JPS63190822A - 連続的時間で活性物質を放出できる薬剤用途に対するタブレット - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、連続的時間で溶性物質を放出できる薬剤用途
に対するタブレットに関する。

具体的には、本発明は、タブレットが接触する水性液体
へ連続的時間で同じ物質或は異彦る物質の異なる部分全
放出できる多層タブレットに関する。

本発明は、特に医療分野の使用に通しているが、しかし
一般に肥料、除草剤及び他の分野でのように、特定の時
間間隔で隔置される異なる時間で活性物質を放出する必
要のあるすべての分野で使用することができる。

治療の成功が薬剤の正しい選択によるのみ力らず、ま九
薬剤の配合が技術上及び生物薬剤宇土の観点から最適で
あるかどうかにもよるのは十分公知である。

場合によっては全治療期間中治療宇土有効な範囲内に一
定の血液内濃度を維持させることができる一定速度で薬
剤形状から活性物質全放出し力ければ４らぬこともある
。この結果は、制御放出型式の薬剤形状を使用すること
によって得られ、所望の効果を得るため所要時間の間一
定速度で上記型式の薬剤形状からその活性成分を放出す
る。

他の場合では、薬剤の一定血液内濃度が適当で４く；こ
の点に関して、リューマチ性及び心臓病のよう力若干の
疾患性徴候は、限定された時間に高い血液内濃度を達成
させる必要がある。

この結果は、頻繁に投与する薬剤形状によって容易に得
ることができ、この形式が活性物質の即席放出を打衣い
、従って複雑彦薬量学的計画を規定をするが、しかしこ
の計画は患者によりて容易に実施され危い。

本発明にあっては描出願人は、新規薬剤形状を想到し、
この形状が連続的隔置段階でこの形状に含まれる活性物
質を放出させ、従って連続的時間間隔で高い血液内薬剤
水準を得ることができ九。

このようにして薬量学計画は、簡易化されかつ特定の間
で上記病気で明らかにされ危急性疼痛症候（リーーマチ
性病の早朝疼痛のよう力）は、一層適当に解決すること
ができる。

基本的に、本発明のタブレットは、活性物質の投与数を
減少させることができ、実際上の長所については疑う余
地がない。

本発明によシ連続的時間で活性物質全放出するタブレッ
トは、少々くとも；活性物質及び適当な賦形剤の部分を
含む第１層、水及び／或は水性液体と接触するときｒル
化可能及び／或は溶解可能重合材料のバリヤ層、上記バ
リヤ層が第１層と適当外賦形剤をもつ残りの部分の活性
物質を含む第３層との間に挿入されており、上記バリヤ
層及び上記第３層が水に対し不透過性かつ水で不溶解性
或はアルカリ環境で溶解性である重合材料から成るケー
シングで収容されていることから成ることを特徴とする
。本発明によるタブレットのこれら及び別の特徴及び長
所は、以下限定し９守りとして示さする好ましい実施例
の詳細表説明から一層明瞭に彦るだろう。

本発明によるタブレットの第１実施例の概略図は、第１
図で示され、この図では参照数字１．２及び３がそｊぞ
れ第１、第２及び第３層上表わし、ま几４がケーシング
全示し、第２層がバリヤ層にさｊているのは自明である
。

上記実ｔｓ例では、従って本発明のタブレットは、ゲル
化性及び／或は可溶性重合材料の層２によってお互いに
分離される活性物質１及び３０２つの別々のデポジット
から成る。

このタブレットは、上記重合材料の複数層によってお互
いから分離される２つ以上の上記活性物デポジットから
成ることもでき、またさらにこの活性物質は、各種のデ
ポジットの同じ或は異なる型式のものにすることができ
或はさらに簡単に上記ゲル化性及び／或は可溶性重合材
料の層によって外側環境からケーシングに入れて密閉分
離される単独層の活性物質の形状にすることができる。

加うるに、そのバリヤ層は、他の層で含まｊるものと同
−或はそれとは異４る活・性物質を含むことができる。

活性物質放出機序は、下記の通りである。゛即ち、水或
は水性液体と接触するとき、このタブレットの被覆され
カい部分１は、すみやかに分解し；従ってこの之め第１
薬剤部分を放出する結果となシ、残留物としてバリヤ層
２によシ密閉されかつ３と第２薬剤部分を含むケーシン
グ４を残す。

目下そのバリヤ層は、水と接触しかつ水と相互作用し；
この相互作用は、水がこのバリヤ層自体の成分によって
制御さｊる速度で侵入する意味で漸進的である。

バリヤ層を水によって横断させるに必要４時間は、その
組成によるのみ彦らず、１次バリヤ層の厚さによって制
御される。水とバリヤ層との間で接触する結果は、パリ
・ヤがその破壊抵抗特性の当然の弱化で固体から粘性ｒ
ルヘ転化させることにカる。十分４量の水がバリヤＩｔ
！を通過しかつ層３と接触する場合、この層に含まｎる
材料が膨潤し、従って・々リヤ層２を破壊しかつその内
容物を漏出させる。

従ってこの薬剤放出機序は、実際上下記の順序で水と各
穐材料層の連続的相互作用に基づいている。即ち、 一第１薬剤部分の放出と関連して保諌さｔ’ｔｆｌい部
分１の急彦相互作用、 一バリヤ層２とそのグル化の遅い相互作用、−グル化バ
リヤ金破壊しかつ第２系剤部分全放出でさる力の発生に
つれて残部３の急４相互作用。

説明した放出機序は、多数の層をもつタブレットの他の
層へも適用する。

／Ｊ　ＩＪヤ層及び／或はケーシングのグル化及び／或
は可溶化の速度は、第２部分の活性物質の放出を制御す
る要因である。

活性物質を含む多数の層から七ねを放出させる速度は、
医療上の要望に従って変更させることができ、この変更
を関連する層の組成を変更することによって打衣うこと
ができる。

