JPS61280418A - 有益医薬を予め設定された計画に従つて供給するための投薬用デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の分野 本発明は有益薬剤組成物を予め設定された速度で生物学
的使用環境に投薬するための新規かつ有用なデバイスに
関する。さらに詳しくは、本発明は、デバイスから長時
間にわたって有益薬剤組成物を供給するため、大きさが
増大できる手段を囲み、それによって放出可能な状態で
支持されている有益薬剤組成物に関する。 １旦立五１ 古代の初期から、薬学、医学のいずれもが、使用生物学
的環境へ制御された、予め設定された速度で有益薬剤組
成物を供給するシステムについて、ずっと探究してきて
いる。このような供給システム、医薬剤型についての最
初の記録は、約１５５２年ＢＣｋ：書かれたエバーパピ
ルス（ＥｂｅｒＰａｐｙｒｕｓ　）にみられる。これに
は、直腸坐剤、服用ペッサリー、軟膏、経口投与用火剤
のような剤型またはその他の剤型が記載されている。そ
の後、剤型の開発については約２５００年ぐらい、何の
進歩もなく経過しているが、アラブの医師ラーゼス（Ｒ
ｈａｚｅｓ　　８２６〜９２５年Ａ、Ｄ、）は経口投与
用の被覆された火剤を発明した。その１１！！紀後には
、ベルジャのアビセナ（Ａｖｉｃｅｎｎａ、　９８０〜
１０３７年Ａ、Ｄ、）は患者の信用を高め、薬剤の効果
を増大させるために、火剤を金または銀で被覆した。ま
たこの頃、アルーザーラウィ（ＡＩ−Ｚａｈｒａｗｉ、
　９３６〜１００９年Ａ、Ｄ、）の著したアラビアの報
告に最初の錠剤が記載されている。この錠剤は、整合す
る面をもった２個の錠剤鋳型の中の中空のインプレッシ
ョンから成型されたものである。その後約８００年、ま
た剤型の進展はみられなかったが、１８８３年にモセス
（Ｍｏｔｈｅｓ　）は薬剤投与用のカプセルを発明した
。 ざらに５０年後には、リボウスキー（Ｌｉｐｏｗｓｋｉ
　）が、１日に薬剤を何回も服用する必要をなくした便
利な剤型を紹介（）た。１９３８年にリボウスキーが発
明した剤型は、ある用量の薬剤を含む多数のビーズから
なり、これが数種の厚さのコーティングで被覆されてい
て、薬剤の緩徐な一定の供給を意図したものである。そ
の１５年後には、ブライズ（ＢＩｙｔｈＯ）がリボウス
キーの剤型に類似した小時限火剤剤型を紹介している。 これは、医薬技術分野において、長期作用型、時限放出
型剤型として不変の地位を確立した。 次の著しい剤型の進歩は、１９７２年に、チューウェス
とヒグチ（Ｔｈｅｅｕｗｅｓ　＆旧ｇｕｃ旧）の発明に
なる浸透圧デバイスによってもたらされた。この独特の
供給デバイスはその一態様として軽口投与用に製造され
る。この態様の剤型は、薬剤供給浸透通路をもつ錠剤の
外観で包まれている。これは、全胃腸管を通じて単位時
間あたり既知量の薬剤を供給する。投与」が制御される
供給速度をもつ最初の錠剤である。投薬技術の分野には
、６年後に、さらに先駆的な進歩がチューウェスによっ
てもたらされた。この進歩では、水性液体への溶解度た
とえば液体への著しい易溶性または不溶性により送達が
難しい薬剤を供給するために、デバイスを膜で薬剤コン
パートメントと浸透圧コンパートメントに区切り、この
膜を静止状態から膨脹状態に応じて移動可能に製造する
ことによって、デバイスの供給機構が改善された。この
デバイスでは、外液が壁部を通過して浸透圧コンパート
メント内に吸収されてコンパートメントの容量を増大さ
