжимый компонент является смесью, содержащей хотя бы один полимер акриловой кислоты, крахмальный гликолят натрия, бикарбонат натрия и поликарбофил.

N3. Задерживающаяся в желудке система, как описано в В2, где покрывающая композиция покрывается до достижения прироста массы в 2 раза от массы ядра.

О3. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, как описано в Т2, где один или несколько терапевтически активных агентов присутствуют в форме немедленного высвобождения и/или в форме модифицированного высвобождения для обеспечения дозы немедленного высвобождения одного или нескольких терапевтически активных агентов и/или модифицированной дозы высвобождения такого же или другого терапевтически активного агента (агентов).

Р3. Система, задерживающаяся в желудке, как описано в К2, где система является способной к набуханию, как минимум, в 2 раза по отношению к своему первоначальному объему приблизительно за 30 мин при помещении в водную среду.

03. Задерживающаяся в желудке система, как описано в В2, где система является способной к мгновенной флотации при помещении в водную среду.

КЗ. Задерживающаяся в желудке система в форме покрытой капсулы, как описано в В2, где растяжимая оболочка содержит:

(a) первую оболочку, сформированную нанесением покрывающей композиции, содержащей агент, способный генерировать внутреннее давление на оболочку, и (b) вторую растяжимую оболочку, сформированную нанесением покрывающей композиции, содержащей полимер, образующий пленку, и один или несколько растяжимых компонентов на первой оболочке.

- 12 011151

83. Задерживающаяся в желудке система, как описано в КЗ, где агент, способный генерировать внутреннее давление в первой покрывающей композиции, выбран из агента, способного генерировать газ, полимера, имеющего высокую способность к набуханию, супердезинтегранта и их смесей.

ТЗ. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, как описано в 83, и один или несколько терапевтически активных агентов.

ИЗ. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, как описано в ТЗ, где терапевтически активный агент находится в ядре, в оболочке или в обоих этих компонентах.

УЗ. Задерживающаяся в желудке система, как описано в 83, где супердезинтегрант выбран из группы, включающей поперечно-сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, крахмальный гликолят натрия, ионообменные смолы и их смеси.

^З. Задерживающаяся в желудке система, как описано в КЗ, где первая покрывающая композиция наносится до достижения прироста массы приблизительно от 15 приблизительно до 50% массы ядра.

ХЗ. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, как описано в КЗ, где вторая покрывающая композиция наносится до достижения прироста массы в 2 раза от массы ядра, покрытого первой оболочкой.

УЗ. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, как описано в Т2, где система дополнительно содержит верхнюю оболочку, содержащую полимер, образующий пленку, и терапевтически активный агент, который немедленно высвобождается.

2З. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, как описано в ТЗ, где система дополнительно содержит верхнюю оболочку, содержащую полимер, образующий пленку, и терапевтически активный агент, который немедленно высвобождается.

А4. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, как описано в Т2, где система дополнительно содержит терапевтически активный агент в форме частиц, внедренных в оболочку.

В4. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, как описано в Т2, где система дополнительно содержит множество частиц с управляемым высвобождением, включающее один или несколько терапевтически активных агентов.

С4. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, как описано в В4, где множество частиц может присутствовать в ядре, в оболочке или в обоих этих компонентах.

Ό4. Задерживающаяся в желудке система, как описано в К2, где растяжимая оболочка сохраняет первоначальную форму системы при набухании.

Е4. Способ покрытия таблетки или ядра капсулы, включающий нанесение покрывающей композиции, содержащей растяжимые компоненты в форме сухого порошка, или суспендированные в нерастворяющей среде.

Е4. Способ, как описано в Е4, где растяжимый компонент выбран из агента, способного генерировать газ, полимера, имеющего высокую способность к набуханию, супердезинтегранта и их смесей.

04. Способ, как описано в Е4, где агент, способный генерировать газ, выбран из группы, включающей карбонаты, бикарбонаты, сульфиты, катионы аммония, азид натрия и их смеси.

Н4. Способ, как описано в 04, где агент, способный генерировать внутреннее давление, дополнительно содержит источник кислоты, выбранный из группы, включающей органические кислоты, например лимонную кислоту, яблочную кислоту, сукциновую кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, глутаминовую кислоту, альгиновую кислоту, акриловую кислоту или их соли, а также их смеси.

14. Способ, как описано в 04, где агент, способный генерировать газ, представлен в количестве приблизительно от 0,5 до приблизительно З0% массы покрывающей композиции.