活性物質の各層は、水及び／或は水性液体と接触すると
き膨潤或はガス生成によって分解力を発生できる多数の
材料を、活性物質との混合物にして含んでいる。

この分解力は、活性物質を含んでいるデポジットからそ
れの放出全決定できるエネルギ源を構成する。

この分解力を供給できる材料は、いわゆる６過崩壊剤”
階級の材料であシまた通常人間及び家畜へ薬剤使用に対
する天然或は合成起源の重合体である。

これらの材料は、例えば、カルボキシメチルアミド、架
橋ナトリウムカルゲキシメチルセルロース、架橋ポリビ
ニルピロリドン及び架橋ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース及びメチルセルロースカラ成る。

活性物質の特性に従って、塩基類及び／或は酸類のよう
に、崩壊剤として無機物質類全使用することもでき、そ
ｊら物質は、水と接触するとき活性物質或はその配合の
他の賦形剤と化学的に反応することができ、層の急速な
分解をもたらすガス状物質を発生させ、従って活性成分
の放出をさせる。

重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、過酸化マグネシウ
ム等は、好ましい酸類及び塩基類である。

活性物質及び分解分質に加えて、その配合で別の各種材
料全使用することができ、そｎらの別の材料は、仕上形
状への転換に必要々特性をその混合物に与えることがで
きる。

多数の単一層の成分混合物の基本的特性は、それらの混
合物を公知技術に従って容易に圧縮或は圧密させること
ができるところにある。

活性物質を含む各層では水と接触するとき層の分解上さ
せることができる材料及び／或は膨潤性材料の量は、こ
の層の全重量の１％〜９５％の間にある。この層の組成
は、稀釈剤、潤滑剤、染料等のような、ステアリン酸マ
グネシウム、滑石、着色剤等のようカいわゆる他の賦形
剤の可変量０、５％ないし９０チからも成る。単一層に
存在する活性物質は、層の重量の０．１と９５％との間
にある。

この活性物質自体は、微小封入形状、即ち、漸進的及び
／或は胃腸管の一変動に従ってこの活性物質全移行させ
ることができる重合材料で被覆される固体形状でつくる
ことができる。

バリヤ層として、重合体は、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース及びメチルセルロース、メチルセルロースの
よウカセルロース誘導体、或は異なる分子量のプリビニ
ルアルコールから選択して使用され、ま友マンニトール
、滑石、ポリビニルピロリドン及びステアリン酸マグネ
シウムのよう３他の賦形剤を添加できる。

ケーシングは、一般に水に不溶性および水に対し不透過
性のフィルモダン重合材料から成り、エチルセルロース
、セルローズ、アセテート、ｆロビオネート、メタクリ
ル重合体、アクリル及びメタクリル共重合体およびＩリ
アルコールのような天然、合成または生合成材料を使う
ことができる。

水不溶性重合体ｔ−ａ用するのが好ましいが、しかし若
干の実施例ではアルカリ環境で溶性の重合体を使用でき
、腸管の場合ケーシングの破壊全容易にする。生物分解
性重合体をも使用できる。

七ｊらのタブレットは、多層タブレットプレスによって
形成され、このプレスが最終圧縮段階において圧力３０
００に９／ｃｎ１２を加えることができる。

ケーシングを形成する混合物は、ヌグレ、圧縮或は浸漬
のようか各種の方法によって塗布することができ、或は
タブレット部分を予じめ形成さｒたケーシングへ挿入す
ることができる。

第１例 活性物質としてイブプロフェンを含むタブレットの製法 ａ）イブプロフェン粒質物の製法 １０００個のタブレッ）ｔ一つくるため下記の諸材料を
規定されｔ量で使用した。即ち イブプロフェン　　　　　ｅｏｏｇ コーンスターチ　　　　　　１２０．９メチルセルロー
ス　　　　　４．５．９このイブプロフェン及びコーン
スターチは、粉末ミキサへ注がれかつエタノール：水１
　：　１中２．５チメチルセルロース溶液約１８０＋＋
ｔｌでこの混合物を湿潤し友。この混合物は、均一に湿
潤さｒたとき、８００μヌクリーンで強制通過され粒質
物を得、これを部分乾燥した後公知の技術に従って４２
０μｍスクリーン金通過させ次。この粒質物は、さらに
一定重量に々るまで棚型乾燥機で乾燥され、その後下記
を添加し友。即ち 一重炭酸ナトリウム　　　　　　　　　　１５Ｉ−ナト
リウムカル？キシメチルアミド（プリモヅエル）　　　
１５９−架橋−リビニルピロリドン（ぼりプラストン）
　　　　１５．ｐ−ステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　　　　４ｇこの成分混合物は、均−彦生成物を得
るまで混合された。

ｂ）バリヤ層材料の製法 タブレット製法に対し１０００個のバリヤ層をつくるた
め下記を使用した。即ち ヒドロキシプロピルメチルセルロース 及びメチルセルロース（低分子債−メトセル＞　　　　
　　　　７．５１ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース及びメチルセルロース（中分子量
−メトセル）　　　　　　　　　　２．５ｇマンニトー
ル　　　　　　　　　　　２０Ｉ滑石　　　　　　　　
１４ｇポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　　
６ｇ黄色の着色剤　　　　　　　　　　　　　１ｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　　０．５ｇヒド
ロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース
、マンニトール、滑石及び黄色着剤を粉末ミキサで混合
した；この混合物は、ポリビニルピロリドンのアルコー
ル溶液で湿潤されかつ湿潤腕が４２０　ｌ１ｍスクリー
ンを強制通過させ次。

この粒質物はオープンで乾燥され次いでステアリン酸マ
グネシウムと混合され次。

Ｃ）タブレットの製法 このタブレットは、３種類の装填ステージ、ンｔもつ多
層タブレットブレスを使用してケーシンダ彦どでつくら
０％第１及び第３ステージ、ンが第８項）のもとて説明
さするようにつくらｎるイブ１ロフェンを含む粒質物で
仕込まれて、第２装填ステージ、ンがｇｂ項）のもとに
指示されるようにバリヤ層に対してつくられるポリマ粒
質物で仕込まれている。

