TW200533391A - Gastric retention drug delivery system - Google Patents

Description

200533391 * p 九、發明說明： 發明領域 —本發明係關於-種以錠劑或膠囊形式的新穎胃瀦留 藥物傳遞系統，其係使用發泡性包覆包覆，更特定言之， 係使用包含膜$成聚合物及發泡性成份的發泡性包覆包 覆。 發明背景

經控制藥物傳遞系統傳遞藥物至身體以建立活性成 分，醫療有效血中濃度及一旦這些血中濃度達到，這些系 '·先藉由以與身體消耗藥物相同的速率傳遞藥物至身體以長 ，續維持相同的血中濃度。藉由避免伴隨習知配_ :的血中濃度的高峰及低落’經控制藥物傳遞系統降低反 :=Γ的發生。非常重要的經控制藥物傳遞系統減 二=率’產生㈣藥輯敎料料錄之觀 供患者方便性。 -般已知曉經口服控制藥物傳遞系統傳遞藥物至血 ==與釋出藥物至試驗含水流體的速率不同，此係因 、'曾Γ亦的ΡΗ值、組成及擾摔強度隨藥物傳遞系統在胃腸 結腸）的特定位置、禁食比進食狀態、所消 ϋ的種類及量而變化’及亦隨個體至個體變化。此外， :。：=至，，藥物可能不以相同方式及傾向被吸 上方^=樂物具吸收窗，，，亦即它們僅自胃腸道的 然而’有一些藥物其自結腸的吸收為不均 或不元王的。如此’該經控制藥物傳遞系統在胃腸道 200533391

0 P 的:置=該經控制藥物傳遞系統自胃移動至結腸的 不在t經口服控制藥物傳遞系統必須考慮的重要因辛。 藝者Μ已知經"服㈣賴補岸以於 二 =:間隔釋出藥物的逮率之控制(暫時控伽十 遞藥物的位置之控制（空間控制）設計。該空間 =制可由延長錢在胃中的停留時間達到，當藥物在胃中

t局料糾’胃㈣紐亦財㈣。在胃腸道上方部 伤所吸收的樂物因為在胃腸排空及胃腸移動性的個 個體内變異性而顯現吸收的不同，此在吸收的不同可由管 樂物之f藥形式而著手’使得小部份藥物可提供為 k孓，且大部份提供為緩釋型或控制釋放型。 >已用於達到該空間控制的方法之—涉及藉由使用包 含局度發脹性聚合物之組合物於與產氣劑的掺合物而增加 緩釋或控制釋放藥物傳遞系統的胃潑留以形成在尺寸上為 大的及能夠漂浮於胃液的系統。現在特別熟知該技藝者所 良好已知的是包含發脹性聚合物的系統可即刻漂浮於胃 液，因為在該系統内所產生及捕獲的氣體減少該=度。、^ 脹至大尺寸為系統胃瀦留的重要因素，具尺寸小於5至7 宅米的固體顯示在進食條件的延遲胃腸排空，但是它們仍 可自月排空因為它們的尺寸較幽門括約肌為小，甚至尺寸 小於5至7毫米的漂浮系統可被排空，若是病人係在仰臥 方式。平均靜止幽門直徑為約13+7毫米且已報告於膨脹狀 態具尺寸約12-18毫米直徑的給藥形式一般可自幽門括約 肌的通逞排出，該系統亦應在胃動力所產生的攪拌條件下 200533391 ♦ Ψ 能夠於胃液中長時間維持此尺寸，此種大的 被排空直到在内消化階段開始時餐間移動複合波 尺寸增加及漂浮的組合產生增力^统胃_ 藝此目前狀態的先前技藝敘述於下文。 '^技

IA1登A式胃瀦留辱藥物僂遞系 於此處名稱”發脹式胃潴留藥物傳遞系統，，♦八^ 法以聚合物包覆包覆或無法置於聚合物包膜或囊袋内的= 統。說明此種系統型式發展的代表性先前技藝敘述於下文、 頒予Teijin Limited的美國專利第4, 777,〇33號 (‘033專利，權贫曰期^、月U，1985)揭示一種口服緩釋型 醫療製備物，其包括纖維素的低級烷基醚、聚丙烯酸或其 醫藥可接受獴_、藥物及有效量的泡騰泡沫劑。然而由該 組合物所製造的錠劑仍保有當進行溶離試驗時，錠劑無法 維持完整之彡要缺點，於是經分解錠劑無法達到或維持適 合長時間停留在胃中的尺寸。此先前技藝呈現若使用大量 產氣劑，如# —納以有效地降低密度及維持該經降低密 度-段足夠長的時間以達到系統的漂浮，則由相同成分所 形成的錠劑分解之問題。 頒予A. G.的美國專利第5,651，985號（‘985 專利，權益日期二月28，1994)中請—種醫療活性組合物， 其包含八:欠於分子含量的聚乙烯咣咯烷酮及具酸數介於 1〇〇及^〇〇毫克_公克聚合物固體物質的甲基丙稀酸 聚合物，及遽择性的產氣添加劑之均相混合物的醫療活性 化合物。隨著處氣添加劑之使用’系統密度因氣體產生而 200533391 減^、且該系統能夠漂浮於水相介質。該錠劑未於水相介質 分解及顯現顯著的發脹性及於經發脹狀態的高尺寸穩定 性。此尺寸穩定性歸因於該系統所使用的不可浸蝕基質。 然而’相對於‘〇33專利該系統使用相當低量的產氣劑， 且未知當使用更多量的產氣添加劑時該系統的尺寸穩定性 是否可保持。 頒予Temple大學的美國專利第5,783,212號（‘212 專利，權盈日期二月2, 1996)申請一種控制釋放型醫藥錠 劑，其包括含第一可發脹、可浸蝕聚合物的第一阻擋層， 含第二可發脹、可浸蝕聚合物的藥物層、及含第三可發脹、 可浸蝕聚合物的第二阻擋層，其中所採用第一及第二阻擋 層要發脹及浸蝕較藥物層為快；該所採用第一及第三層: 該較快發脹性及浸蝕性係增加自溶離開始的藥物傳遞。該 專利亦涵蓋-些系統，其中至少該層中的—個包括放氣材 料，其幫助該系統漂浮及增加錠劑在胃中的停留時間。誃 專利包括-些實例，其〇層錠蚊由壓縮得❹放氣層Λ 包括相當大量的產氣劑，發現所有鉸劑都纟15分鐘内二 洋。該實例使用聚氧化乙稀（PEG)做為聚合物，然而ρΕ: 可保留由所使用較大量的產氣劑所產生的較大量氣體，其 限制為該專利僅示例一種可如此進行的聚合物。 ^ 頒予Ranbaxy實驗室的美國專利第6,261，6〇1號 (‘6〇1專利，權益日期九月17，1997)使用超級崩解劑於^ 組合物中。已知超級崩解劑可發脹至數倍其體積，它們的 發脹性較習知水凝膠形成的發脹聚合物如用於‘⑽專利 200533391 - >

的聚合物為優異。在該專利中申請的醫藥組合物包括藥 物、產氣成分、發脹劑、增黏劑、及選擇性的凝膠形成聚 合物。所使用產氣劑為碳酸鹽類或碳酸氫鹽類，該系統使 用增黏劑以防止系統的分解。該系統的缺點在於為防止系 統的分解，超級崩解劑、增黏劑及產氣劑的量需要被最適 化。同時，亦需要賦形劑的量使得系統立即獲得浮力，立 即得到大的膨脹尺寸及於胃瀦留所欲的足夠時間維持這些 特性。同時達到所有這些目的為困難的且配方師並不總是 能夠如此做，而且，凝膠基質形成浸蝕層於表面，然而核 心維持是乾燥的，於是，並非所有在該系統的產氣劑與該 系統的酸反應。所以，該系統的浮力能夠藉由配方顯著量 的產氣劑能夠與該環境的酸反應之系統而改良。 利用發脹胃瀦留漂浮基質藥物傳遞系統的其他先前 技藝參考包括 WO 0110419A1、WO 0023045A1、W0 0110417A1、WO 03011255A1 及美國專利第 6,861，072 號。 (B)在發泡性聚合物包膜或囊袋的產氣組合物 頒予Alza公司的美國專利第3, 786, 813號（‘813專 利，權益日期十二月27, 1972)申請一種藥物傳遞系統以進 行藥物至使用環境的經控制及連續給藥，其包含發泡性組 件的自給式裝置於其中的中空發泡性密閉元件，該元件係 附加於該藥物傳遞裝置以在所給予時間期間以經控制速率 傳遞藥物。本專利簡化系統，其中產氣隔間係連接至氣球 使得在與胃腸環境接觸時所產生的氣體使氣球膨脹，由此 使系統漂浮。 200533391 頒予McNei lab公司的美國專利第4, 207, 890號 (‘890專利，權益日期一月4，1977)申請一種藥物的經控 • 制及延長内部給藥之藥物分配裝置，其包括（a)由大體上不 水合、液體可滲透、藥物可滲透聚合物膜所製造的折攏、 可叙泡、無孔包膜，（b)包含該藥物及由該聚合物包膜所保 留的樂物計量裝置，其中藥物以預先決定速率分配；及（c) 包含於該聚合物包膜的有效發泡量的發泡劑，當與體液接 %觸時試劑與藥物的組合使得該聚合物包膜膨脹至一種體積 使得該裝置至少於最低所欲時間保留於使用環境，本專利 申請一種系統其中聚合物膜未直接施用於含藥物核心的表 面，而是以包膜的型式存在。 頒予Ciba-Geigy公司的美國專利第4,996,058號 (‘058專利，權益日期九月18,1987)係關於一種給藥型 式’其是由以薄膜包覆或填充為膠囊的囊袋組成，該囊袋 包含在與胃液接觸時膨脹的成分及能夠釋出二氧化碳或氮 氣的°式η彳。5玄專利未揭示由包覆包含膜形成聚合物及發泡 性成分的組合物於錠劑或膠囊核心表面所形成的發泡性包 覆，或是包覆此種化合物於錠劑或膠囊核心的表面的方 法。我們已發現當包覆於本發明錠劑或膠囊核心時僅使用 膜形成聚合物的包覆不會提供該系統的所欲漂浮、發脹及/ 或整體性。 頒予 LTS Lohmann Therapie-System AG 的美國專利 第6, 290, 989號（‘989專利，權益日期一月14, 1997)申請 一種於具延遲幽門通道的胃腸道中活性化合物的經控制釋 200533391 出之裝置，此裝置為’ 890及，058專利的裝置之改良， 該’ 890及’ 058專利未提供活性化合物的釋出速率如何 控制而無論形成囊袋的聚合物之可透性。該‘ 9 8 9專利提 出該活性化合物可以多粒子的型式併入，其本質及組成提 供控制該活性化合物的釋出速率之方法。多粒子可存在於 該囊袋内部或是植入形成該囊袋的薄膜。