14. Способ, как описано в 04, где агент, способный генерировать газ, является бикарбонатом натрия.

К4. Способ, как описано в Е4, где супердезинтегрант выбран из группы, включающей поперечносшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, крахмальный гликолят натрия, ионообменные смолы и их смеси.

Ь4. Способ, как описано в К4, где супердезинтегрант представлен в количестве приблизительно от 0,5 до приблизительно 40% массы покрывающей композиции.

М4. Способ, как описано в Е4, где полимер, имеющий высокую способность к набуханию, выбран из группы, включающей производные целлюлозы, полимеры и сополимеры акриловой кислоты, полимеры акриловой кислоты, поперечно-сшитые с винилгликолями, и их смеси.

N4. Способ, как описано в М4, где полимер, имеющий высокую способность к набуханию, представлен в количестве приблизительно от 0,5 до приблизительно 40% массы покрывающей композиции.

04. Способ, как описано в Е4, где растяжимый компонент является смесью, содержащей хотя бы один полимер акриловой кислоты, крахмальный гликолят натрия, бикарбонат натрия и поликарбофил.

Примеры, которые приведены ниже, не ограничивают объем данного изобретения и используются просто в качестве иллюстрации.

Сравнительный пример 1.

Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, содержащая метформин, была получена, как указано в табл. 1 ниже.

- 1З 011151

Таблица 1

Ингредиенты	Количество (мг/таблетка)	Количество (% в/в)
Ядро
Метформингидрохлорид	1000,0	81,97
Г идроксипропилметилцеллюлоза (НРМС Е50 ЬУ)	20,0	1,64
Поливинилпирролидон (РУР К-90Р)	20,0	1,64
Кросповидон	40,0	3,28
Бикарбонат натрия	15,0	1,23
Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза (Ρτοδοίν 8МСС 90)	100,0	8,19
Коллоидный диоксид кремния	7,0	0,57
Тальк	9,0	0,74
Стеарат магния	9,0	0,74
Подоболочка
Альгиновая кислота	107,81	Покрыто до достижения прироста массы на 20% от массы ядра
Бикарбонат натрия	21,56
Крахмальный гликолят натрия	53,9
Маннитол 8Ώ 25	26,95
Поливинилпирролидон (РУР К-90Р)	25,15
Тальк	6,47
Тч/ееп 20	2,16
Внешняя оболочка
Эудрагит Ь-100-55	105,78	Покрыто до достижения прироста массы на 8,5% от массы ядра с подоболочкой
Т'л’ееп 20	0,74
Полиэтиленгликоль (РЕО 400)	1,86
Тальк	2,97

Метформингидрохлорид, НРМС Е50ЬУ, кросповидон и РУР К-90Р были смешаны и гранулированы с использованием очищенной воды. Гранулы, полученные таким образом, высушили, перемололи и смешали с бикарбонатом натрия, кросповидоном, Ртобо1у 8МСС 90, коллоидным диоксидом кремния, тальком и стеаратом магния. Смесь, полученная таким образом, была спрессована для получения ядра. Затем для получения подоболочки ядро было покрыто суспензией, содержащей альгиновую кислоту, бикарбонат натрия, крахмальный гликолят натрия, маннитол, РУР К-90Г, тальк и Тетееп 20 в изопропиловом спирте до достижения прироста массы на 20% от массы ядра. Далее оно было покрыто покрывающей композицией, содержащей Еибгадй Ь-100-55, Т\тееп 20, РЕО 400 и тальк в изопропиловом спирте до достижения прироста массы приблизительно на 8,5% от массы ядра с подоболочкой.

Таблетки, полученные таким образом, были помещены в 100 мл 0,01Ν гидрохлоридной кислоты и не флотировали на протяжении 8 ч. Также таблетки не набухали в достаточной степени, т. е. было обнаружено, что они набухают только приблизительно в 1,5 раза от первоначального объема по окончании 20 ч. Таким образом, таблетки данного примера не обладают необходимыми характеристиками для стойкого и длительного удержания в желудке.

Сравнительный пример 2.

Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, содержащая ядро, как упоминалось в сравнительном примере 1, и которое покрыто подоболочкой, как упоминалось в сравнительном примере 1, была покрыта внешней оболочкой, как указано в табл. 2 ниже.