直径１３ｍの円形皿形ポンチを備えるプレス装置は、ス
テーション１及び３から活性物質３００りに対応する粒
質物量及びステージ、ン２から粒質物量約１００１１１
１仕込むように調節された。この装置の圧力は、最終圧
縮段階では約３０００ゆ＾２の圧力全知えるように調節
された。

説明し友ように操作して作業サイクルの終シで凸面基礎
の円筒状タブレットは、約９００ｒｌ１９の重量でまｆ
ｃ２つの活性物質層及びこの２つの活性物層を分離する
グル化性重合材料の規則的、均一なバリヤ層をもつもの
を得た。

ｄ）ケーシングの塗布 説明し九ように得られたタブレットは、水平に置かれる
場合つくられたタブレットを部分的にだけ入れ、活性物
質及びバリヤ層から成る露出部分を残すことができる多
数の規則的に位置決めされ空洞を備えている適当カコン
テナ内に置かれる。

適当カスプレ装置を使用してそれらタプレ・・トの露出
表面は下記の成分から成る溶液でスプレされた。即ち エチルセルロース（エトセル）　　　　　　１６１Ｉフ
タル酸ジエチル　　　　　　　　　　４ｇエタノール　
　　　　　　　　　　　１０ｇ酢酸エチル　　　　　　
　　　　　　１２．９トルエン　　　　　　　　　　　
　　４５．！９酢酸ブチル　　　　　　　　　　　　１
３９ｅ）タブレット特性の“試験管内で″の評価１）分
解試験 装＃　Ｕ、　Ｓ、　Ｐ　ＸＸＩを使用してタブレット分
解速度を評価し友。

、６個のタブレットをバスケット内にｔ！また分解液体
として３７℃の水金使用し規定され九手順を踏襲した。

第１薬剤部分（３００■）′ｔ−含む第１タブレット層
は、１５分間で分解し、この時間の後第３層に含まねる
第２薬剤部分が完全に不変であって、この部分がその頂
部でグル化性重合バリヤによジま九その側面及び底部が
不透過性及び不溶性ポリマメンプランによって保護され
ている。

この分解試験が進行するにつれ、バリヤ層の遅い水和作
用が注意され、ノ々リヤの体積の増加、この層のｒル化
及び弱化および遅い浸蝕及び／或は可溶化を伴った。

この段階の間バリヤ層は、分解液体に対して漸進的に透
過性に力って、約０．５〜１時間の後活性成分の第２部
分を含んでいる系の第２層と水を接触させることができ
た。

水或は水性液体が第３層と接触する場合、第３層は、膨
潤してグル化層を破壊し、約１５分間の時間内にイブグ
ロフェン粒子を発生する。

全分解プロセスの間タブレットのまわりの不溶性及び不
透過性重合体コーチングは、その特性を保存し、従って
分解プロセスの終りにおいてこのコーチングが完全に空
の円筒状コンテナとして残る。

２）溶解試験 そｉらのタブレットから活性物質の放出を測定する１試
験管内”試験は、Ｕ、Ｓ、ＰＸＸＩ分解試験に対して規
定されている６位置バスケットヲ溶解装置として使用し
て打衣われた。

ｐＨ７，２及び温度３７℃でシュミレートされた腸液１
０００１ｄを溶解液体をして使用し友。

第１例でのようにつくられ几タプレツ）ｆ使用して、下
記の結果を得九。即ち。

時間　　　　　放出率チ ２　　　　　　　　ｓｏ％ ４７５％ ６８５％ ８９２％ １０　　　　　　　１００％ ３５　　　　　　　　　　　メンプラン水和放出率チ （第３層に含まｎる活性物質の第 ２部分３００ｍ９の） ４０　　　　　　　　　　　　　　３０％５０　　　　
　　　　　　　　　　１００チ３）タブレットの６試験
管内”評価 第１例でのようにつくられたタブレットは、健康力篤志
家に対し投与されかつ活性物質の下記のプラズマ水準を
示した。即ち、 時間（時）　　　　　プラズマ濃度（ｍへ９Ａｌ′）１
　　　　　　　　　　　　２５．８ ２　　　　　　　　　　　　２２．３ ４　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．３６５
．７ ８８．１ １０　　　　　　　　　　　　　９．６１２　　　　　
　　　　　　　１０．５２４４・Ｏ 第２例 活性物質としてグロパノールＨＣ１ｆ含むタブレッ　　
ト　の　書　法 ａ）グロパノール）ＩＣ２粒質物の與法１００００個の
タブレットをつくるため下記の諸材料を規定した量で使
用した。即ち １０／ダノールＨＣ１４００ｇ コーンスターチ　　　　　　　１０００　ｆ／メチルセ
ルロース　　　　　　　　１０ｇラウリル硫酸ナトリウ
ム　　　　　５ｇこのグロパノールＨＣｔ及び４２０μ
へふるい分けされたコーンスターチは、粉末ミキサへ注
がれかつこの混合物が規定量のナトリウムラウリルサル
フェー）ｔ−含む１．３％メチルセルローズ水溶液で湿
潤され九。この混合物は、均一に湿潤される場合８００
μスクリーンを強制通過させ、粒質物を得、この粒質物
が部分乾燥の後公知の技術に従って４２０μスクリーン
を通過させ友。さらにこの粒質物は、一定量に力るまで
棚型乾燥機で乾燥され、その後下記が添加され九。即ち
、−ナトリウムカル？キシメチルアミド（グリモジエル
）　　　　　１１０ｐ−コーンスターチ　　　　　　　
　　　　２６０ｇ−架橋ポリビニルピロリドン（ポリプ
ラストン）　　　　　　４６，９−ミクロクリスタリン
セルロース（アビセル−１０１）　　１８５．９−ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　１５ｇこの成分混合
物は、均−力生成物を得るまで混合され次。