せる溶液が生成し、これが膜に対する駆動ツノとして作
用することによつχ薬剤が供給される。 この力が薬剤コンパ−１−メントの方向に膜を押し、し
たがってこのコンパー・トメン１〜の容量が減少し、薬
剤が浸透通路を通ってデバイスから放出される。 さらに最近になって、コーテイーズとチューウェス（Ｃ
ｏｒｔｅｓｅ　＆　ｒｈｅｅｕｗｅｓ）は、＆？ｉ圧作
動供給デバイスから有益薬剤層を排出させるためにハイ
ドロゲル層を用い“Ｃ１経口投与剤型を改良している。 このデバイスは、ハイドロゲルの膨脹と有益薬剤の浸透
圧的に設定した通路を通じてのデバイスからの排出によ
り、有益薬剤層を供給する。 これらの従来技術におけるデバイスは、それぞれの意図
された目的のために有効に作動し、また投薬が困難な多
くの薬剤の供給を可能にしているが、デバイス内に移動
可能な膜の形成や層配置の形式を必要する構造、また製
造工程のために、その使用は制限されている。移動可能
な膜や層配Ｕがなく、従来技術にみられる繁雑さを伴わ
ずに製造できる投薬用デバイスがあれば、実用上の価値
がぎわめで高く、また投薬技術分野に著しい進歩をもた
らずことは、本技術分野の熟練者の認めるところである
。 発明の目的 したがって、本発明の直接的な目的は、使用環境への有
益薬剤の制御された供給のため供給デバイスであって、
投薬技術分野にさらに改良と進歩をもたらでデバイスを
提供することにある。 本発明の他の目的は、投薬が難しい有益薬剤処方を供給
するのに有用な投薬用デバイスを提供することにある。 投薬が難しい薬剤が本発明の投薬用デバイスによって実
用的な速度で供給できるようになった。 本発明の他の目的は、制御された速度で有益薬剤を供給
するためにぞの大ぎさが増大する手段を有益薬剤組成物
を含有するコンパートメントからなる投薬用デバイスを
提供することにある。 本発明の他の目的は、水性液体に可溶性からきわめて不
溶性までの有益薬剤が薬剤を放出させるｊ膨脹可能なハ
イドロゲルを囲んでなるコンバートメン１−を有する投
薬用デバイスを提供することにある。このヒドロゲルは
大きさが増大してコンパートメントを占拠する働きをし
、その際デバイスから長時間にわたって制御された速度
Ｃ有益薬剤を放出させる。 本発明の他の目的は、水圧を発生できコンバートメン１
〜内の全方向に膨脹する膨脹可能のハイドロゲル上に放
出可能な状態で被覆された有益薬剤組成物を内蔵するコ
ンパートメントからなり、少なくとも１個の浸透通路を
通して有益薬剤を供給できる投薬用デバイスを提供する
ことにある。 本発明の他の目的は、連続的に容量が増大しそれに応じ
て連続的にコンバートメン１〜内の占拠容量が増大する
ハイドロゲルによって形成された膨脹可能な駆動部の周
囲に押しつけられた有益薬剤組成物を含むコンパートメ
ントからなり、浸透通路からの薬剤放出期間中を通じて
有益薬剤の主要部分を飽和州内に維持する投薬用デバイ
スを提供することにある。 本発明の他の目的は、きわめて易溶性または難溶性の薬
剤からなる完全医薬処方を、特定の時間、制御された速
度で連続的に、温血動物宿主に投与することができる治
療用浸透圧デバイスを提供することにある。その使用に
は、投薬の開始と場合によっては終結にだけ手を要する
にずぎない。 本発明の他の目的、特徴、態様および利点については、
図面および特許請求の範囲とともに以下の詳細な記述を
参照すれば、投薬技術の分野における熟練者にはざらに
明白になろう。 図面の簡単な説 図面は一定の比例尺で描かれたものではなく、本発明の