Таблица 2

Ингредиенты | Количество (% в/в)

Внешняя оболочка
Г идроксипропилметилцеллюлоза (НРМС Е5)	13,04	Покрыто до достижения прироста массы на 8,5% от массы ядра с подоболочкой
Эудрагит Е-100-55	73,91
Τννβεη 20	0,59
РЕО 400	1,49
Тальк	2,39

- 14 011151

Таблетка с подоболочкой была приготовлена, как упоминалось в сравнительном примере 1 выше. Внешняя оболочка была получена покрытием раствором НРМС Е5, Еибгадй Ь-100-55 и покрывающим средством в изопропиловом спирте и дихлорметане до достижения прироста массы на 8,5% от массы ядра с подоболочкой.

Для таблеток, полученных таким образом, были оценены время, необходимое для достижения флотирования, т.е. время плавучести, и индекс набухания, т.е. увеличение объема лекарственной формы. Результаты приведены в табл. 3 ниже.

Таблица 3

Исполыуемая среда	Время плавучести (минуты)	Индекс набухания по истечении 30 минут
ο,οινηει	Не флотируют около-7 часов	1,1
Буфер с рН 4,5	Не флотируют около ~7 часов	1,1

Таблетки не флотируют приблизительно около 7 ч. Маленькие пузырьки были видны на оболочке по окончании 30 мин, оболочка разорвалась в пределах 1 ч, и наблюдался газ, выходящий в форме пузырей. Следовательно, такая оболочка не подходит для задерживающейся в желудке системы.

Пример 1.

Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, содержащая метформин, была получена, как указано в табл. 4 ниже.

Таблица 4

Ингредиенты	Количество (мг/таблетка)	Количество (% в/в)
Ядро
Метформингидрохлорид	750,0	81,97
Г идроксипропилметилцеллюлоза (НРМС Е50 БУ)	15,0	1,64
Поливинилпирролидон (РУР Κ- Ι 90Р)	15,0	1,64
Кросповидон	30,0	3,28
Бикарбонат натрия	11,25	1,23
Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза (РгозоК 8МСС 90)	75,0	8,19
Коллоидный диоксид кремния	5,25	0,57
Тальк	6,75	0.74
Стеарат магния	6,75	0,74
Подоболочка
Альгиновая кислота	76,00	Покрыто до достижения
Бикарбонат натрия	15,30	прироста массы на 20%
Крахмальный гликолят натрия	38,00	О1 ЯДр<1
Маннитол 8ϋ 25	19,00
Поливинилпирролидон (РУР К90Р)	17,70
Тальк	4,50
Τν/ееп 20	1,50
Внешняя оболочка
Новеон АА1	5,64	Покрыто до достижения
Бикарбонат натрия	11,30	прироста массы на 8,5%
Эудрагит Ь-100-55	45,12
Маннитол 8Ώ 25	45,12
Крахмальный гликолят натрия	13,16
Т\уееп 20	0,75
РЕО 400	1,90
Тальк	3,01
Верхняя оболочка
Метформингидрохлорид	250,0	Покрыто до достижения
Орабгу Υ8-2-7013 светлый	35,0	прироста массы на 24%

- 15 011151

Ядро с подоболочкой было получено, как упоминалось в сравнительном примере 1 выше. Оно также было покрыто покрывающей композицией, содержащей Ыоуеоп АА1, бикарбонат натрия, Еийгадй Ь100-55, маннитол, крахмальный гликолят натрия, Тетееп 20, РЕС 400, тальк и изопропиловый спирт до достижения прироста массы приблизительно на 8,5% массы. Таблетки, полученные таким образом, были покрыты внешней оболочкой, содержащей фракцию немедленного высвобождения метформингидрохлорида, до достижения прироста массы на ~24% с использованием покрывающего раствора, содержащего метформинигидрохлорид и Орайгу.

Покрывающие растворы, используемые для получения подоболочки и внешней оболочки, в данном и во всех других примерах были приготовлены смешиванием ингредиентов покрывающей композиции и суспендированием их в подходящем носителе, перемешиванием смеси верхней мешалкой с последующим введением смеси в коллоидную мельницу. Смесь мололи приблизительно 30 мин, и дисперсия, полученная таким образом, использовалась для покрытия.

Для полученных таблеток исследовалась растворимость с использованием аппарата для растворения фармакопеи США, тип II, при 50 об./мин, с использованием 1000 мл среды растворения. Результаты указаны в табл. 5 ниже.