ｂ）バリヤ層材料の製造 タブレットａ法九対し１００００個のバリヤ層をつくる
ため下記を使用した。即ち、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース （低分子量−メトセル　ＫＭ４）　　　　　　　　ｇ　
７．５　ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース （中分子量−メトセル　Ｋｌ　５Ｍ）　　　　　　３２
．５　、Ｆ７　ンニ）−ｈ　　　　　　　　　　　２６
０．Ｏｊｌ滑石　　　　　　１８２．０ｇ プリビニルピロリドン　　　　　　　　　　７８．０．
９黄色着色剤　　　　　　　　　　　　１３．０．ｐス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　６．５Ｉヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロー
ス、マンニトール、滑石及び黄色着色剤は、粉末之キサ
へ注がれ次；この混合物は、プリビニルピロリドンのア
ルコール溶液で湿潤されかっこの湿潤塊は４２０μスク
リーンを強制通過させた。この粒質物は、オープンで乾
燥され、次いでステアリン酸マグネシウムと混合させ次
。

ｅ）　　グロノぐノールＨＣｔタブレットの判決とハら
タブレットは、３つの装填ステーションをもつ多層タブ
レットブレスを使用してケーシング力しにつくられた；
第１及び第３ステージ、ンが第ａ項）のもとで説明され
たようにつくられるグロノ９ノールＨＣ１ｆ含む粒質物
で仕込まれ九。第２装填ステージ、ンが２ｇｂ項）で指
示され次ようにバリヤ層に対してつくられるポリマー粒
質物で仕込まれている。１０箇直径の円形平坦ポンチを
備える装填は、ステーション１及び３から活性物質４０
■に対応する粒質物量２００■及びステージ、ン２から
量的６５ダを仕込むように調節された。

この装置の圧力は、最終圧縮段階で圧力約３０００ｋｇ
／ｆｆｉ　　ｔ−加えさせるように調整された。説明さ
れたように操作して、作業サイクルの終シに平坦基礎円
筒状タブレットを置型量的４６５１ｖおよび２つの活性
物層と上記２つの活性物質層を分離するグル化性？リマ
ー材料の規則的かつ均一カバリヤ層とをもりていた。

ｄ）ケーシングの塗布 説明したように得られたタブレットは、水平に直かれる
場合、つくられたタブレットを部分的だけに入れ、活性
物質及びバリヤの層から成る露出部分を残すことができ
る規則的に位置決めされる多数の円形空洞を備える適当
な容器内で置かれた。

適当なスプレ装置を使用して、タグレットの露出表面を
下記の組成から成る溶液でスプレした。即ち 一アクリル酸及びメタクリル酸 の共重合体（ニードラジット８１００）　　　　　　　
５．０ｇ−カスドル油　　　　　　　　　　　　　　　
０．５．Ｆ−ア七トン　　　　　　　　　　　　　　３
７．８Ｉ−イソプロノ臂ノール　　　　　　　　　　　
５６．７１１ｅ）タブレット特性の１試験管内”評価１
）分解試験 装置Ｕ、Ｓ、ＰＸＸＩを使用してタブレット分解速度を
評価した。６つのタブレットがバスケット内に置かれか
つ分解液体として３７℃の胃液（ｐＨ１，２）を使用し
て規定された手ｉ＠を踏襲した。

第１薬剤部分（４０ダ）を含む第１タブレット層は、９
分間で分解し、その時間の後第３層に含まれる第２薬剤
部分が完全に変らなかった。この部分は、その頂部でケ
ル化性ポリマーパリャニヨ９またその側面及び底部で不
透過性かつ不溶性ポリマーメングランによって保護され
ている。

この分解試験が進行するにつれて、バリヤ層の遅い水和
作用が注意され、バリヤの容積の増加、この層のグル化
及び弱化及び遅い浸蝕および／或は可俗化を伴った。

この段階の間バリヤ層は、分解液体に対して漸進的に透
過性となシ、約０．５〜１時間後活性成分の第２部分を
含む系の第２層と水を接触させることができた。

水或は水性液体が第３層と接触する場合、第３層は、膨
潤してグル化層を破壊し、第２層で含まれｂｆロノ々ノ
ールＨＣ２粒子を発生する。この全分解プロ七′スの間
タブレットのまわシの不溶性及び不透過性ポリマーコー
チングは、その特性を保存し、従ってこの分解プロセス
の終シにタブレットが完全な空の円筒状容器として残る
。

２）溶解試験 タブレットから活性成分の放出を測定するこの１試験管
内”試験は、　Ｕ、Ｓ、ＰＸＸＩ分解試験に対し規定さ
れる６位置バスケットを溶解装置として使用して行なわ
れた。−１，２及び温度３７℃でシ、ミレートした胃液
１０００Ｉｔｌを、浴液体として使用した。第２例での
ようにつくられたタグレットを使用して、下記の結果を
得た。即ち、 時間（６）　　　　　　　　　放出％＜＊）２　　　　
　　　　　　１８．４ｅｓ ４　　　　　　　　　　３３．５チ ロ　　　　　　　　　　　４４．０チ ８　　　　　　　　　　５２．５％ １０　　　　　　　　　　５８．８チ １５　　　　　　　　　　７３．０係 ２０　　　　　　　　　　８５．０チ ３５　　　　　　　　　　　　　　メンプラン水和放出
チ（０） ５　　　　　　　　　　　　　　　４．６チ２５　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１０．６チ４５　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１８．３チロ５　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６３．０％７
５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７４．８％
８５　　　　　　　　　　　　　　　　　　８１．４％
（＊）第１層で含まれる活性物質の第１部分４０ダの（
Ｃ′）第３層で含まれる活性物質の第２部分４０〜の第
３例 活性物質として酸性インドメサシンを含むタブレットの
製法 ａ）酸性インドメサシン粒質物の製法 １００００個のタブレットをつくるため規定量の下記の
材料を使用した。即ち 酸性インドメサシン　　　　　　　３５０ｇコーンスタ
ーチ　　　　　　　　　１００１メチルセルロース　　
　　　　　　　１０ｇラウリル硫酸ナトリウム　　　　
　　５ｇこのインドメサシン及び４２０μに対してふる
いわけされたコーンスターチは、粉床ミキサへ注がれか
つ混合物が規定量のラウリル硫酸ナトリウムを含む１．
３チメチルセルロース水溶液で湿潤された。混合物は、
均一に湿潤される場合、８００μスクリーンを強制通過
させて粒質物を得、粒質物を部分乾燥の後公知技術に従
９て４２０μスクリーンを通過させた。