様々な態様を例示するためのものである。 第１図は、使用環境たとえば動物の胃腸管内に有益薬剤
処方を送達するために経口投与用剤型として設計し、製
造された投薬用デバイスの図面である。 第２図は、第１図のデバイスの透視図であり、投薬用デ
バイスの内部構造を例示する。 第３図は、第１図および第２図の投薬用デバイスの透視
図であり、デバイスの作動様式を例示する。 図面および明細書中では、関連する図の同一部分は同じ
数字で表示する。明細書中にすでに現れた用語、ならび
に図面および態様の記載に用いられる語については、ま
々別の詳細に本開示中で説明する。

【図面の簡単な説明】

図面は、本発明が提供する浸透圧投薬デバイスを例示す
るものであって、本発明を限定するものではない。第１
図、第２図および第３図は、本発明の浸透圧投薬デバイ
スの一例である。第１図には、この図では見えない内部
コンパートメントを取り囲み、それを形成する壁部１２
かうなる本体１１で構成された浸透圧デバイス１０が示
されている。浸透圧投薬デバイス１０にはその壁部１２
に浸透通路１３が設けられていて、この通路が浸透圧デ
バイス１０の外部と浸透圧デバイス１０の内部とを連結
する。 第２図には、浸透圧投薬デバイス１０が一部破断して示
されている。第２図では、浸透圧デバイス１０は本体１
１、壁部１２、浸透通路１３および内部コンバートメン
］−１４から構成される。第２図の浸透圧投薬デバイス
１０には、第２の浸透通路１５が設けられていて、これ
もデバイス１０の外部と内部コンパートメント１４を連
結する。 デバイス１０の壁部１２は、全体がまたは少なくともそ
の一部が外液の通過に透過性を示す非毒性のポリマー組
成物で形成され、有益薬剤組成物の通過に対しては透過
性を示さない。ポリマー組成物で形成された壁部１２は
不活性で、浸透圧デバイス１０の薬剤放出期間中はその
物理的、化学的統合性を維持している。 内部コンパートメント１４には点で示した有益薬剤組成
物１６を内蔵し、この薬剤組成物１６は膨脹可能な手段
１７によって放出可能な状態に支持されている。有益薬
剤組成物は、水性液体に不溶性から著しく易溶性までの
任意の薬剤がらなり、浸透圧ポリマーとの混合物として
手段１７の周囲に被覆または圧縮されている。他の態様
においては、有益薬剤組成物１６は、薬剤、浸透圧ポリ
マーおよび浸透圧剤から構成されている。この目的に適
した浸透圧ポリマーは、親水性、水溶性、非架橋もしく
は軽度架橋ポリマーであり、薬剤と配合して手段１７の
周囲に圧縮または被覆できる性質を有する。浸透圧ポリ
マーは、使用環境に存在する外液に対し、半透過性壁部
を横切る浸透圧勾配を生じ、半透過性壁部を通してコン
パートメント１４内に液体を吸収する。 膨脹可能な手段１７は、浸透圧ポリマーであるハイドロ
ゲルによって形成される。この目的に適した浸透圧ポリ
マーは、薬剤組成物１６を放出可能な状態で支持する担
体としても働く性質を有する。組成物１６は、手段１７
上に被覆または圧縮されることが可能で、手段１７を囲
む。手段１７の形成に用いられる浸透圧ポリマーは、壁
部１２を横切る浸透圧勾配を生じ、液体を吸収し、非架
橋もしくは軽度架橋ポリマーであり、コンパートメント
１４内に流入する液体の存在下に膨脹もしくは膨潤する
。現時点まで好ましい態様においては、手段１７を形成
する浸透圧ポリマーは、薬剤組成物１６を形成する浸透
圧ポリマーとは別のものを使用する。他の態様では同じ
構造のポリマーを使用できるが、手段１７の浸透圧ポリ