Таблица 5

Время (часы)	Общий % растворения
Используемая среда растворения	Ο,ΟΙΝ НС1	Буфер с рН 3,0	Буфер с рН 4,5
0	0	0	0
1	19	23	21
2	23	24	24
4	36	35	44
8	63	65	80
12	82	81	92
16	89	89	96
20	93	96	98
24	96	97	100

Для таблеток, полученных таким образом, были оценены время, необходимое для достижения флотирования, т.е. время плавучести, и индекс набухания, т.е. увеличение объема лекарственной формы. Таблетки были введены в 100 мл 0,01Ν НС1 и буфер с рН 4,5 для оценки этих параметров. Индекс набухания лекарственных форм данного изобретения был подсчитан, как указано ниже. Предполагалось, что изготовленная таким образом лекарственная форма, капсула или таблетка в форме капсулы имеет объем, эквивалентный трехмерному твердому веществу цилиндрической формы, т. е. искривленные края капсулы/таблетки в форме капсулы не учитывались и объем подсчитывался соответственно. Индекс набухания был подсчитан как увеличение объема лекарственной формы по истечении 30, 60, 120 и 240 мин, считая, что набухшая масса также имеет форму цилиндра. Результаты приведены в табл. 6 ниже, где время плавучести - это минуты, а индекс набухания является числом раз увеличения объема лекарственной формы как функция от времени.

Таблица 6

Используемая среда	Время плавучести (минуты)	Индекс набухания
		30 мин	60 мин	120 мин
Ο,ΟΙΝ НС1	33	-1,8	-2,14	-2,5
Буфер с рН 3,0	27	~1,8	-1,9	-2,5
Буфер с рН 4,5	12	-	-2,26	-3,15

Из описанного выше примера очевидно, что композиция внешней оболочки оказывает значительное влияние на плавучесть и индекс набухания задерживающейся в желудке системы доставки лекарственного средства по данному изобретению.

Пример 2.

Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, содержащая ядро с подоболочкой, подобное тому, которое используется в примере 1, была покрыта внешней покрывающей композицией, как указано в табл. 7 ниже.

- 16 011151

Таблица 7

Ингредиенты	Количество (% в/в)
Внешняя оболочка
Новеон АА1	13,46	Покрыто до достижения прироста массы на 8,5% от массы ядра с подоболочкой
Эудрагит Ь-100-55	45,28
Маннитол 8Ώ 25	22,64
Крахмальный гликолят натрия	13,46
Ттеееп 20	0,59
РЕС 400	1,49
Тальк	2,39

Для таблеток, полученных таким образом, были оценены время, необходимое для достижения флотирования, т.е. время плавучести, и индекс набухания, т.е. увеличение объема лекарственной формы. Результаты приведены в табл. 8 ниже.

Таблица 8

Используемая среда	Время плавучести (минуты)	Индекс набухания
		30 мин	60 мин	120 мин
Ο,ΟΙΝΗΌΙ	-10-12	2,3	2,3	2,4
Буфер с рН 4,5	-8-9	4	5,38	9,9

Пример 3.

Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, содержащая ядро с подоболочкой, подобное тому, которое используется в примере 1, была покрыта внешней покрывающей композицией, как указано в табл. 9 ниже.

Таблица 9

Ингредиенты	Количество (% в/в)
Внешняя оболочка
Эудрагит Ь-100-55	52,17	Покрыто до
Маннитол 8ϋ 25	26,08	достижения
Крахмальный гликолят натрия	15,21	прироста массы на 8,5% от
Т\уссп 20	0,59	массы ядра с
РЕО 400	1,49	подоболочкой
Тальк	2,39

Для таблеток, полученных таким образом, были оценены время, необходимое для достижения флотирования, т. е. времени плавучести, и индекс набухания, т. е. увеличение в объеме лекарственной формы. Результаты указаны в табл. 10 ниже.

Таблица 10

Используемая среда	Время плавучест и (минуты)	Индекс набухания
		30 мин	60 мин	120 мин	24 часа
Ο,ΟΙΝΗΟΙ	-13-14	2,6	2,4	3	16,6
Буфер с рН 4,5	-13-14	2,5	2,5	3	11,2

Пример 4.

Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, содержащая ядро с подоболочкой, подобное тому, которое использовалось в примере 1, была покрыта внешней покрывающей композицией, как указано в табл. 11 ниже.