さらにこの粒質物は、一定重量になるまで棚型乾燥機で
乾燥させ、その後下記を添加した。即ち、−ナトリウム
カルボキシメチルアミド　　　　　　　１１０．９（プ
リモジエル） 一コーンスターチ　　　　　　　　　　　２６０Ｉ−架
橋ポリビニルピロリドン（ポリグラストン）　　　　４
６ｇ−ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１５．９
この成分混合物は、均一な生成物を得るまで混合された
。

ｂ）バリヤ層材料の製法 タブレット製法に対する１００００個のバリヤ層をつく
るため下記を使用した。即ち 一ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　　　　
９７．５．９（低分子量−メトセルＫＭ４　） 一ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　　　　
３２．５９（中分子型−メトセルに１５Ｍ） −マンニトール　　　　　　　　　　　２６０．ｌ［−
滑　石　　　　　　　　　　　　１８２．０．９−ポリ
ビニルピロリドン　　　　　　　　７８．０１−黄色着
色剤　　　　　　　　　　　　　１３．０＃−ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　６．５ｙヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、マンニトール、滑石及び黄色
着色剤は、粉末ミキサで混合された；この混合物は、ポ
リビニルピロリドンのアルコール溶液で湿潤されかつこ
の湿潤塊を４２０μスクリーンを強制通過させた。この
粒質物ハ、オープンで乾燥され、次いでステアリン酸マ
グネシウムと混合された。

Ｃ）酸性インドメサシンタブレットの製法このタブレッ
トは、３つの装填ステーシランをもつ多層タブレットプ
レスを使用してそれらのケースなしにつくられた；第１
及び第３ステージ璽ンは、第ａ圓のものとに説明された
ようにつくられたイ／ドメサシン粒質物で仕込まれた。

第２装填ステージ冒ンが第ｂ（資）のもとに指示される
ようなバリヤ層に対してつくられたポリマ粒質物で仕込
まれている。多数の円形平坦ポンチ直径１０ｍを備える
装置は、第１と第３ステージ璽ンから活性物質３５ダに
対応する粒質物量１８０１ｖ及び第２ステーシヨンから
１約６５ｋｐを仕込むように調節された。

この装置の圧力は、最終圧縮段階で圧力約３０００ｋｌ
Ｆ／ｃａｒ”を加えさせるように駒部された。説明され
たように操作して、作業サイクルの終シに平坦底にした
円筒タブレットは、重量的４２５ｍｇ！及び２層の活性
物質及び上記２層の活性物質を分離する規則的均一なバ
リヤをもつものが得られた。

ｄ）ケーシングの塗布 説明したように得られたタブレットは、水平に置かれる
場合つくられたタブレットを部分的にしか入れることが
できず、活性物質層及びバリヤから成る露出部分を残す
ことができる規則的に位置決めされる多数の空洞を備え
ている適当な容器内に置かれた。

適当なスプレ装置を使用して、タブレットの露出面を下
記から成る溶液でスプレした。

即ち 一カスドル油　　　　　　　　　　　　　　０．５１−
アセトン　　　　　　　　　　　　　　３７．８１１−
イングロパノール　　　　　　　　　　　５６．’＃ｅ
）タブレット特性の１試験管内”評価１）分解試験 装［Ｕ、Ｓ、Ｐ、ＸＸＩを使用してタブレット分解速度
を評価した。６個のタブレットがそれらの）Ｚスケット
内に置かれかつ規定された手順は、分解液として３７℃
の胃液（ｐｉ−１１，２）を使用して踏襲された。

第１薬剤部分（３５１ｎ９）を含む第１タブレット層は
、５分間で分解され、その時間後第３層に含まれる第２
薬剤部分が完全に不変であって、この部分がその頂部で
ｒル化性ポリマバリヤによりｔたその側面及底部で不透
性及び不溶性ポリマメンプランによって保護されている
。

この分解試験が進むにつれてバリヤ層の遅い水和が注目
され、バリヤの容積の増加、層のｒル化と弱化及び遅い
浸蝕及び／或は可溶化を伴なった。

この段階の間バリヤ層は、分解液に対して漸次に透過性
となυ、約０．５〜１時間の後、活性成分の第２部分を
含む系の第２層と水を接触させることを可能にした。

水或は水性液体が第３層と接触する場合、第３層は、膨
潤してグル化バリヤを破壊し、第２層に含まれるインド
メサシン粒子を発生する。全分解プロセスの間タブレッ
トのまわりの不溶性と不透過性ポリマコーチングは、そ
の特性を保存し、従ってこの分解プロセスの終シでは完
全に空の円筒容器として残る。

２）溶解試験 タブレットから活性物質の放出を測定するこの６試験管
内”試験は、溶解装置としてＵ、Ｓ、ＰＸＸＩＸＸ状験
に対して規定される６位置バスケットを使用して行なわ
れた。温度３７℃及びｐＨ７，２でシ。

ミレートした腸液１０００１１Ｌｌを溶解液として使用
した。第３例でのようにつくられるタブレットを使用し
て、下記の結果を得た。部ち 時間（ロ）　　　　　　　　　　放出チ（＊）６０　　
　　　　　　　　　　２９．９％９０　　　　　　　　
　　　　４６．０％１２０　　　　　　　　　　　　５
７．０チ１５０　　　　　　　　　　　　６４．４９６
１８０　　　　　　　　　　　　７１．０チ２１０　　
　　　　　　　　　　７８．０％３５　　　　　　　　
　　　　　メンプラン水和放出チ（０） １５　　　　　　　　　　　　　　　３０．５％２５　
　　　　　　　　　　　　　　４５．４チ３５　　　　
　　　　　　　　　　　５６．８％４５　　　　　　　
　　　　　　　　６４．４％５５　　　　　　　　　　
　　　　７０．６チ６５　　　　　　　　　　　　　　
　７３．０％′７５　　　　　　　　　　　　　　　７
８．４％（＊）第１層に含まれる活性物質の第１部分３
５ダの（０）第３層に含まれる活性物質の第２部分３５
Ｔｍｇの第４例 活性物質としてナトリウムナプロキセンを含むタブレッ
トの製法 ａ）ナトリウムナプロキセン粒質物の製法１０００個の
タブレットをつくるため規定量で下記材料を使用した。