頒予 LTS Lohmann Therapie-System AG 的 PCT 公開 案號碼WO 9959637( ‘637專利，權益日期五月18, 1998) 係關於一種於具袋子型式的延遲幽門通道的胃腸道中活性 劑的經控制釋出之裝置，當該系統的產氣成分與胃液接觸 產生氣體時該袋子膨脹。該袋子係以由單層薄膜所製造的 聚合物膜建構，其控制位於其中的活性劑之釋出，及因而 該系統具伴隨該’ 890及’ 058專利的系統之缺點。 頒予 LTS Lohmann Therapie-System AG 的美國專利 第6, 776, 999號（‘999專利，權益日期十月30, 1998)申請 % 一種可吞嚥、胃瀦留裝置，其延遲可口服攝取醫藥型式的 經由胃幽門的裝置通道及以經控制方式釋出至少一種醫藥 活性化合物，該裝置包括：a)包含至少一種醫藥活性化合 物的醫藥型式；b)與胃液接觸時產生氣體發泡性成分；及 c)完全包含上述成分&)及（1：))及可由與胃液接觸時由（b) 所產生的氣體膨脹的聚合物膜系統，因此該聚合物膜系統 包括由微孔性膜、多孔性膜及先前任一個與非多孔性聚合 物膜的組合所組成族群選出的至少一種組件。該專利提出 一種裝置離子囊袋的型式，以促進給藥及處理的目的，其 π 200533391 * > 可填充至由生理可接受材料所製造的容器，例如填入 膠膠囊。 / .頒予 DepoMed Development Limited 的 PCT 公開案號 碼W0 04032906A1( ‘906專利，權益日期十月ii，2〇〇f)申 請一種左旋多巴的胃满留給藥型式以在其需要時口服給藥 予病人，該給藥型式包括（a)包括醫療有效量的左旋多巴、 黏合劑、及與胃液接觸時能夠釋出二氧化碳的醫藥可接受 產氣劑之鍵劑，及（b)圍繞該錠劑的可發泡、親水性、水可 ¥滲透及大體上氣體不可滲透，薄膜，其中該薄膜因與胃液 接觸時自該產氣劑的釋出二氧化碳的結果而膨脹，因此該 給藥型式變得太大而無法進入該病人的幽門括約肌。雖然 該申請案申請一種系統’其中該藥物保留核心錠劑是由可 發泡、氣體可滲透薄膜覆蓋，該敘述及實例包括一種系統 其中該含藥物錠劑引入由可發泡、氣體不可滲透聚乙歸醇 薄膜所製造的袋或囊袋。該專利申請案未揭示一種由包覆 一種包括薄膜形成聚合物及發泡性成分的組合物於鍵劑戈 膠囊核心表面所形成的發泡性包覆，或是包覆此種組合物 於疑劑或膠囊核心表面的方法。 聚合物膜包覆的產氣組合物 頒予 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai 的美國專利弟4，101，650 *5虎（650專利’權益日期四月 6, 1977)揭示一種配方，其中包含碳酸氫鈉、乳糖及聚乙场 口比哈烧酮的粒狀物以羥丙基曱基纖維素層包覆，這些粒子 接著進一步以包含活性拼料胃蛋白酶抑制劑及羥丙基曱基 12 200533391 纖維素的懸浮物包覆以形成直徑在〇· 1至2亳米範圍的漂 浮小膠囊。此系統缺點為該小膠囊尺寸遠小於長時間停留 於胃中所需的尺寸。而且，在粒狀物上的羥丙基甲基纖維 素層不為發泡性聚合物膜而是與水性介質接觸時膠化的薄 膜。 頒予Eisan公司的美國專利第4, 844, 905號（‘905 專利，權益日期二月24, 1986)揭示一種粒狀物，其包括含 ^ 藥物核心；包含碳酸氳鈉及有機酸的中間產氣層；及發泡 性聚合物膜的外部包覆。雖然意欲用於維持在胃中，該粒 狀物具小尺寸的缺點。然而在該粒狀物上的包覆用於提供 漂浮粒狀物，我們發現當這些包覆用於錠劑或膠囊核心 時，該系統未漂浮及該包覆分解。 頒予Astrazeneca AB的美國專利第6, 284, 271號 (‘271專利，權益日期七月丨日，1997)申請一種泡騰給藥 形式，其包括泡騰賦形劑做為第一成分及包含醫藥活性化 %合物及選擇性的醫藥可接受賦形劑的許多個別單元做為個 別第二成分，其中每一個單元提供為具漂浮產生系統，此 系統包含至少兩個包覆層，其中一層為產氣層及另一層為 包圍該經產生氣體的阻擋層，及其中該第一成分由漂浮產 生系統的層與該第二成分分開。該專利示例化給藥形式， 其中包括含該活性拼料的核心之丸粒以内部產氣層及外部 疏水性聚合物層包覆’接著混合該經包覆丸粒與泡騰賦形 劑及壓縮為錠劑給藥形式。該專利未揭示由包覆一種包括 薄膜形成聚合物及發泡性成分的組合物於錠劑或膠囊核心 13 200533391 表面所形成的發泡性包覆，或是包覆此種組合物於鍵劑或 膠囊核心表面的方法。

上文所欽述先前技藝中沒有任何一個揭示或提出胃 瀦留藥物傳遞系統，其中錠劑或膠囊核心以發泡性包覆包 覆，或是提出使用合適包覆組合物製備此種系統的方法。 我們已驚訝地發現錠劑或膠囊核心包括能夠產生内壓的試 劑之系統以包含薄膜形成聚合物及一或更多發泡性成分的 包覆組合物包覆。 本發明目的 本發明目的為提供一種以使用發泡性包覆包覆的經 包覆錠劑或膠囊形式之胃瀦留藥物傳遞系統，使得同時達 到大多數或所有下列所欲目的： •該包覆允許水進入核心的快速滲透以活化能夠產生 内壓於該包覆的試劑 •該核心及包覆皆能夠發泡 •可配方該核心或包覆或二者以控制該醫療活性劑的 速率 •該系統快速地達到浮力及高發脹度 •與已知薄膜形成組合物（其在内壓產生時會爆破或 破裂）相反該包覆維持其物理完整性 •在發泡時該包覆維持裝置的原先形狀 •可設計該系統以提供速放型及改良釋放型的醫療活 性劑 發明内容 14 20053339*1 本發明係關於一種以經包覆錠劑或膠囊形式之田、、 留藥物傳遞系統，其中該包覆包括—或更多薄卿成= 物及一或更多發泡性成分，該系統能夠快速地達到漂广 能夠發泡至適合於系統於胃中停留的尺寸。 不子 發明詳細敘述 本發明提供—種經包覆錠劑形式的以 系統，其包括： 寻遞

(a)包含能夠產生内壓於該包覆的試劑的錠劑形式之 心，及^ ^Λ ⑹由包覆包含薄膜形成聚合物及一或更多發 組合物於該錠劑核心所形成的發泡性包覆。 刀、 統於速㈣㈣料™適合於系 遞系統本發:包亦括提供一種經包覆膠囊形式的胃潘留藥物傳 nr囊及形式之核心’該核心包含㈣產生⑽於該包覆的 於胃二==浮及—適合-統 的殺^月心豬留樂物傳遞系統有用於提供包含於直中 == 生劑的經改良傳遞。可用於本發明胃潑留藥物 廢活性劑可4自下列，即雞尾_ 1於阿耳 15 200533391 * ψ