- 17 011151

Таблица 11

Ингредиенты	Количество (% в/в)
Внешняя оболочка
Новеон АА1	2,29	Покрыто до
Бикарбонат натрия	9,16	достижения
Эудрагит Ь-100-55	36,64	прйрОС Мпсс-Ы НЯ 8,5% от массы ядра с подоболочкой
Маннитол 8Э 25	36,64
Крахмальный гликолят натрия	10,69
Τννεεη 20	0,59
РЕСг 400	1,49
Тальк	2,39

Для таблеток, полученных таким образом, были оценены время, необходимое для достижения флотирования, т.е. время плавучести, и индекс набухания, т.е. увеличение объема лекарственной формы. Результаты представлены в табл. 12 ниже.

Таблица 12

Используемая среда	Время плавучести (минуты)	Индекс набухания
		30 мин	60 мин	120 мин	24 часа
Ο,ΟΙΝΗΟΙ	~7	2	2,8	3,5	5,5
Буфер с рН 4,5	~7	2,7	4,1	5	10,5

Пример 5.

Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, содержащая ядро с подоболочкой, подобное тому, которое используется в примере 1, была покрыта внешней покрывающей композицией, как указано в табл. 13 ниже.

Таблица 13

Ингредиенты	Количество (% в/в)
Внешняя оболочка
Эудрагит Ь-100-55	40,68	Покрыто до достижения прироста массы на 8,5% от массы ядра с подоболочкой
Бикарбонат натрия	10,17
Крахмальный гликолят натрия	16,95
Маннитол 8ϋ 25	27,12
Τννοβη 20	0,59
РЕ6 400	1,49
Тальк	2,39

Для таблеток, полученных таким образом, были оценены время, необходимое для достижения флотирования, т.е. время плавучести, и индекс набухания, т.е. увеличение объема лекарственной формы. Результаты представлены в табл. 14 ниже.

Таблица 14

Пример 6.

Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, содержащая ядро с подоболочкой, подобное тому, которое используется в примере 1, была покрыта внешней покрывающей композицией, как указано в табл. 15 ниже.

- 18 011151

Таблица 15

Ингредиенты	Количество (% в/в)
Внешняя оболочка

Эудрагит Ь-100-55	33,89
Гидроксипропилметилцеллюлоза	11,86
Бикарбонат натрия	10,17
Крахмальный гликолят натрия	11,86
Маннитол 5Ό 25	27,12
Тгсееп 20	0,59
РЕС 400	1,49
Тальк	2,39

Покрыто до достижения прироста массы на 8,5% от массы ядра с подоболочкой

Для таблеток, полученных таким образом, были оценены время, необходимое для достижения флотирования, т.е. время плавучести, и индекс набухания, т.е. увеличение объема лекарственной формы. Результаты представлены в табл. 16 ниже.

Таблица 16

Используемая среда	Время плавучести (минуты)	Индекс набухания
		30 мин	60 мин	120 мин
Ο,ΟΙΝ НС1	~6	2,6	2,7	3,6
Буфер с рН 4,5	'•'б	2,8	2,9	3,6

Пример 7.

Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, содержащая ядро с подоболочкой, подобное тому, которое используется в примере 1, была покрыта внешней покрывающей композицией, как указано в табл. 17 ниже.

Таблица 17

Ингредиенты	Количество (% в/в)
Внешняя оболочка
Эудрагит Ь-100-5 5	32,88	Покрыто до
Новеон АА1	4,11	достижения
Бикарбонат натрия	8,22	ιιρΜρυνκι μοιίήι на 8,5% от
Крахмальный гликолят натрия	9,59	массы ядра с
Маннитол 8ϋ 25	41,09	подоболочкой
Ттеееп 20	0,59
РЕС 400	1,49
Тальк	2,39

Для таблеток, полученных таким образом, были оценены время, необходимое для достижения флотирования, т.е. время плавучести, и индекс набухания, т.е. увеличение объема лекарственной формы. Результаты представлены в табл. 18 ниже.

Таблица 18

Используемая среда	Время плавучести (минуты)	Индекс набухания
		30 мин	60 мин	120 мин
Ο,ΟΙΝ НС1	-8-12	1,7	2,8	3,5
Буфер с рН 4,5	-8-9	1,7	4,2	5

Пример 8.

Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, содержащая ядро с подоболочкой, подобное тому, которое используется в примере 1, была покрыта внешней покрывающей композицией, как указано в табл. 19 ниже.