即ち ナトリウムナプロキセン　　　２７５９コーンスターチ
　　　　　　　　４０ＩＩメチルセルロース　　　　　
　　　１．５１１ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　１
．９ナトリウムナグロキセン及び４２０μに対しふるい
分けされたコーンスターチは、粉末ミキサへ注がれかつ
この混合物が規定量のラウリル硫酸ナトリウムを含む１
．３係メチルセルロース水溶液で湿潤された。この混合
物は、均一に湿潤される場合粒質物を得るため８００μ
スクリーンを強制通過させ、この粒質物が部分乾燥の後
公知の技術に従りて４２０μスクリーンを通過させた。

さらＫこの粒質物は、−′定重量になるまで棚塁乾燥機
で乾燥され、その後下記が添加された。

−ナトリウムカルがキシメチルアミド（７”リモジェル
）１５Ｉ−コーンスターチ　　　　　　　　　　　　３
３．９−架橋ポリビニルピロリドン（ポリプラストン）
　　　３１ｇ−ステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　４ｙこの成分混合物は、均一な生成物を得るまで混合
された。

ｂ）バリヤ層材料の製法 タブレット製法に対するバリヤ層をつくるため下記を使
用した。即ち −マンニトール　　　　　　　　　　　　４０．ＯＪｉ
’−滑　石　　　　　　　　　　　　２８．１−ポリビ
ニルピロリドン　　　　　　　　　１２．（［’−黄色
着色剤　　　　　　　　　　　　　　２．０．９−ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　１．ＯｆＩヒドロ
キシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース、
マン二十−ル、滑石及び黄色着色剤は、粉末ミキサで混
合させた：この混合物がポリビニルピロリドンのアルコ
ール溶液で湿潤されかつこの湿潤塊を４２０μスクリー
ンを強制通過させた。その粒質物は、オープンで乾燥さ
れ、次いでステアリン酸マグネシウムと混合された。

それらのタブレットは、３つの装填ステージ１ンをもつ
多層タブレットブレを使用してそれらのケーシングなし
でつくられた；第１及び第３ステージ冒ンが第１項）下
で説明されるようにつくられたナトリウムナプロキセン
を含む粒質物で仕込まれ、第２装填ステージ璽ンが第ｂ
（資）のもとで説明されたような４９１粒質物で仕込ま
れている。

１３ｍ直径の円形平坦ポンチを多数備える装置はステー
ジｌン１及び３から活性物質２７５ｗ９に対する粒質物
量４００１１’Ｐ及びステージ冒ン２から量的１００■
を仕込むように調節された。

装置の圧力は、最終圧縮段階において約３０００に９／
ａｄを加えさせるように調節された。説明したように操
作して、約重量９００Ｗ９及び２層の活性物質を上記２
層の活性物質を分離する規則的均一バリヤとをもつ平底
円筒状タブレットを作業サイクルの終シで得た。

ｄ）ケーシングのは布 説明したように得られたタブレットは、水平に置かれる
場合つくられたタブレットを部分的にしか入れず、活性
物質およびバリヤの層から成る露出部分を残すことがで
きる規則的に位置決めされる多数の円形空洞を備える適
当な容器内に置かれた。

適当なスプレ装置を使用して、タブレットの露出面を下
記成分から成る溶液でスプレした。即ち一アクリル或は
メタクリル酸のコポリマ　　５．ＯＩ（ニードラジット
　８１００　） 一カスドル油　　　　　　　　　　　　　　０．５Ｉｌ
−アセトン　　　　　　　　　　　　　　３７．８　、
Ｆ−イソグロパノール　　　　　　　　　　５６．７１
１６）タブレット特性の１試験管内”評価１）分解試験 装置ｕ、ｓ、ｐ、ＸＸ１　′を便用してこのタブレット
の分解速度を評価した。６個のタブレットがそれらのバ
スケット内に置かれかつ規定された手順を分解液として
３７℃の胃液（ＰＨ１，２）を使用して踏襲した。第１
薬剤部分（２７４ダ）を含む第１タブレット層は、５分
間で分解したその時間の後第３層に含まれる第２薬剤部
分が完全に変らなかった、この部分がその頂部でｒル化
性ポリマバリヤによシまたその側面及底部で不透過性及
び不溶性／ＩＪマメンブランによって保護されている。

この分解試験が進行するにつれて、バリヤ層の迦い水和
が注意され、／？　リヤの容積の増加、バリヤ層のグル
化及び弱化及び遅い浸蝕及び／或は可溶化を伴なったう
この段階の間バリヤ層は、分解液体に対し漸次に透過性
になシ、約０．５〜１時間の後活性成分の第２部分を含
む系の第２層と水を接触させることができた。

水或は水性液体が第３層と接触する場合、第３層は、膨
潤してグル化層を破壊し、第２層に含裏れるナトリウム
ナプロキセン粒子を発生する。

全分解プロセスの間どのタブレットのまわシの不溶性及
び不透過性ポリマコーチングは、その特性を保存し、従
って分解プロセスの終シにおいてこのコーチングが完全
に空の円筒状容器として残る。