滋海默氏病的藥物、麻醉劑、肢端肥大症藥劑、鎮痛劑、 抗氣喘藥、抗癌劑、抗凝血劑及抗血栓形成劑、抗痙攣藥 物、糖尿病用藥、止吐劑、抗青光眼用藥、抗組織胺藥物、 抗感染劑、抗巴金森症藥物、抗血小板劑、抗風濕藥劑、 鎮痙劑及抗膽素藥劑、止咳劑、碳酸干腾抑制劑、心血管 藥劑、膽驗酯抑制劑、神經性障礙治療、中枢神經興奮劑、 避孕藥、囊性纖維性變處理、多巴胺受體激動劑、子宮内 膜異位處理、勃起功能障礙治療、生育藥、胃腸藥、免疫 調節劑及免疫系統抑制劑、記憶加強劑、偏頭痛製備、肌 肉鬆弛劑、核甘酸類似物、骨質疏鬆處理、擬副交感神經 藥物、前列腺素、精神治療劑、鎮定劑、催眠藥及鎮定劑、 用於皮膚疾病的藥物、類固醇及荷爾蒙。本發明的胃瀦留 藥物傳遞系統亦可製備為不包含醫療活性劑，此種系統能 夠發脹及維持在胃腸環境，其提供填充效用，由此減少食 慾及於是在肥胖控制為有用的。 本發明的胃瀦留藥物傳遞系統的核心包括能夠產生 内壓的試劑，產生内壓的試劑可選自產氣劑、一或更多高 度發泡性聚合物、超級崩解劑及其混合物。用於本發明胃 瀦留藥物傳遞系統核心的產氣劑可包括在與胃液接觸時產 生氣體的單一組件，或是可包括氣體產生對。可用於本發 明的氣體產生成份可包括如在體液或是存在於其中的氫離 子之作用下釋出氣體，特別是二氧化碳或氮氣，的固體。 實例包括碳酸鹽如碳酸鈣，碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或鉀，亞 硫酸鹽如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、或焦亞硫酸鈉，及其類 16 200533391 似物，銨陽離子或疊氮化鈉或其混合物。這些鹽可單獨使 用或與酸源合併做為氣體產生對，該酸源可為食用有機 酸、食用有機酸鹽、或其混合物，可使用有機酸實例包括 檸檬酸、羥基丁二酸、丁二酸、酒石酸、反式丁烯二酸、 順式丁烯二酸、抗壞血酸、谷氨酸、海藻酸、丙烯酸及其 鹽類，及其混合物，碳酸氫鈉係用做較佳產氣劑。有機酸 亦可為聚合物，如丙烯酸聚合物及共聚物如以商標名

CarbopoT" Eudragit^L-100-55 ^ Eudragit^S-lOO - Noveon® AA1提供的丙烯酸酯聚合物，其與鹼或鹼土金屬化合物的 碳酸鹽類或碳酸氳鹽類反應以產生氣體，這些一般用做輔 助酸源及亦具它們本身藉由當與水相介質接觸時發脹而產 生内壓之性質，該產氣劑是以範圍自約0. 5%至約50%的核 心重量的量使用。 用於本發明做為能夠產生内壓的試劑之高度發脹式 聚合物之實例包括，但不限於，高分子量聚氧化乙烯、具 高發脹性的丙烯酸聚合物及共聚物、具乙烯基乙二醇的丙 烯酸共聚物，如以商標名NoveorT及其類似物提供的丙烯 酸共聚物，及其混合物。該高度發脹式聚合物是以範圍自 約0. 5%至約90%的核心重量的量使用。可用做能夠產生内 壓的試劑的超級崩解劑之實例包括，但不限於，交聯結羧 曱基纖維素鈉、交聯結聚乙烯吡烷酮、羥基乙酸澱粉鈉、 離子交換樹脂及其混合物。該超級崩解劑是以範圍自約 0.5%至約90%的核心重量的量使用。 本發明的胃瀦留藥物傳遞系統的核心可為藉由壓縮 17 200533391 瓤 Μ 生内㈣具料可接受賦形躺 缺劑，及選擇性地進—步包括醫藥活性劑 可為包含能夠產生内壓的且殺藥叮姑，/、疋5亥核〜 合物的膠囊，及選擇性絲^的試劑之掺 ^均相或異相的，亦即⑴其===

㈣4劑之混合物’其中該混合物可觀縮，或是（ii)立 可為層狀核心’其中·性難絲產生内壓的試劑仙 兩個個別層存在，進—步地其巾該層可為成料的或是同 ^。膠囊錢_^可使用熟知本技藝者已知的習知方 付到’可使用各種囊袋及模以得到該核心，如膠囊形狀、 ‘準下凹橢圓形、二角形及在醫藥技藝中習知使用的其 他形狀。 〃 胃潑留藥物傳遞系統的核心係以包含薄膜形成聚合 物及-或更多發泡性成分的包覆組合物包覆。習慣使用及 為熟知本技藝者已知的薄膜形成聚合物適合用於本發明包 覆組合物。可用於本發明的薄膜形成聚合物之實例包括， 但不限於，纖維素衍生物、丙烯酸聚合物及共聚物、丙烯 酸與乙烯基乙二醇的交聯結聚合物及其混合物。該薄膜形 成聚合物是以範圍自約〇· 5%至約70%的核心組合物重量的 量使用。 可用於該包覆組合物的發泡性成分是由產氣劑、高度 發脹性聚合物、超級崩解劑及其混合物所組成族群選出。 可使用的產氣劑及它們可使用的量係定義於上文。可用於 本發明的該而度發服性聚合物之實例包括： 18 200533391 • μ •高度發脹性等級的纖維素醚例如羥基Ci-4烴基Ci-4烴基纖 維素、羧烴基纖維素、羥基Cw烴基纖維素，較佳為羥乙 基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素，更佳為高 黏度等級的羥乙基纖維素；