- 19 011151

Таблица 19

Ингредиенты	Количество (% в/в)
Внешняя оболочка
Эудрагит Е-100-55	40,68	Покрыто до
Новеон АА1	5,08	достижения
Бикарбонат натрия	10,17	прироста массы на 8,5% от
Крахмальный гликолят натрия	11,86	массы ядра с
Маннитол 80 25	27,12	подоболочкой
Тгсееп 20	0,59
РЕО 400	1,49
Тальк	2,39

Для таблеток, полученных таким образом, были оценены время, необходимое для достижения флотирования, т.е. время плавучести, и индекс набухания, т.е. увеличение объема лекарственной формы. Результаты представлены в табл. 20 ниже.

Таблица 20

Используемая среда	Время плавучести (минуты)	Индекс набухания
		30 мин	60 мин	120 мин
Ο,ΟΙΝΗΟ	~8	2,8	2,5	3,3
Буфер с рН 4,5	~8	3,5	3,5	5,9

Пример 9.

Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, содержащая баклофен, была приготовлена, как указано в табл. 21 ниже.

Таблица 21

Ингредиенты	\| Количество (мг/капсула)	\| Количество (% в/в)
Ядро
Баклофен	22,5	5,49
Фумаровая кислота	10,0	2,44
Маннитол 80 200	264,5	64,5
Г идроксипропилцеллюлоза (НХР)	68,0	16,59
Бикарбонат натрия	30,0	7,32
Коллоидный диоксид кремния	5,0	1,22
Тальк	5,0	1,22
Стеарат магния	5,0	1,22
Подоболочка
Альгиновая кислота	54,35	Покрыто до
Бикарбонат натрия	10,87	достижения прироста
Крахмальный гликолят натрия	27,17	массы на 25% от
Маннитол 80 25	13,59	массы ядра
Поливинилпирролидон (РУР К-90Р)	16,30
Тальк	3,26
Τννββη 20	1,09
Внешняя оболочка
Новеон АА1	4,41	Покрыто до
Бикарбонат натрия	8,82	достижения прироста
Эудрагит Ь-100-5 5	35,29	массы на 18% от
Эудрагит 5-100	8,82	массы
Маннитол 80 25	35,29
Крахмальный гликолят натрия	10,29
Т\уееп 20	0,59
Полиэтиленгликоль(РЕО 400)	1,47
Тальк	2,35
Диэтил фталат	6,62
Верхняя оболочка
Баклофен	7,5	Покрыто до
Поливинилпирролидон (Повидон К-30)	1,50	достижения прироста массы на 1,5%
Тальк	2,25
Тгуееп 20	0,40

- 20 011151

Баклофен, фумаровая кислота, маннитол, гидроксипропилцеллюлоза, бикарбонат натрия, коллоидный диоксид кремния, тальк и стеарат магния были смешаны для получения смеси, которой было заполнено в размере 0 твердых желатиновых капсул. Заполненные капсулы были покрыты покрывающей суспензией, содержащей альгиновую кислоту, бикарбонат натрия, крахмальный гликолят натрия, маннитол, повидон, тальк, Тетееи 20 в изопропиловом спирте до достижения прироста массы приблизительно на 25% от массы ядра капсул. После этого производилось введение внешней оболочки с использованием покрывающего раствора, содержащего новеон АА1, бикарбонат натрия, эудрагит Ь-100-55, эудрагит 8100, маннитол, крахмальный гликолят натрия, Тетееи 20, РЕС, тальк и диэтилфталат в изопропиловом спирте, этим раствором было покрыто приблизительно 18 мас.%. После этого верхнюю оболочку, содержащую баклофен, повидон К-30, тальк и Тетееи 20, нанесли на капсулы до достижения прироста массы приблизительно на 1,5% с использованием покрывающего раствора в очищенной воде.

Было обнаружено, что капсулы, полученные таким образом, флотируют немедленно при погружении в водную среду. Капсулы были оценены относительно индекса набухания, т.е. увеличения в объеме лекарственной формы. Результаты представлены в табл. 22 ниже.

Таблица 22

Используемая среда	Индекс набухания
	30 мин	60 мин	120 мин
Ο,ΟΙΝΗΟΙ	-2,12	-2,5	-3,0
Буфер с рН 4,5	-2,84	-3,15	-3,53

Пример 10.

Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, содержащая карбидопу и леводопу, была приготовлена, как указано в табл. 23 ниже.