マーには分子量の大きなものを使用することが条件にな
る。 また別の態様では、手段１７を形成する浸透圧ポリマー
を浸透圧剤と混合して使用することができる。浸透圧剤
は外液に可溶性で、外液に対し壁部１２を横切る浸透圧
勾配を生じる。 デバイス１０が液体の生物学的使用環境中で作動すると
、浸透圧平衡を常に維持する方向に、半透過性壁部１２
を通してコンパートメント１４内に外液を吸収すること
により、薬剤が供給される。 吸収は、半透過性壁部１２透過性と壁部１２を横切る浸
透圧勾配によって決定される速度で起こる。 吸収された液体は、たえず（１）有益薬剤を含そ溶液も
しくは懸濁液、（２）組成物１６中に存在する有益薬剤
と浸透圧ポリマーを含有する溶液もしくは懸濁液、また
は（３）組成物１６中に存在づ−る有益薬剤、浸透圧ポ
リマーおよび浸透圧剤を含有する溶液らしくは懸濁液を
生成する。いずれの場合も、有益薬剤は浸透通路１３を
通って、デバイス１０から放出される。 上述の作動と同時に、手段１７は液体をコンパートメン
ト１４内に吸収し、液体を吸着しである平衡状態まで膨
潤または膨脹する。平衡状態では、ハイドロゲル手段の
浸透圧はハイドロゲル手段のＩｆ！潤圧方圧力ぼ等しく
、ハイドロゲル網状組織のこの浸透圧が膨潤、膨脹する
手段１７の駆動力となる。ハイドロゲル手段１７は液体
を吸収することにより、第３図に示すように、たえず、
その容量を増大し続ける。第３図では、手段１７は静止
状態１７から膨脹状態１８に膨脹してコンパートメント
１４内を占拠する容量が増大し、有益薬剤１６を浸透通
路１３およσ１５から排出させる。 放出可能な液体の薬剤粗生物の生成、ハイドロゲル手段
１７のｌａ！潤および膨脹とそれによるコンパートメン
ト１４内の空間の縮小が組合わさって作動することによ
り、有益薬剤１６の長時間にわたる制御された速度での
供給が保証される。 第１図から第３図までは、投薬用デバイス１０の現時点
で好ましい一態様を示している。この態様では、デバイ
ス１０は経口的に使用するように、すなわち胃腸管内に
局所的に作用する薬剤または全身的に作用する薬剤を放
出するように製造されている。この経口用システムは様
々な形状または大ぎさにすることかできる。ひとつの設
計では、デバイス１０は円形のような曲面をもつ直径１
／８〜９／１６インチの形状とすることもできるし、ま
た、大きさがＯＯＯからＯまでまた１から８までのよう
なサイズの範囲のカプセル様の形状とすることもできる
。 第１図から第３図に、本発明によって製造される投与用
デバイスの一例を例示したが、使用環境への有益薬剤の
供給のためには、デバイス１０は様々な形状、大きさ、
形式をとることができることに留意すべきである。たと
えば、浸透圧デバイスには、バッカル、移植剤、人工膝
、また子宮頚部、子宮内、ＩＡＩＩ！用等の浸透圧デバ
イスが包含される。このような形式で、デバイス１０は
有益薬剤を各種の動物、温血１１ｉ　ｆ’Ｌ類動物、ヒ
ト、鳥類、畜産動物、爬虫類動物等へ投与するのに使用
できる。 発明の詳細な記述 本発明の実施に際しては、投薬用デバイス１０は、薬剤
を含む有益試剤１６に悪影響を与えない材料で形成され
た壁部１２によって製造でき、浸透圧ポリマー、浸透圧
剤、初物または宿主に悪影響を与えないことが明らかに
されている。壁部１２は、その少なくとも一部が水Ｊ３
よび生物学的液体のような外部の水性液体の通過に対し
ては透過性を示すが、有益薬剤１６、浸透圧剤、浸透圧