•植物、動物、礦物或合成起源物的膠如（i)得自海洋植物 的瓊脂、海藻酸鹽、角叉膠、帚叉藻聚醣，（ii)得自陸生 植物的關華豆膠、阿拉伯膠、黃蓍樹膠、刺梧桐樹膠、刺 槐豆樹膠、果膠，（iii)微生物多糖如葡聚糖、結冷膠、爾 漢森（rhamsan)膠、威良（welan)膝、三仙膠，及（iv)合成 或半合成膠如海藻酸丙二醇酯、羥丙基膠質及經改良澱粉 如羥基乙酸澱粉鈉； •丙烯酸聚合物及共聚物，如丙烯酸與乙烯基乙二醇的交 聯結聚合物及常見為聚卡波非，以商標名Carbopol®及其 類似物提供的聚合物； •乙烯吡咯烷酮聚合物如交聯結聚乙烯吡咯烷酮或交聯聚 維酮；乙烯吡咯烷酮及醋酸乙烯酯的共聚物；或其混合物。 該高度發脹聚合物是以範圍自約0. 5重量％至約40% 重量的包覆組合物的量使用。可使用的超級崩解劑之實例 包括，但不限於，交聯結聚乙烯吡烷酮、交聯結羧曱基纖 維素鈉、羥基乙酸澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、曱基丙烯酸鉀-二乙烯基苯共聚物、聚乙烯醇、直鏈澱粉、交聯結直鏈澱 粉、澱粉衍生物、微結晶纖維素及纖維素衍生物、α -、β -及r -環糊精及糊精衍生物。該超級崩解劑是以範圍自約 0. 5重量％至約40%重量的包覆組合物的量使用，該核心係 19 200533391 * ， 以該包覆組合物包覆至多至約兩倍核心重量的重量增加。 在本發明-個具體實施例中，該包覆是由使用包含經基乙 酸殿粉納、碳酸氫鈉、至少一個丙稀酸聚合物及聚卡波非 的混合物得到。 該包覆組合物進-步包括醫#可接受賦形劑如選自 水溶性賦形劑如甘露糖醇、乳糖、驗或驗土金屬的鹵鹽類、 及其類似物及其混合物的通道形成劑，其是以範圍自約 ·〇·贴約95%的包覆組合物重量的量；pH調節劑如驗或驗 土金屬鹽類的碳酸及碳酸氫鹽類、胺基糖如葡甲胺、醫藥 可接受酸，及其混合物，其是以範圍自約〇·5%至約5〇%的 包復組合物重量的量；抗剝落劑如滑石、石夕酸膠及其類似 =，其是以範圍自約〇·5%至約1〇%的包覆組合物重量的 I，i曰塑劑如吐溫、鄰苯二酸二乙酯、聚乙二醇、及其類 2物，其是以範圍自約5%至約2〇%的包覆組合物重量的 里，及習知用於該技藝的黏合劑，其是以範圍自約0.5%至 %約50%的包覆組合物重量的量。 、本發明亦提供一種經包覆錠劑形式的胃瀦留藥物傳 遞系統，其包括： (a) 錠劑形式之核心，該核心包含能夠產生内壓於該 包覆的試劑， (b) 由包覆組合物於包含能夠產生内壓於該包覆的試 劑之錠劑核心所形成的第一包覆，及 (c) 由包覆包含薄膜形成聚合物及一或更多發泡性成 分的組合物於該第·一包覆所形成的第二包覆。 20 200533391 • r 該系統能夠快速地達至? 胃中停留的尺寸。達及發泡至適合於系統於 本《月亦提供—種經包覆膠囊形式的胃 遞系統，其包括： 1寻 該核心包含能夠產生内壓於該 (a)膠囊形式之核心 包覆的試劑， ⑹由包覆組合物於包含能夠產生内壓於該包覆的試 劑之膠囊核心所形成的第一包覆，及 (c)由包復包含薄膜形成聚合物及—或更多發泡性成 分的組合物於該第一包覆所形成的第二包覆。 該系統能_時達到即時漂浮及發泡至適合於系統 於胃中停留的尺寸之雙重所欲性質。 該第一包覆，或是此處稱為的内層包覆，包括能夠產 生内壓於該包覆的試劑，可用做能夠產生内壓的試劑之醫 藥賦形劑之實例’及它們可使用的量係於此處定義如上。 该第一包覆組合物可進一步包括由包含交聯結羧曱基纖維 素鈉、父聯結聚乙烯吡烷酮、羥基乙酸澱粉鈉、離子交換 樹脂及其混合物所組成族群選出的超級崩解劑，其是以範 圍自約0· 5%至約90 %的包覆組合物重量的量使用。該内層 包覆係包覆至約15%至約50%的該核心重量之重量增加。在 一個具體實施例中，使用海藻酸、碳酸氫鈉及羥基乙酸澱 粉鈉之混合物得到該内層包覆，該第一包覆係藉由熟知本 技蟄者已知的壓縮包覆、膜包覆或乾粉末包覆技術而提供 於核心。 21 200533391 秦 m 該外層包覆是由以 種L復組合物包覆該旋劑或膠 囊核心而得到，包覆組合物是由混合該薄膜形成聚合物與 該一或更多發泡性成分而得到，使得該發泡性成分懸浮於 合適液體媒劑。或是’該核心可使用已知粉末包覆技術以 該薄膜形成聚合物的料或料液及該—或更多發泡性 分乾粉末包覆包覆之。 本發明亦提供-種新穎包覆方法，該内層包覆係藉由 使用包含能夠產生内壓的試劑’如產氣對，於非溶劑媒劑 之懸洋液而沉積於該錠劑或膠囊核^。非溶劑媒劑的使^ 確保當該核心被包覆時該產氣劑不會開始反應或產生氣 體丄及直職纟統翻水相介質。該外層包錢藉由使^ 該薄膜形成聚合物及該-或更多發泡性成分於非溶劑的懸 淨液而沉積。由此形成的薄膜能夠膨脹，具優秀的物理強 度及同時相當容易地形成。用於本發明的該新穎包覆方法 使得沉積較高量的固體於該核心為可能，此無法藉由於該 技蟄中已知的習知薄膜包覆方法達到。該新穎包覆方法亦 使得使用具高分子量的薄卿成聚合物及具高黏度的聚合 物為可能。習知包覆方法使得僅使用具中度至低黏度的低 分子量聚合物為可能。在該技藝中尚未知高分子量及/或高 黏度聚合物之制以提供在使⑽件以夠發泡及長^ 維持它們的物理整體性之連續薄膜。本發明卿包覆方法 亦有用於包覆在該技藝中已知困難或不可能包覆的凝膠膠 囊’於是，本發明提供-種新穎包覆組合物及—種包覆旋 及膠囊_穎方法，與習知包覆方法_，此方法能夠沉 22 200533391 積較高量的固體，且仍提供一種緊密的經包覆給藥形式。 要注意雖然藉由使用如壓縮包覆的方法使沉積較高量的固 體於該核心為可能，由此得到的經包覆給藥形式為相當大 的且困難吞嚥。

本發明胃瀦留藥物傳遞系統亦包括各種醫藥可接受 賦形劑，如分解劑例如澱粉、纖維素衍生物、樹膠、交聯 結聚合物及其類似物；黏合劑如澱粉、凝膠、糖、纖維素 衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其類似物；潤滑劑如滑石、硬 脂酸鎮、硬脂酸妈、硬脂酸銘、硬脂酸、氫化蔬菜油、膠 態二氧化矽、聚乙二醇、纖維素衍生物如羧烴基纖維素、 及其鹼鹽類，及其類似物；及其混合物。 本發明胃瀦留藥物傳遞系統快速地發脹並維持其在 消化液的物理整體性及不會破裂或爆裂。低密度是由產氣 劑所產生的氣體截留達到使得該系統漂浮於胃液中。該發 脹及氣體截留可快速地發生使得當放置於水相介質時該系 統能夠在少於30分鐘内達到漂浮，較佳為少於15分鐘。 當放置於水相介質時，本發明胃瀦留藥物傳遞系統能夠在 約30分鐘發脹至其原先體積的至少兩倍，外部包覆本質上 為可發泡的及在發泡時維持其剛性，由此維持該裝置原先 形狀，即使雖然該核心可分解。發脹、漂浮及該系統外部 包覆的物理整體性一起確保及增加系統於胃環境下的停留 時間。 存在於本發明胃瀦留藥物傳遞系統的醫療活性劑可 以速放型式或以經改良釋放型式，或是速放型式及經改良 23 200533391 裊 0

釋放型式的組合提供，該系統可包括一或更多醫療活性 劑。在提供醫療活性劑的經控制釋放的情況下，控制賦形 劑的醫藥可接受釋放速率以與醫療活性劑的掺合物存在， 此處所使用名稱”掺合物”包括速率控制賦形劑與在該核 心的活性劑，及覆蓋醫療活性劑組合物的速率控制薄膜之 物理混合物。例如，該醫療活性劑可為包含與一或更多釋 放速率控制賦形劑掺合的醫療活性劑之經控制釋放多粒子 的形式’亦即以粒、顆粒、珠粒或微丸之形式。該多粒子 可存在於該核心或是在本發明胃瀦留藥物傳遞系統的包 覆，該多粒子有用於提供該醫療活性劑釋出的獨立控制， 及亦提供該醫療活性劑與不相容賦形劑的隔離。 下列實例不限制本發明範圍及僅用做說明。 對照實例1 包括二曱雙胍的胃瀦留藥物傳遞系統係如在下表1所 提及得到。

表1 成分 量 (毫克/錠劑） 量（重量％) 核心 鹽酸二甲雙胍 1000. 0 81· 97 羥丙基甲基纖維 20. 0 1. 64 素（HPMC E50LV) 24 200533391 » w

聚乙烯吡咯烷酮 (PVC K-90F) 20. 0 1. 64 交聯聚維酮 40. 0 3. 28 碳酸氮納 15. 0 1. 23 矽化微結晶纖維 素 (Prosolv SMCC 90) 100, 0 8. 19 膠態二氧化矽 7· 0 0. 57 滑石 9· 0 0. 74 硬脂酸鎂 9· 0 0. 74 内層包覆 海藻酸 107. 81 包覆至約20%該 核心重量的重量 增加 碳酸氫納 21. 56 羥基乙酸澱粉鈉 53. 9 甘露糖醇SD 25 26. 95 聚乙烯吡咯烷酮 (PVC K-90F) 25. 15 滑石 6.47 吐溫 2. 16 外層包覆 Eudragit L-100-55 105. 78 包覆至約8. 5% 該經内層包覆核 心重量的重量增 吐溫20 0. 74 25 200533391 聚乙 -— 醇（PEG 1. 86 加 400) 滑石 2. 97 混合鹽酸二曱雙胍、HPMC E50LV、交聯聚維酮及PVC K-90F及使用純水粒化，由此所得到顆粒被乾燥、礙磨及 與碳酸氫鈉、交聯聚維酮、ProsolvSMCC 90、膠態二氧化 石夕、滑石及硬脂酸鎂混合，壓縮由此所得到的捧合物以得 % 到該核心。此核心接著以包含海藻酸、碳酸氫鈉、羥基乙 酸澱粉鈉、甘露糖醇、PVC K-90F、滑石及吐溫20於異丙 醇的懸浮液包覆至20%的核心重量的重量增加以得到該内 層包覆’此進一步以包含Eudragit L-100-55、吐溫20、 PEG 400及滑石於異丙醇的包覆組合物包覆至8· 5%的該經 内層包覆核心重量的重量增加。 當將由此所得到的錠劑置於100毫升0.01N鹽酸時， 錠劑漂浮至多8小時，該錠劑亦不會足夠地發脹，亦即笋 %現它們於20小時結束時發脹至僅約1· 5倍的體積。如此， 此實例錠劑不會擁有一致的及加長的胃瀦留之所欲特徵。 對照實例2 一種包含如在對照實例1所提及的核心，且其以在對 照實例1所提及的内層包覆包覆的胃瀦留藥物傳遞系统以 在下表2所提及的外層包覆包覆之。 26 200533391 β id

備，該外層包覆是由以HPMCE5、Eudragit卜.55及二 包覆助劑於異丙醇及二氣甲烧的溶液包覆至8 5 %的該經 内層包覆核心重量的重量增加而得到。 錄於下表 評估由此所得到的旋劑關於漂浮所需時間，亦即，浮 力時間，及發脹指數，亦即給藥型式體積的增加。結果: 所使用介質 0·01Ν HC1 表3 浮力時間（分^ 未漂浮直到〜7小 時 於30分鐘結 發脹指數 27 200533391 * 刼 ρΗ4· 5緩衝液 未漂浮直到〜7小 ---~~—.— 時 1. 1 該旋劑未漂浮直到約7小時，於3〇分鐘結束時在包 覆上發現小的泡，該包覆在1小時内破裂及發現氣體以氣 泡型式逸出，所以此種包覆不適合用於胃瀦留系統。 實例1 一種包含二曱雙胍的胃满留藥物傳遞系統係如下表4