２）溶解試験 タブレットから活性物質の放出を測定する１試験管内”
試験は、溶解装置としてＵ、Ｓ、ＰＸＸ１分解試験に対
して規定される６位置バスケットを使用して行なわれた
。温度３７℃でｐＨ７，２でシュミレートされた腸液１
０００ｍを溶解液体として使用された。第４例でのよう
につくられたタブレットを使用して、下記の結果を得た
。部ち 時間（分）　　　　　　　　　放出％　（＊）２　　　
　　　　　　　　２３％ ４　　　　　　　　　　４１チ ロ　　　　　　　　　　　５３チ ８　　　　　　　　　　６８チ １０　　　　　　　　　　７８チ ３５　　　　　　　　　　　　　メンプラン水和放出％
（０） ５　　　　　　　　　　　　　　４９チ１０　　　　　
　　　　　　　　　　　　７０チ１５　　　　　　　　
　　　　　　　　　　８８チ（本）第１層に含まれる活
性物質の第１部分２７５■の（０）第３層に含まれる活
性物質の第２部分２７５■の第５例 活性物質としてイブプロフェンを含むタブレットの製法 ａ）イブゾロフェン粒質物の製法 ４０００個のタグレットをつくるため下記材料を規定量
で使用した。即ち イブプロフェン　　　　　　　　　　　６００ＩＩコー
ンスターチ　　　　　　　　　　　８ｏｌメチルセルロ
ース　　　　　　　　　　　３Ｉラウリル硫酸ナトリウ
ム　　　　　　　　２１９イブグロフエン及び４２０μ
に対しふるい分けされたコーンスターチは、粉末ミキサ
へ注がれかつこの混合物が規定量のラウリル硫酸マグネ
シウムを含む１．３％メチルセルロース水溶液で湿潤さ
れた。この混合物は、均一に湿潤されると、粒質物を得
るために８００μスクリーンを強制通過させ、この粒質
物を部分乾燥後公知技術に従りて４２０μスクリーンを
通過させた。さらにこの粒質物は、一定の重量になるま
で棚型乾燥機で乾燥させ、その後下記を添加した。即ち 一コーンスターチ　　　　　　　　　　　６６９−架橋
ポリビニルピロリドン（ポリグラストン）　　　１１−
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　８１１この成分
混合物は、均一生成物を得るまで混合された。

ｂ）バリヤ層材料の製法 タブレット製法に対するバリヤ層をつくるため下記を使
用した。即ち、 −マンニトール　　　　　　　　　　　１６０．Ｏｆ！
−滑　石　　　　　　　　　　　　　１１２．０１９−
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　４８．０ＩＩ
−黄色着色剤　　　　　　　　　　　　　　８．０Ｉｉ
−ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　４．ＯＩヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロー
ス、マンニトール、滑石及び黄色着色剤は、粉末ミキサ
で混合された；この混合物は、ポリビニルピロリドンの
アルコール溶液で湿潤されかつこの湿潤塊を４２０μス
クリーンを強制通過させた。この粒質物は、オープンで
乾燥され、次いでステアリン酸マグネシウムと混合され
た。

Ｃ）イブグロフェンタブレットの製法 それらのタブレットは、３つの装填ステージ璽ンをもつ
多層タブレットプレスを使用してケーシングなしでつく
られた；第１及び第３ステーシツンが第轟項）のもとで
説明されるようにつくられたイブｆロフェン粒質物で仕
込まれ、第２装填ステージ１ンが第す項）のもとに指示
されるようなバリヤ層のためＫつくられたポリマ粒質物
で仕込まれている。直径１０■の円形平坦ポンチを備え
る装置は、第１及び第３ステージ冒ンから活性物質１５
０ダに対応する粒質物量２００■及び第２ステージ璽ン
から量的６５■を仕込むように調節された。

この装置の圧力は、最終圧縮段階で約３００　ｏ１＄ｃ
ｒｎｚの圧力を加えさせるように調節された。説明した
ように操作して、加工サイクルの終シにおいて平坦底円
筒タブレットは、重量的４６５９及び２層の活性物質と
この２１−の活性物質を分離する規則的均一なバリヤ層
をもつものが得られた。

ｄ）ケーシングの塗布 説明したように得られたタブレットは、水平に置かれる
場合つくられたタブレットを部分的にしか入れず、活性
物質層及びバリヤから成る露出部分子ｔ残すことができ
る規則的に位置決めされる多数の円形空洞を備える適当
な容器内に置かれた。

適当なスプレ装置を使用して、それらタブレットの露出
面が下記成分から成る浴液でスプレされた。即ち、 一カスドル油　　　　　　　　　　　　　　０．５Ｉ−
ア七トン　　　　　　　　　　　　　　３７．８　ｇ−
イソプロ／母ノール　　　　　　　　　　　５６．７ｐ
・）タブレット特性の１試験管内１評価１）分解試験 タブレット分解速度を評価するため装置Ｕ、Ｓ、ＰＸＸ
Ｉを使用した。それらのバスケットで６つのタブレット
を置きまた規定された手順は、分解液として３７℃の胃
液（ｐＨ１，２）を使用して踏襲された。第１薬剤部分
（１７５■）を含む第１タブレット層は、５分間で分解
された、上記時間の後第３層に含まれる第２薬剤部分が
完全に変らなかった、この部分がその頂部でｒル化性ポ
リマバリヤによシまたその側面及び底部で不透過性及び
不溶性４リマメンプラによって保護されている。

この分解試験が進行するにつれて、バリヤ層の遅い水和
が注意され、バリヤの容積の増加、このバリヤ層の膨潤
とグル化及び遅い浸蝕及び／或は可溶化を伴なった。こ
の段階の間このバリヤ層は、分解液に対し漸次に透過性
になシ、約０．５〜１時間後活性成分の第２部分を含む
第２層と水を接触させることができるようＫなった。

水或は水性液体が第３層と接触するとき、第３層は膨潤
してｒル化バリヤを破壊し第２層に含まれるイブプロフ
ェン粒子を発生する。全分解プロセスの間タブレットの
まわシの不溶性と不透過性ポリマコーチングは、その特
性を保存し、従って分解プロセスの終シにこのコーチン
グは、完全に空の円筒状容器として残る。

２）溶解試験 タブレットからの活性物質放出を測定する１試験管内”
試験は、溶解装置としてＵ、Ｓ　、Ｐ　、ＸＸ１分解試
験に対して規定される６位置バスケットを使用して行な
われた。温度３７℃及びｐＨ７，２でシュミレートシた
腸液１０００Ｆｎｌを溶解液体として使用した。