ポリマー等の通過には不透過性を維持するポリマー組成
物によって形成する。壁部１２を形成する選択的透過性
をもつ材料は、液体に不溶で、しかも非浸蝕性であり、
したがって使用環境に３３けるデバイスの作動時間を通
じて、その物理的および化学的統合性を維持する。 壁部１２の形成に使用できる代表的な材料としては、浸
透膜または逆浸透膜として本技術分野で公知の半透過性
ポリマーが包含される。たとえば、セルロースエステル
、セルロースエーテル、セルロースエステルエーテル、
セルロースアシレート、レルロースジアシレート、セル
ローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロ
ースジアセテート、セルローストリアセテート、アガー
ルアセテート、アミローストリアセテート、β−グルカ
ンアセテート、セルロースアルデヒドジメチルアセテー
ト ート ト、セルロースアセテ−］・スクシネート、セルロース
アセテートジメチルアミノアセテート、セルロースアセ
テートエチルカルバメート、セルロースアセテートクロ
ロアセテート、セルロースシバルミデート、セルロース
ジオクチネ−１〜、セルロースシカプリレート、セルロ
ースジペンタネート、セルロースアセテートバレレート
、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロ
ビオネートスクシネ・−ト、セルロースアセテートＤ−
トルエンスルホネート、セルロースアセテ−１−ブチレ
ート；米国特許第３，１７３．８７６号、第３゜２７６
．５８６号、第３，５４１．００５号、第３．５４１．
００６号および第３，５４６，１４２号に開示されてい
るようなポリアニオンとポリカチオンの共沈殿によって
形成された架橋、選択的半透過性ポリマー：レープほか
（Ｌｏｅｂ＆５ｏｕｒｉｒａｊａｎ　）によって米国特
許第３．１３３゜１３２号に開示された半透過性ポリマ
ー二軽度架橋半透過性ポリスチレン誘導体、架橋半透過
性ポリ（スチレンスルホン酸すトリウム）、半透過性ポ
リ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロライド
）：米国特許第４，１６０．０２０号に開示されている
ような置換度１までアセチル自船２１％までのセルロー
スアセテート、置換度１〜２アセチル含量２１〜３５％
のセルロースジアセテート、置換度２〜３アセチル含１
３５〜４４．８％のセルローストリアセテート等を挙げ
ることができる。一般に、壁部１２の形成に使用される
半透過性材料は、半透過性壁部１２を横切る静水圧また
は浸透圧差１気圧に対して１０−５〜１０　　（ＣＣ１
１１ｉｌ／Ｃ１１１２Ｆｉｒ／ａｔｎｌ）の液体透過性
を示すものが目的に合致する。 壁部１２の少なくとも一部が半透過性のポリマー組成物
で形成されている場合、壁部１２の残りの部分は、液体
、薬剤等の通過に対しで不透過性のポリマー組成物で形
成される。液体および薬剤不透過性の代表的ポリマーに
は、不透過性のポリテトラフルオロエチレン、不透過性
ポリアミド、不透過性ポリアミノトリアゾール、不透過
性ポリノナメチレン尿素、ポリスルホン等が包含される
。 有益薬剤組成物１６の形成に、また手段１７の形成に適
当な浸透圧ポリマーは、液体吸収性を示す浸透圧ポリマ
ーである。浸透圧ポリマーは膨潤可能な親水性ポリマー
であり、水や水性生物学的液体と相互作用して、平衡状
態まで膨潤または膨脹する。浸透圧ポリマーは水中で膨
潤する能力を示し、吸収された水の大部分はポリマー構