所提及得到。 表4 成分 量 (毫克/錠劑） 量（重量％) ^ 核心 鹽酸二甲雙胍 750. 〇 81. 97 羥丙基甲基纖維 素（HPMC E50LV) 15. 0 1· 64 聚乙烯吡咯烷酮 (PVC Κ-90F) 15· 0 1. 64 交聯聚維酮 30. 0 3.28 碳酸氫鈉 11.25 1.23 矽化微結晶纖維 素 （Prosolv SMCC 90) 75· 0 8. 19 膠態二氧化矽 5. 25 0. 57 28 200533391 * ^

滑石 6. 75 0. 74 硬脂酸鎂 6. 75 0. 74 内層包覆 海藻酸 76· 00 包覆至約20 %該 核心重量的重量 增加 碳酸氫鈉 15. 30 羥基乙酸澱粉鈉 38. 00 甘露糖醇SD 25 19· 00 聚乙烯吡咯烷酮 (PVC K-90F) 17. 70 滑石 4. 50 吐溫20 1. 50 外層包覆 Noveon AA1 5. 64 包覆至約8. 5重 量％的重量增加 竣酸氫鈉 11. 30 Eudragit L-100-55 45. 12 甘露糖醇SD 25 45. 12 羥基乙酸澱粉鈉 13. 16 吐溫20 0. 75 PEG 400 1. 90 滑石 3. 01 頂部包覆 鹽酸二甲雙胍 250. 0 29 200533391 澄清歐巴代 35. 0 包覆至約24%的 YS-2-7013 重量增加

該經内層包覆核心係如在上文對照實例1所提及地得 到，此進一步以包含Noveon AA1、碳酸氫納、Eudragit L-100-55、甘露糖醇、羥基乙酸澱粉鈉、吐溫20、PEG 400、 滑石及異丙醇的包覆組合物包覆至約8.5重量％的重量增 加。由此得到的錠劑使用包含鹽酸二曱雙胍及歐巴代的包 覆溶液以包含速放部分的鹽酸二甲雙胍的頂部包覆包覆至 約24%的重量增加。 在此及所有其他實例，用於得到該内層包覆及外層包 覆的包覆溶液是由混合該包覆組合物的成分及將它們於合 適載體懸浮，以架空攪拌器攪拌該混合物，接著將混合物 引入膠體磨而製備。碾製該混合物約30分鐘及由此得到的 分散液用於包覆。 使用美國醫藥溶離裝置型式II於50轉每分鐘使用 1000毫升溶離介質將錠劑進行溶離研究。結果紀錄於下表 5 ° 表5 時間（小時） 累積溶解％ 所使用溶離 0.01N HC1 pH3. 0緩衝 pH4. 5緩衝 介質 液 液 0 0 0 0 1 19 23 21 30 200533391 • ▲ 2 23 24 24 4 36 35 44 8 63 65 80 12 82 81 92 16 89 89 96 20 93 96 98 24 96 97 100

評估該錠劑關於漂浮所需時間，亦即，浮力時間，及 發脹指數，亦即給藥型式體積的增加。將該錠劑引入100 毫升0. 01N鹽酸及pH4. 5緩衝液以評估這些，本發明給藥 型式的發脹指數係計算如下。如此製造的給藥型式，雖然 膠囊或藥錠，假設為具相當於三度空間固體，圓柱的體積， 亦即，可忽視膠囊/藥錠的曲面邊緣，及體積係據此計算。 在30、60、120及240分鐘結束時該發脹指數係計算為給 藥型式體積的增加，亦假設吞嚥質體為圓柱體。結果紀錄 於下表6，其中浮力時間為分鐘，及發脹指數為給藥型式 體積增加的倍數，其為時間函數。 表6 所使用介 質 浮力時間 (分鐘） 發脹指數 30分鐘 60分鐘 120分鐘 0. 01N HC1 33 〜1.8 〜2· 14 〜2· 5 31 200533391 ， 蟪 pH3. 0 緩 衝液 pH4. 5 緩 衝液 12^〜

響 本發明識藥物傳遞成顯著 實例2 一種包含類似於f| ] dq & ^ iir ^ au m 、 斤使用的經内層包覆核心之細 内層包後詞月潑留藥物傳遞系統以下表7所提及外： 包覆組合物包覆。 卜衣（所^及外部

包覆至約8. 5 % 該經内層包覆核 心重量的重量增

32 200533391 錄於下表 表8 所使用介 質 浮力時間 (分鐘） 發脹指數 30分鐘 60分鐘 120分鐘 0. 01N 〜10-〜12 2. 3 2.3 2.4 HC1 ρΗ4. 5 緩 ——---- 〜8、〜9 4 9.9 衝液 ---—·- —---- 實例 居勺〜^似於貫例1所使用的經内層包覆核心之經 包覆組合物包物傳遞系統以下表9所提及外部 甘露糖醇SD 25 羥基乙酸澱粉納

包覆至約8. 該經内層包覆核 心重量的重量增 加 成分 外層包覆

Eudragit L-100-55 吐溫20 PEG 400 滑石 33 200533391 力時門平估件到的該錠劑關於漂浮所需時間1 力日⑽，及發脹指數，亦即給藥型式 ^亦即，浮 錄於下表10。 的~加。結果紀 % 所使用介 浮力時間— 質 (分鐘） ~-- 0. 01N —p^ 〜13〜〜η HC1 pH4. 5 緩 〜13〜〜14 衝液 30分 鐘 2. 表10 發脹指數 60分 鐘 2. 24小 時 16. 11 120分 鐘

實例_ 一種包含類似於實例1所使用的經内層包覆核心之經

内層包覆核心的胃㈣藥物傳遞系統以下I U所提及外 部包覆組合物包覆。 表11 (t¥w 外層包覆

Noveon AA1 2.29 包覆至約8. 5 % 碳酸氫鈉 9. 16 該經内層包覆核 Eudragit 36.64 心重量的重量增 L-100-55 I 加 34 200533391

35 200533391 鏽 > 表13 成分 量（重量％) 外層包覆 Eudragit L-100-55 40. 68 包覆至約8. 5 % 該經内層包覆核 心重量的重量增 加 破酸氫納 10. 17 羥基乙酸澱粉鈉 16· 95 甘露糖醇SD 25 27. 12 吐溫20 0. 59 PEG 400 1.49 滑石 2· 39

評估由此得到的該錠劑關於漂浮所需時間，亦即，浮 力時間，及發脹指數，亦即給藥型式體積的增加。結果紀 錄於下表14。

表14 所使用介 質 浮力時間（分 鐘） 發脹指數 24小時 0. 01N HC1 〜1 8.2 pH4. 5 缓 衝液 〜5-6 9. 1 36 20053339Ί 實例 -種包含類似於實例】所使用 咖爲4 4古、、AA田 門肩已復核心之愈i 内層包復核“‘豬留藥物傳遞系 部包覆組合物包覆。 表15所&及外 表15 量（重量％)

包覆至約8. 5 該經内層包覆核 心重量的重量增 加

λ π =估由此侍«關i浮 力％間，及發脹指數， 了間亦即，浮 錄於下表16。 Μ給藥型式體積的增加。結果紀

浮力時間 (分鐘） 表16 發服指數 37 20Q533391 0. 01N HC1 pH4.5 緩 衝液 〜6 30分鐘 60分鐘 120分鐘 2.6 2. 7 3· 6 2. 8 2. 9 3. 6 H ( 一種包含類似於电 内層包覆核叫胃㈣^所❹的經内層包覆核心之經 包覆組合物包覆。聽傳遞线以下表17提及外部

外層包覆

包覆至約8. 5 % 該經内層包覆核 心重量的重量增 加

Eudragit L-100-55 Noveon AA1 碳酸氫納 評估由此得 力時間，及發脹指數p 、你矛斤而時間’亦即，浮 亦即給藥型式體積的增加。级 38 200533391 錄於下表18。 所使用介 質 浮力時間 (分鐘） 發脹指數 30分鐘 60分鐘 120分鐘 0. 01N HC1 〜8-12 1· 7 —— 2. 8 3.5 ρΗ4· 5 缓 衝液 〜8-9 '—^ 1. 7 4.2 5 _,.^ 實例。 一種包含類似於實 内層包覆核心的胃潴留雜所使用的經内層包覆核心之經 包覆組合物包覆。來物傳遞系統以下表19提及外部 成分