第５例でのようにつくられたタブレットを使用して、下
記の結果を得た。即ち 時間（秒）　　　　　　　　　放出チ（＊）１５　　　
　　　　　　　　１．５チ ４５　　　　　　　　　　５　％ ７５　　　　　　　　　　１３．３係 １０５　　　　　　　　　　　　　　　　２８．６チ１
３５　　　　　　　　　　　　　　　　　４５．３チ１
６５　　　　　　　　　　　　　　　　６０．５チ１９
５　　　　　　　　　　　　　　　　　６９　　％２２
５　　　　　　　　　　　　　　　　７５．６係２５５
　　　　　　　　　　　　　　　　　８０．６チ（分） ３５　　　　　　　　　　　　メンプラン水和放出チ（
０） ８　　　　　　　　　　　　　７．３チ１８　　　　　
　　　　　　　　　９．０チ２８　　　　　　　　　　
　　　１０．３チ３８　　　　　　　　　　　　　２３
．０４８　　　　　　　　　　　　　５５．８６８　　
　　　　　　　　　　　６３．１％７８　　　　　　　
　　　　　　７０．２チ８８　　　　　　　　　　　　
　７８．８チ（＊）第１層に含まれる活性物質の第１部
分１５０ダの（０）第３層に含まれる活性物質の第２部
分１５０Ｍ９の

【図面の簡単な説明】

唯１つの添付図は、本発明によるタブレットの好ましい
実施例の横断側面図である。 １・・・第１層、２・・・第２層、３・・・第３層、４
・・・ケーシング。 手粘壱ン由、−Ｅ？種 昭和６３年　２月１０日 特許庁長官　　　　小　川　　邦　夫　　殿１、　　ｊ
ｌｉ件の表示 特願昭６３−３９１７号 ２、　発明の名称 連続的時間で活性物質を放出できる薬剤用途に対するタ
ブレット ；３．　　補ｉ［″をする者 −Ｒ１−どの関係　　特許出願人 名称　ファルミデア・ニス、アール、エル。 ４、代理人 住所　東京都港区虎）門ＬｉＴ目１３番１号虎ノ門４０
森ビル図面 ＦＩＧ、１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、連続的時間で活性物質を放出できる薬剤用途に対す
   るタブレットにおいて、 少なくとも適当な賦形剤をもつ活性物質部分を含む第１
   層、水及び／或は水性液体にゲル化性及び／或は溶性の
   ポリマ材料のバリヤ層、この層が上記第１層と適当な賦
   形剤をもつ活性物質の残りの部分を含む第３層との間で
   挿入されており、上記バリヤ層及び上記第３層が水に不
   透過性及び不溶性及び／或はアルカリ環境に溶性のポリ
   マ材料から成るケーシングで収容されているものから成
   ることを特徴とするタブレット。 ２、３つの層、即ち活性物質の第１部分を含む第１層、
   ポリマバリア層を形成する第２層、及び活性物質の第２
   部分を含む第３層から成り、上記第２層及び上記第３層
   が水に不溶性であるがしかし場合によってはアルカリ環
   境に溶性のポリマ材料から成るケーシングで収容されて
   いることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のタブ
   レット。 ３、上記層の３つの以上から成り、活性物質を含むそれ
   らの層が上記バリヤ層によってお互いに分離されている
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のタブレッ
   ト。 ４、ケーシング内で密閉されかつ上記ゲル化性及び／或
   は溶性ポリマ材料の層によって外側環境から分離される
   単独層の活性物質から成ることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項記載のタブレット。 ５、タブレットに含まれる活性物質部分が同一型式であ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１ないし第４項の
   １項記載のタブレット。 ６、タブレットに含まれる活性物質部分が異なる型式で
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１ないし第４項
   の１項記載のタブレット。 ７、上記活性物質が微小封入形状、即ち漸次に及び或は
   胃腸管のｐＨ変化に従って活性物質を放出できるポリマ
   材料で被覆される固体粒子の形状にして各層において存
   在することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のタ
   ブレット。 ８、上記バリヤ層が他の層に含まれる活性物質と同じ及
   び／或は異なる活性物質を含むことを特徴とする特許請
   求の範囲第１項記載のタブレット。 ９、活性を含む上記層が水及び／或は水性液体と接触す
   るとき分解力を発生できる材料をも含み、上記材料がカ
   ルボキシメチルアシド、架橋ナトリウムカルボキシメチ
   ルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ヒドロ
   キシプロピルメチルセルロースのようなポリマ型式の物
   質及び重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム及び過酸化マ
   グネシウムのような無機塩基類と酸類から成ることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載のタブレット。 １０、上記分解材料が上記層に１ないし９５重量％の量
   で含まれることを特徴とする特許請求の範囲第８項記載
   のタブレット。 １１、上記活性物質がそれらの各層においてその層自体
   の０．１ないし９５重量％の量で含まれ、１００に対す
   る残部が分解材料、稀釈剤、潤滑剤、着色剤等から成る
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のタブレッ
   ト。 １２、上記バリヤ層がヒドロキシプロピルメチルセルロ
   ース及びメチルセルロースのようなセルロース誘導体或
   はマンニトール滑石、ポリビニルピロリドン及びステア
   リン酸マグネシウムのような他の賦形剤を添加する異な
   った分子量のポリビニルアルコールから選択されるポリ
   マから成ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   のタブレット。 １３、上記ケーシングがエチルセルロース、セルロース
   −アセタート−プロピオナーテ、メタクリル酸ポリマ、
   アクル及びメタクリル酸コポリマ及びポリビニルアルコ
   ールのようなポリマフィルモゲン物質から成ることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載のタブレット。 １４、第１段階において多層タブレットがプレスするこ
   とによってつくられ、また第２段階においてケーシング
   がこのタブレットへ塗布されることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項のタブレットの製造方法。 １５、上記第１段階が最終圧縮段階において圧力約３０
   ００ｋｇ／ｃｍ＾２を加えることができる多層タブレッ
   トプレスで行なわれることを特徴とする特許請求の範囲
   第１４項記載の方法。 １６、上記第２段階がスプレ或は圧縮或は浸漬によって
   、或は予じめ成形したケーシングへ挿入することによっ
   て行なわれることを特徴とする特許請求の範囲第１４項
   記載の方法。