Таблица 23

Ингредиенты	Количество (мг/капсула)	Количество (% в/в)
Ядро
Карбидопа моногидрат	41,3	7,5
Леведопа	150,0	27,27
Фумаровая кислота	10,0	1,82
Маннитол 80 200	161,7	29,4
Кросповидон	25,0	4,55
Коллоидный диоксид кремния	3,0	0,55
Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза (Ρτοδοίν 8МСС 90)	150,0	27,27
Тальк	4,5	0,82
Стеарат магния	4,5	0,82
Подоболочка
Альгиновая кислота	54,35	Покрыто до достижения прироста массы на 20% от массы ядра
Бикарбонат натрия	10,87
Крахмальный гликолят натрия	27,17
Маннитол δϋ 25	13,59
Поливинилпирролидон (РУР К-90Р)	16,30
Тальк	3,26
Тшееп 20	1,09
Внешняя оболочка
Новеон АА1	4,41	Покрыто до достижения прироста массы на 14,5% от массы ядра, покрытого подоболочкой
Бикарбонат натрия	8,82
Эудрагит Ь-100-55	32,35
Эудрагит 5-100	2,94
Маннитол δϋ 25	44,11
Крахмальный гликолят натрия	10,29
Τν/ееп 20	0,59
Полиэтиленгликоль(РЕО 400)	1,47
Тальк	2,35
Диэтил фталат	5,29
Изоляционное покрытие
Орабгу белый Υ8-1-7003	Покрыто до достижения прироста массы на 3%
Верхняя оболочка
Карбидопа	12,50	Покрыто до достижения прироста массы на 11% от массы ядра с изоляционной оболочкой
Леводопа	50,0
Поливинилпирролидон (РУР К-30)	12,50
Тальк	20,83
Ту.ееп 20	3,33

- 21 011151

Покрытые капсулы были приготовлены, как указано в примерах выше.

Пример 11.

Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, содержащая баклофен, была приготовлена, как указано в табл. 24 ниже.

Таблица 24

Ингредиенты	Количество (мг/капсула)	Количество (% в/в)
Ядро
Баклофен	22,5	5,49
Фумаровая кислота	10,0	2,44
Маннитол 200	200,5	48,90
Новеон АА1	108,0	26,34
Бикарбонат натрия	54,0	13,17
Коллоидный диоксид кремния	5,0	1,22
Тальк	5,0	1,22
Стеарат магния	5,0	1,22

Ядро было получено смешиванием наполнителей с баклофеном и помещением смеси в твердую желатиновую капсулу. Потом капсула была покрыта подоболочкой и внешней оболочкой, как в описанных выше примерах.

Пример 12.

Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, содержащая баклофен, была получена, как указано в табл. 25 ниже.

Таблица 25

Ингредиенты	Количество(мг/ таблетка)	Количество (% в/в)
Ядро
Баклофен	22,5	3,38
Фумаровая кислота	10,0	1,50
Маннитол 8ϋ 200	264,50	39,77
Кросповидон	55,0	8,27
Бикарбонат натрия	30,0	4,51
Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза (Ргозок 8МСС 90)	253,0	38,05
Поливинилпирролидон (РУР К-30)	15,0	2,26
Коллоидный диоксид кремния	5,0	0,75
Тальк	5,0	0,75
Стеарат магния	5,0	0,75
Изоляционное покрытие
Г идроксипропилметилцеллюл оза (НРМС 5 срз)	20,49	Покрыто до достижения прироста массы на 3% от массы ядра
Подоболочка
Альгиновая кислота	60,39	Покрыто до достижения прироста массы на 20% от массы ядра с изоляционной оболочкой
Бикарбонат натрия	12,08
Крахмальный гликолят натрия	30,20
Маннитол 8ϋ 25	15,10
Поливинилпирролидон (РУР К-90Р)	18,12
Тальк	3,62
Т^ееп 20	1,21
Внешняя оболочка
Новеон АА1	4,00	Покрыто до достижения прироста массы на 12% от массы ядра с изоляционной оболочкой и подоболочкой
Бикарбонат натрия	8,00
Эудрагит Ь-100-55	31,99
Эудрагит 8-100	8,00
Маннитол 8Ό 25	31,99
Крахмальный гликолят натрия	9,33
Ттгееп 20	0,53
Полиэтиленгликоль(РЕ<Э 400)	1,33
Тальк	2,13
Диэтилфталат	4,00
Верхняя оболочка
Баклофен	7,5	Покрыто до достижения прироста массы на 1,2% от массы покрытого ядра
Поливинилпирролидон (РУР К-30)	1,50
Тальк	2,25
Тпееп 20	0,40

- 22 011151

Покрытые таблетки были получены, как указано в примерах выше. Ядро, покрытое подоболочкой, было помещено в 100 мл 0,01Ν НС1 и буфер с рН 4,5. Было обнаружено, что таблетки с подоболочкой оставались на дне сосуда, и начинали распадаться приблизительно через 3 мин, и полностью распадались приблизительно через 6 мин.