外層包覆 表19

Eudragit L-lOO-55

Noveon AA1 碳酸氳鈉 經基乙酸殿粉納 甘露糖醇SD 25 吐溫20

包覆至約8. 5 % 該經内層包覆核 心重量的重量增 加 20053339Ί

PEG 400 滑石 需時間，亦即，浮 亦即給樂型式體積的增加。結果紀

評估由此得至^ 力時間，及麵指數，韻於⑽所 錄於下表20。 一種包含貝克洛芬的胃瀦留藥物傳遞系統如下表21 %所提及製備。 表21 成分 量 (毫克/錠劑） 量（重量％) 核心 貝克洛芬 ----------------- 22. 5 5.49 反式丁烯二酸 —-- 10. 〇 2.44 甘露糖醇SD 200 264. 5 64. 5 200533391

經丙基纖維素 (HXF) 68. 0 16. 59 碳酸氫鈉 30. 0 7· 32 膠態二氧化矽 5. 0 1. 22 滑石 5. 0 1. 22 硬脂酸鎂 5. 0 1. 22 内層包覆 海藻酸 54. 35 包覆至約25 %該 核心重量的重量 增加 碳酸氫鈉 10. 87 羥基乙酸澱粉鈉 27. 17 甘露糖醇SD 25 13. 59 聚乙烯吡咯烷酮 (PVC K-90F) 16. 30 滑石 3.26 吐溫20 1. 09 外層包覆 Noveon AA1 4.41 包覆至約18重 量％的重量增加 碳酸氫鈉 8.82 Eudragit L-100-55 35. 29 Eudragit S-100 8.82 甘露糖醇SD 25 35. 29 羥基乙酸澱粉鈉 10. 29 41 20053^39Ί 吐溫20 0. 59 聚乙二醇（PEG 400) 1.47 滑石 2. 35 鄰苯二酸二乙酯 6· 62 頂部包覆 貝克洛芬 7. 5 包覆至約1. 5% 的重量增加 聚乙稀u比洛烧酉同 (聚維酮K-30) 1. 50 滑石 2. 25 吐溫20 0.40

混合貝克洛芬、反式丁烯二酸、甘露糖醇、羥丙基纖 維素、碳酸氳鈉、膠態二氧化矽、滑石及硬脂酸鎂以得到 掺合物及此填充於尺寸〇硬凝膠膠囊。該經填充膠囊以包 含海藻酸、碳酸氳鈉、羥基乙酸澱粉鈉、甘露糖醇、聚維 4 酮、滑石、吐溫20於異丙醇的包覆懸浮物包覆至約25 % 該核心重量的重量增加。此接著為使用包含Noveon ΑΑ1、 碳酸氫鈉、Eudragit L-100-55、Eudragit S-100、甘露糖 醇、羥基乙酸澱粉鈉、吐溫20、PEG、滑石及鄰苯二酸二 乙酯於異丙醇的包覆溶液而引入外部包覆，該溶液包覆至 約18重量％。最後，使用在純水的包覆溶液包含貝克洛芬、 聚維酮K-30、滑石及吐溫20的頂部包覆引入於該膠囊上 至約1. 5%的重量增加。 發現由此得到的膠囊在浸潰於水相介質中立即漂 42 200533391 浮，評估該膠囊關於發脹指數，亦即給藥型式體積的增加。 結果紀錄於下表2 2。

表22 所使用介 質 發脹指數 30分鐘 60分鐘 120分鐘 0.01N HC1 〜2· 12 〜2· 5 〜3· 0 pH4. 5缓衝 -2.84 〜3· 15 〜3· 53 液 實例10 一種包含卡比多巴及左旋多巴的胃瀦留藥物傳遞系 統以下表23所提及製備。 表23 成分 量 (毫克/錠劑） 量（重量« 核心 卡比多巴單水合 41· 3 7.5 物 左旋多巴 150，· 0 27.27 反式丁烯二酸 10. 0 1. 82 甘露糖酵SD 200 161. 7 29.4 交聯聚維酮 25. 0 4. 55 膠態二氧化矽 3. 0 0. 55 43 200533391

矽化微結晶纖維 素 (Prosolv SMCC 90) 150. 0 27. 27 滑石 4. 5 0. 82 硬脂酸鎂 4. δ 0. 82 内層包覆 海藻酸 54. 35 包覆至約20 %該 核心重量的重量 增力口 碳酸氫鈉 10. 87 羥基乙酸澱粉鈉 27· 17 甘露糖醇SD 25 13. 59 聚乙烯吡咯烷酮 (PVC K-90F) 16. 30 滑石 3. 26 吐溫20 1. 09 外層包覆 Noveon AA1 4.41 包覆至約14. 5 % 以内層包覆包覆 的該核心重量的 重量增加 碳酸氮納 8.82 Eudragit L-100-55 32. 35 Eudragit S-100 2· 94 甘露糖醇SD 25 44. 11 羥基乙酸澱粉鈉 10. 29 吐溫20 0. 59 44 200533391 聚乙二醇（PEG 400) --- 1· 47 滑石 2· 35 鄰苯二酸二乙酯 5· 29 密封包覆 白色歐巴代 YS小 7013 包覆至約3%的重量增加 —----- 頂部包覆 貝克洛芬 12. 50 包覆至約11 %該 經密封包覆核心 重量的重量增加 ---^ 左旋多巴 50· 0 聚乙烯吡咯烷酮 (PVC K-30) 12. 50 滑石 20· 83 吐溫2 0 3. 33 該經包覆膠囊係如上述實例所提及製備。 實例11

一種包含貝克洛芬的胃瀦留藥物傳遞系統以下f 所提及製備。 i 表24

45 20053'33?1 反式丁烯二酸

^^丄•乙乙 該 將之 填充於硬凝膠膠囊，該賑軎祕# ^7 ^ Φ ^ 囊接者以類似於上文實例的内部 包覆及外部包覆包覆。 所提及製備 實例12 種包含貝克洛芬的胃瀦留藥物傳遞系統 以下表25

表25 成分 量 (毫克/錠劑） 量（重量％) 核心 ^ 貝克洛芬 22. 5 ~---^ 3· 38 反式丁烯二酸 10. 〇 7^^— 1. 50 甘露糖醇SD 200 264·50 ~^rF^~ 交聯聚維酮 55. 〇 ~n^ 8. 27 碳酸氫鈉 30. 〇 --- 4. 51 46 200533391

矽化微結晶纖維 素 (Prosolv SMCC 90) 253· 0 38. 05 聚乙烯°比π各烧酮 (PVC Κ-30) 15. 0 2. 26 膠態二氧化矽 5· 0 0. 75 滑石 5. 0 0. 75 硬脂酸鎂 5. 0 0. 75 密封包覆 羥丙基曱基纖維 素（HPMC 5cps) 20.49 包覆至約3 %該 核心重量的重量 增加 内層包覆 海藻酸 60. 69 包覆至約20 %該 經密封包覆核心 重量的重量增加 碳酸鼠納 12. 08 羥基乙酸澱粉鈉 30. 20 甘露糖醇SD 25 15. 10 聚乙烯吡咯烷酮 (PVC K-90F) 18. 12 滑石 3. 62 吐溫20 1. 21 外層包覆 Noveon AA1 4· 00 47 200533391

碳酸氫鈉 8. 00 以該密封包覆及 該内層包覆包覆 至約12 %該核心 重量的重量增加 Eudragit L-100-55 31. 99 Eudragit S-100 8. 00 甘露糖醇SD 25 31. 99 羥基乙酸澱粉鈉 9· 33 吐溫20 0. 53 聚乙二醇（PEG 400) 1. 33 滑石 2. 13 鄰苯二酸二乙酯 4. 00 頂部包覆 貝克洛芬 7· 50 包覆至約1. 2 % 該經包覆核心重 量的重量增加 聚乙浠°比咯烧酮 (PVC K-30) 1. 50 滑石 2. 25 吐溫20 0.40 該經包覆錠劑係依據以上實例所提及得到，以該内層 包覆包覆的核心係放置於100毫升〇· 01N HC1及pH4. 5緩 衝液，發現該經内層包覆包覆核心留在該容器底部及在約 3分鐘後開始分解，及在約6分鐘完全分解。 該經内層包覆包覆的核心以該外層包覆包覆及放置 於100毫升0· 01N HC1及ρΗ4· 5緩衝液。評估該錠劑關於 48 200533391 漂浮所需時間，亦即，浮力時間，及發脹指數，亦即給藥 型式體積的增加。結果紀錄於下表26。

表26 所使用介 質 浮力時間 (分鐘） 發脹指數 30分 120分 180分 210分 鐘 鐘 鐘 鐘 0. 01N 9 -2.44 〜3· 50 〜3· 82 -4. 20 HC1 pH4. 5 緩 9 〜3· 08 〜4. 93 〜5· 25 -6.77 衝液 雖然本發明已參考特定具體實施例敘述，此僅為說明 目的進行及不應建構為限制本發明意旨及精神。

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Claims (1)

1. 20053*3391 十、申請專利範圍： 1.-種經包覆鍵劑形式的胃㈣藥物傳遞系統，其包括： ⑷以包含能夠在該包覆產生内㈣試劑_劑之 核心，及 ⑻由包覆包含薄卿成聚合物及—或更多發泡性成分 的組合物於該錠劑核心所形成的發泡性包覆。 2. 根據申請專利範圍第j項的胃潴留藥物傳遞系統，其中 %該系統進—步包括-或更多醫療活性劑。 ’、 3. 根據申請專利範圍第2項的胃瀦留藥物傳遞系統，其, 該醫療活性劑是存在於該核心及該包覆。 、 4. 根據申請專利範圍第2項的胃㈣藥物傳遞系統，其中 存在於該核心及該包覆的該醫療活性劑為相同或不同的。 5λ•根據中請專利範圍第1項的胃潑留藥物傳遞系統，其令 月匕夠產生内壓的試劑是由包含—產氣劑、—高度發脹性聚 合物、超級崩解劑及其混合物的族群選出。 、6.根據申請專利範圍第5項的胃瀦留藥物傳遞系統，其中 能夠產生内壓的該試劑為一種由包括碳酸鹽、石炭酸氮鹽、 亞硫酸鹽、錄陽離子、疊氮化鈉及其混合物的族群選出之 產氣劑。 7.根據申請專利範圍第6項的胃㈣藥物傳遞系統，其中 該產氣劑是以範圍自約〇.5%至約观的該核心重量的量 存在。 ^根據中請專利$1^ 6項的胃㈣藥物傳遞系統，其中 該能夠產生内壓的該試劑為碳酸氫鈉。 50 20053^3391 9. 根據申請專利範圍第6項的胃潑留藥物傳遞系統，其中 該能夠產生内壓的該試劑進—步包括由包含如檸檬酸的有 機酸，基丁二酸、丁二酸、酒石酸、反式丁稀二酸、順 式丁烯二酸、抗壞血酸、谷氨酸、海藻酸、丙稀酸或其鹽 類’丙烯酸聚合物及其共聚物及其混合物的族群所選出之 酸源。 10. 根據申請專利範圍第5項的胃潑留藥物傳遞系統，其中 、心&夠產生内壓的該試劑為—種由包括交聯結羧甲基纖維 素納、交聯結聚乙烯讀酉同、經基乙酸殿粉納、離子交換 樹脂及其混合物的族群選出之超級崩解劑。 、 11. 根據中請專利範圍第H)項的胃潑留藥物傳遞系統，至 中該超級崩解劑是以範圍自約Q5%至約9Q%的該核心重 量的量存在。 12·根據申明專利範圍第5項的胃瀦留藥物傳遞系統，其中 夠產生内壓的該試劑為_種由包括高分子量聚氧化乙 —烯、具高發脹性的丙烯酸聚合物及共聚物、具乙稀基乙二 醇的丙燁酸共聚物，及其類似物及混合物的族群選出之高 度發泡性聚合物。 13·根射請專利範圍第12項的胃㈣藥物傳遞系統，其 中該高度發脹式聚合物是以範圍㈣〇·5%至系勺9〇%的該 核心重量的量存在。 Η.根據中請專利範圍第丨項的胃㈣藥物傳遞系統，其中 該包覆包括由包含纖維素衍生物、丙烯酸聚合物及共聚 物、丙烯酸與乙烯基乙二醇的交聯結聚合物及其混合物的 51 20053^391 族群選出之薄膜形成聚合物。 „康申„月專利範圍第14項的胃潑留藥物傳遞系統，其 中該薄膜形成聚合物是以範圍自約0.5%至約70%的該包 覆組合物重量的量使用。 16·根據中請專利範圍第i項的胃潘留藥物傳遞系統，其中 該發泡性成分是由能夠產生氣體的該試劑、高度發脹性聚 合物、超級崩解劑及其混合物選出。

   17. 根據申請專利範圍第16項的胃潴留藥物傳遞系統，其 中月匕夠產生氣體的κ劑是由包括碳酸鹽、竣酸氫鹽、亞 硫酸鹽、㈣離子、Φ氮化缺其混合物的族群選出。 18. 根據申請專利範圍第17項的胃潴留藥物傳遞系統，其 中肥夠產生氣體的K劑進—步包括由包含有機酸如棒樣 酸^基丁二酸、丁二酸、酒石酸、反式丁稀二酸、順式 丁炸'一酸、抗壞血酸、穴_缺^ 〇虱I、海淙酸、丙烯酸或其鹽類， 及其混合物的族群選出之酸源。 191據申請專利範圍第17項的胃潑留藥物傳遞系統，其 中能夠產生氣體的該試劑是以範圍自約〇.5%至約鄕的 该包覆組合物重量的量存在。 其 其 2 0 ·根據申清專利範圍第ί 7馆^^田、^ 祀国弟17項的胃潴留藥物傳遞系統 中月b夠產生氣體的該試劑為碳酸氡鈉。 2L根據申請專利範圍第2Q項㈣潑留藥物傳遞系統 中該包覆進一步包括海藻酸。 ====== 52 200535391 結聚合物及其 物及共聚物、丙烯酸與乙縣乙二醇的交聯 混合物的族群選出。 # 2中3ΐ據二料利範圍第22項的胃㈣藥物傳遞系統，其 Γ==性聚合物是以範圍自約〇.5%至約·的該 包覆組合物重量的量存在。 24.根據申請專利範圍第16項的胃潑留藥物傳遞系統，苴 中_級朋_是由包括交聯㈣甲基纖維素納、交聯結

   聚乙烯吡烷’、超基乙酸澱粉納、離子交換樹脂及其混合 物的族群選出。 25·根據中請專利範圍第24項的胃潑留藥物傳遞系統，並 中該超級崩解劑是以範圍自約〇.5%至約4〇%的該包覆組 合物重量的量存在。 26.根據中請專利範圍第16項的胃潑留藥物傳遞系統，並 中該發泡性成份為包含至少一丙稀酸聚合物、經基乙酸殿 粉納、碳酸氫納及聚卡波非(p〇lycarb〇phil)的混合物。 % 27.根據申請專利範圍第！項的胃潴留藥物傳遞系統，其中 該包覆組合物是包覆約達兩倍該核心重量的重量增益。 28. 根據申請專利範圍第2項的胃潑留藥物傳遞系=其中 一或更多醫療活性劑是以速放形式存在以提供一或更多該 醫療活性劑的立即釋放給藥，及以經改良釋放形式存在以 提供相同或不同該醫療活性劑的經改良釋放給藥。 29. 根據申請專利範圍第丨項的胃潴留藥物傳遞系統，其 中，當放置於水相介質時，該系統具少於3〇分鐘的漂浮時 間。 53 20053^391 3〇.根據申請專利範圍第29項的胃澈留藥物傳遞系統，其 中，當放置於水相介質時，該系統具有少於15分鐘 時間。 、τ 31. 根據中請專利範圍第i項的胃潑留藥物傳遞系統，其 中，當放置於水相介質，該系統能夠在約3〇分鐘發服至1 原先體積的至少約兩倍。 、 32. -種經包覆錠劑形式的胃㈣藥物傳遞系統，其包括： % ⑷包含能夠在該包覆產生内壓的試劑的錠劑形式之核 心， W f 1復，由包覆-組合物於包含能夠於該包覆 產生内墨的試劑的键劑形式之核心所形成，及 ⑷ϋ覆’由包覆_包含薄膜形成聚合物及一或 更多發泡性成分的組合物於該第一包覆所形成。 33:根,據中料利範圍第32項的胃潑留藥物傳遞系統，其 七亥第&復組合物進—步包括-由包含交聯結缓甲基纖 、隹素納4結聚乙烯,比烧西同、經基乙酸殿粉納、離子交 換樹脂及其混合物的族群選出之超級崩解劑。 34·根據申明專利_第32項的胃潑留藥物傳遞系統，盆 中該第一包覆组合物是包覆至約15%至約5G%的該核心重 量的重量增益。 35根據申明專利乾圍第％項的胃潑留藥物傳遞系統，其 中5亥第一包覆組合物是包覆達兩倍以該第-包覆包覆的該 核心重量的重量增益。 36·根據申明專利知圍帛&項的胃潑留藥物傳遞系統，其 54 200533391 中該系統進-步包括一或更多醫療活性劑。 37. 根據中請專利範圍第！項的胃潑留藥物傳❹統，其中 該系統進-步包括-頂部包覆，該頂部包覆包含一薄膜形 成聚合物及一立即釋放的醫療活性劑。 38. 根據帽專利範圍第！項的胃㈣藥物傳遞系統，其中 該系統進-步包括以植人於該包覆的粒子型式之醫療活性 劑。

   39. 根據中請專利範圍第丨項的胃㈣藥物傳遞系統，其中 β亥系 '、先進步包括包含—或更多醫療活性劑的經控制釋放 多粒子。 40.根據申請專利範圍第39項的胃潑留藥物傳遞系統，其 中該多粒子是存在於該核心、該包覆或二者。 41·根據申請專利範圍第1項的胃瀦留藥物傳遞系統，其中 該發泡性包覆是可在發泡時維持該系統的原先形狀/、 42·-種以經包覆膠囊形式的胃㈣藥物傳遞系統，盆包 %括： (a) —膠囊形式之核心，該核心包含能夠在該包覆產生内 壓的試劑，及 (b) —發泡性包覆，藉由將包含薄膜形成聚合物及一或更 夕叙泡性成分的組合物包覆於該膠囊核心所形成。 43.根據申請專利範圍第42項的胃潴留藥物傳遞系統，其 中该系統進一步包括包含一或更多醫療活性劑。 44·根據申請專利範圍第43項的胃潴留藥物傳遞系統，其 中該醫療活性劑是存在於該核心及該包覆。 55 20053^391 45.根據中請專利範圍第43項的胃㈣藥物傳遞系統，其 中存在於該核心及該包覆的該醫療活性劑為相同或Μ 人 r> ^ 46. 根據申請專利範圍第42項的胃㈣藥物傳遞系統，其 中能夠產生内壓的試劑是由包含產氣劑、高度發脹性聚: 物、超級崩解劑及其混合物的族群選出。 K 口