Ядра с подоболочкой были покрыты внешней оболочкой и помещены в 100 мл 0,01Ν НС1 и буфер с рН 4,5. Для таблеток оценивалось время, необходимое для достижения флотирования, т.е. время плавучести, и индекс набухания, т.е. увеличение объема лекарственной формы. Результаты представлены в табл. 26 ниже.

Таблица 26

Используемая среда	Время плавучести (минуты)	Индекс набухания
		30 мин	120 мин	180 мин	210 мин
Ο,ΟΙΝΗΟΙ	9	-2,44	-3,50	-3,82	-4,20
Буфер с рН 4,5	9	-3,08	-4,93	-5,25	-6,77

Хотя изобретение было описано со ссылками на конкретные варианты осуществления, указанные варианты осуществления приведены только в качестве иллюстрации и не ограничивают сущность или объем изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства в форме покрытой таблетки, содержащая:

(a) ядро в форме таблетки, содержащее способный к расширению агент, и (b) расширяемую оболочку, образованную нанесением покрывающей композиции, содержащей полимер, образующий пленку, и один или несколько способных к расширению компонентов на ядре таблетки для образования пленки, способной растягиваться и сохранять свою физическую целостность в желудочной среде.
2. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства по п.1, где способный к расширению агент выбран из группы, включающей агенты, генерирующие газ, полимеры, обладающие высокой способностью к набуханию, супердезинтегранты и их смеси.
3. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, содержащая задерживающуюся в желудке систему по п.2 и один или несколько терапевтически активных агентов.
4. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства по п.3, где один или несколько терапевтически активных агентов присутствуют в форме немедленного высвобождения и/или в форме модифицированного высвобождения для обеспечения дозы немедленного высвобождения одного или более терапевтически активных агентов и/или дозы модифицированного высвобождения такого же или другого терапевтически активного агента (агентов).
5. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства по п.4, где система имеет время достижения флотации менее чем 15 мин при помещении в водную среду.
6. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства в форме покрытой таблетки, содержащая:

(a) ядро в форме таблетки, содержащее способный к расширению агент, и (b) расширяемую оболочку, содержащую первую оболочку, образованную нанесением покрывающей композиции, содержащей способный к расширению агент, и вторую оболочку, образованную нанесением на первую оболочку покрывающей композиции, содержащей полимер, образующий пленку, и один или несколько способных к расширению компонентов, посредством чего вторая оболочка образует пленку, способную растягиваться и сохранять свою физическую целостность в желудочной среде.
7. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, содержащая задерживающуюся в желудке систему по п.6 и один или несколько терапевтически активных агентов.
8. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства в форме покрытой капсулы, содержащая:

(a) ядро в форме капсулы, причем ядро содержит способный к расширению агент, и (b) расширяемую оболочку, образованную нанесением покрывающей композиции, содержащей полимер, образующий пленку, и один или несколько способных к расширению компонентов на ядре капсулы для образования пленки, способной растягиваться и сохранять свою физическую целостность в желудочной среде.
9. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства по п.8, где способный к расширению агент выбран из группы, включающей агенты, генерирующие газ, полимеры, обладающие высокой способностью к набуханию, супердезинтегранты и их смеси.

- 23 011151
10. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства, содержащая задерживающуюся в желудке систему по п.9 и один или несколько терапевтически активных агентов.
11. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства по п.10, где один или несколько терапевтически активных агентов присутствуют в форме немедленного высвобождения и/или в форме модифицированного высвобождения для обеспечения дозы немедленного высвобождения одного или более терапевтически активных агентов и/или дозы модифицированного высвобождения такого же или другого терапевтически активного агента (агентов).
12. Задерживающаяся в желудке система доставки лекарственного средства по п.10, где система способна к мгновенной флотации при помещении в водную среду.
13. Способ формирования расширяемой оболочки на таблетке или ядре капсулы, включающий этап, на котором наносят на таблетку или ядро капсулы покрывающую композицию, содержащую полимер, образующий пленку, и способные к расширению компоненты в форме сухого порошка, или суспендированные в нерастворяющей среде.