   47. 根據申請專利範圍帛46項的胃減留藥物傳遞系統，其 中能夠產生㈣的該試劑為—由包括碳酸鹽、碳酸氣鹽了 亞硫酸鹽、錢陽離子、疊氮化納及其混合物的族群選出之 產氣劑。 48. 根據申請專利範圍第47項的胃㈣藥物傳遞系統，其 中該產氣劑是以範圍自約〇.5%至約5〇%的該核心^ 量存在。 49.根據申請專利範圍第47項的胃潑留藥物傳遞系統，其 中能夠產生内壓的該試劑為碳酸氫鈉。 ^ % 50.根據申請專利範圍第47項的胃潑留藥物傳遞系統，其 中能夠產生内屢的該試劑進一步包括由包含如棒樣酸的有 機酸，基丁二酸、丁二酸、酒石酸、反式謂二酸、順 式丁稀二酸、抗壞血酸、谷氨酸、海藻酸、丙婦酸或盆越 類’丙烯酸聚合物及絲物及其混合物的鱗選出之酸源二 51.根據申請專利範圍第46項的胃潑留藥物傳遞系統，其 中能夠產生内壓的該試劑為一種由包括 交聯結羧甲基纖維素鈉、交聯結聚乙婦吼貌嗣、經基乙酸 殿粉納、離子交換樹脂及其混合物的族群選出之高度發膜 56 20053^391 性聚合物。 52·根據申請專利範圍第51 、勺月Μ邊樂物傳遞系統，其 甲〜回度杳脹性聚合物是 核心重量的量存在。_自約咖至約鄕的該 5中㈣第42項的胃潑留藥物傳遞系統，其 物:，丙稀酸與乙稀基乙二醇的交聯結聚合物及其=物: 族群所選出之薄膜形成聚合物。 ^艮據申請專利範圍第53項的胃《藥物傳遞系統，直 中以核形成聚合物是以範圍自約05%至約7〇%的該核 心組合物重量的量存在。 55:根射請專利範圍第42項的胃料藥物傳遞系統，其 中/ ^復U括由此夠產生氣體的試劑、高度發脹性聚合 物、超級訪缺其混合物所選出發泡性成分。 56:根據中請專利範圍第％項的胃潑留藥物傳遞系統，其 中能夠產生氣體的該試劑是由包括碳酸鹽、碳酸氫鹽、亞 硫酸鹽、銨陽離子、疊氮仙及其混合物的鱗選出。 57·根據敘述於中請專利範圍第56項的胃潴留藥物傳遞系 統’其中能夠產生内壓的該試劑進—步包括由包含如棒樣 酸的有機酸、羥基丁二酸、丁二酸、酒石酸、反式丁烯二 酉欠、順式丁烯二酸、抗壞血酸、谷氨酸、海藻酸、丙烯酸 或其鹽類，及其混合物的族群選出之酸源。 58·根據申請專利範圍第56項的胃瀦留藥物傳遞系統，其 中能夠產生氣體的該試劑是以範圍自約〇·5%至約3〇%的 57 20053^391 该包覆組合物重量的量存在。 =艮據申明專利範圍第56項的胃瀦留藥物傳遞系統，其 月匕夠產生氣體的該試劑為碳酸氫鈉。 6〇·根據申請專利範圍第55項的胃潑留藥物傳遞系統，其 2該超級崩解劑是由包括交聯結羧曱基纖維素鈉、交聯結 聚乙烯口比烧酮、經基乙酸殿粉納、離子交換樹脂及其混合 物的族群選出。 % 61.根據中請專利範圍第6〇項的胃㈣藥物傳遞系統，其 中該超級崩解劑是以範圍自約0.5%至約40%的該包覆組 合物重量的量存在。 62·根據中請專利範圍第55項的胃㈣藥物傳遞系統，其 中4南度發脹性聚合物是由包括纖維素衍生物、丙稀酸聚 合物及共聚物、丙烯酸與乙烯基乙二醇的交聯結聚合物及 其混合物的族群選出。

   63·根據申請專利範圍第62項的胃瀦留藥物傳遞系統，其 中該南度發脹性聚合物是以範圍自約〇·5%至約4〇%的該 包覆組合物重量的量存在。 64·根據申請專利範圍第55項的胃瀦留藥物傳遞系統，其 中該發泡形成份為包含至少一丙烯酸聚合物、羥基乙酸澱 粉鈉、碳酸氫鈉、及聚卡波非的混合物。 65.根據申請專利範圍第42項的胃瀦留藥物傳遞系統，其 中该包覆組合物是包覆約達兩倍該核心重量的重量增益。 66·根據申請專利範圍第43項的胃瀦留藥物傳遞系統，其 中一或更多醫療活性劑是以速放形式存在以提供一或更多 58 20053)391 該醫療活性劑的立即釋放給藥，及以經改良釋放形式存在 以提供相同或不同該醫療活性劑的經改良釋放給藥。子 67. 根據巾請專利範圍第42項的胃料藥物傳遞系統，其 中，當放置於水相介質時，該系統能夠在約3〇分鐘 ^ 至少兩倍其原先體積。 x x 68. -種經包覆膠囊形式的胃潑留藥物傳遞系統，其包括： (a)-膠囊形式之核心，該核心包含能夠在該包覆產生 ^ 内壓的試劑， ⑻-第-包覆’由包覆_種包含能夠在該包覆產生内 壓的试劑之組合物所形成，及 (c)-第二可發泡包覆，由包覆一種包含薄膜形成聚合 物及或更夕叙/包性成分的組合物於該第一包覆所 形成。 69·根據申請專利範圍第68項的胃潑留藥物傳遞系統，其 巾該第-包覆組合物進-步包括一種由包含交聯結叛甲基 纖維素納、交聯結聚乙烯吼院綱、經基乙酸殿粉納、離子 交換樹脂及其混合物的族群所選出之超級崩解劑。 70.根據申請專利範圍第68項的胃潑留藥物傳遞系統，其 中該第-包覆組合物是包覆至約15%至約50%的該核心重 量的量量增益。 71·根據申請專利範圍第68項的胃瀦留藥物傳遞系統，其 中该第一包覆組合物是包覆達兩倍以該第一包覆所包覆的 該核心重量的重量增益。 72.根據申請專利範圍第68項的胃瀦留藥物傳遞系統，其 59 20053^391 中该糸統進一步包括一或更多醫療活性劑。 73·根據申請專利範圍第42項的胃瀦留藥物傳遞系統，其 中該系統進一步包括一頂部包覆，該頂部包覆包含薄膜形 成聚合物及可立即釋放的醫療活性劑。 74·根據申請專利範圍第42項的胃瀦留藥物傳遞系統，其 中該系統進一步包括以植入於該包覆的粒子型式之醫療活 性劑。

   75·根據申請專利範圍第42項的胃瀦留藥物傳遞系統，其 中"亥系統進一步包括包含一或更多醫療活性劑的經控制釋 放多粒子。 76·根據申請專利範圍第乃項的胃瀦留藥物傳遞系統，其 中該多粒子是存在於該核心、該包覆或二者。 ”·根據申請專利It圍第42項的胃潴留藥物傳遞系統，其 中該發泡性包覆是可在發脹時維持該系統的原先形狀。/、 78·—種以經包覆錠劑形式的胃潴留藥物傳遞系統 方法，其包括- 有 内壓的試劑的錠劑形 (a)製備一包含能夠在該包覆產生 式之核心，及 將包含 …〜一 /7人刀、曰刁包 後組合物於該旋劑核心，其中該一或更多發泡 是懸浮於合適液體媒劑。 刀 7方^種·包覆膠囊形式的胃㈣藥物傳遞系統之製備 ⑷製備-包含能夠在該包覆產生内壓的試劑的膠_ 60

   20053^391 式之核心，及 ⑻包覆包含薄膜形成聚合物及—或更多發泡性 包覆組^物於該膠囊核心，其中該一或更多發泡性成 分是懸浮於合適液體媒劑。 8 〇.-種以經包覆錠劑形式的胃潴留藥物傳遞 方法，其包括- 、衣 ⑷製備-包含能夠在該包覆產生内壓的試劑的錠劑形 式之核心，及 (b)將包含以溶液或懸浮液形式包覆的薄膜形成聚合 物，及以乾粉末形式包覆的一或更多發泡性成分 泡性包覆包覆該錠劑核心。 Χ 81·—種以經包覆膠囊形式的胃潴留藥物傳遞系統之製備 方法，其包括_ (a) 製備一包含能夠在該包覆產生内壓的試劑的膠囊形 式之核心，及 … (b) 將包含以溶液或懸浮液形式包覆的薄膜形成聚合 物’及以乾粉末形式包覆的一或更多發泡性成分的發泡性 包覆包覆該膠囊核心。 61