造の内部に保持される。浸透圧ポリマーは著しく膨潤ま
たは膨脹し、通常、容量は２〜５０倍に増大する。 本発明の好ましい態様の一例においては、膨潤可能な親
水性ポリマーとして、共有結合またはイオン結合によっ
て軽度に架橋されたポリマーが使用される。浸透圧ポリ
マーは植物性のものでも動物性のものでも、また合成ポ
リマーでもよい。浸透圧ポリマーは親水性ポリマーであ
る。本発明の目的に適した親水性ポリマーには、分子ｆ
ｆ１３０．０００〜５，０００，０００のポリ（ヒドロ
キシアルキルメタクリレート）：分子Ｈｔ１０．ＯＯＯ
〜３６０．０００のポリ（ビニルピロリドン）・、陰イ
オン性もしくは陽イオン性のハイドロゲル：多電解質複
合体ニアセチル残基含量が低く、フリオキサール、ホル
ムアルデヒドもしくはグルタルアルデヒドで架橋された
、重合度２００〜３０，０００のポリ（ビニルアルコー
ル）：メチルセルロース、架橋アガールおよびカルボキ
シメヂル１？／レロースのＵ合物：無水マレイン酸とス
チレン、エチレン、プロピレン、ブチレンもしくはイソ
ブチレンの共重合体を共重合体中の無水マレイン酸１モ
ルあたり約ｏ、ｏｏｉ〜約０．５モルの多不飽和架橋剤
で架橋し、その微粉末の分散を生成させることによって
製造した水不溶性、水膨ａ’ｆＪ性共重合体二Ｎ−ビニ
ルラクタムの水膨潤性ポリマー等が含まれる。 その他の浸透圧ポリマーとしては、分子間４５ｏ、ｏｏ
ｏ〜４．０００．０００の酸性カルボキシポリマーであ
るカルボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ■）；ポリアクリル
アミドであるシアナマー （ｃｙａｎａｍｅｒＯ）　：架橋、水膨潤性インデン−
無水マレイン酸ポリマー：分子ｍａｏ、ｏｏｏ〜２０ｏ
、ｏｏｏのポリアクリル酸であるグツドライト（Ｇ６ｏ
ｄ−ｒｉｔｅ■）二分子ｆｆ１１００．０００〜５゜ｏ
ｏｏ、ｏｏｏのポリエチレンオキサイドポリマーである
ポリオツクス（Ｐｏｌｙｏｘ■）；デンプングラフト共
重合体；アクリレートポリマーであるアクアキープス（
＾ｑｕａ　ｔｔｅｅｐｓ’）　；ジエステル架橋ポリグ
ルカン等を挙げることができる。ハイドロゲルを生成す
る代表的なポリマーは、米国特許第３．８６５．１０８
号［バー１〜ツブ（ｌｌａｒｔｏｌ））　Ｊ　、米国特
許第４．００２，１７３号［マニング（ＨａｎｎｉｎＱ
　）コ、米国特呂１第４，２０７．８９３号Ｉミカ１ル
ズ（Ｈｉｃｈａｅｌｓ）　Ｊ　、　ハ：／ドブツク・オ
ブ・コモン・ボリマーズ［ｌ１ａｎｄｂｏｏｋｏ４　Ｃ
ｏｍｍｏｎ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ　、スコツ１−ほか（Ｓ
ｃｏｔｔ　＆Ｉｔｏｆｆ）著、ケミカル・ラバー・カン
パニー（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｕｂｂｅｒ　Ｃｏｍｐａ
ｎｙ、クリーブランド、ＯＨ）刊］により従来公知であ
る。有益薬剤組成物１６中に含まれる浸透圧ポリマーの
１は、一般に、組成物の約０．．０１〜９９％である。 手段１７中の浸透圧ポリマーのｍは一般には１００％で
あり、手段１７内に浸透圧剤を分散させるとぎはそれ以
下になる。現時点で好ましい態様によれば、手段１７を
形成する浸透圧ポリマーの分子量は有益薬剤組成物１６
中に含まれる浸透圧ポリマーの分子量より大とする。 有益薬剤組成物１６または手段１７の形成のための浸透
圧ポリン−は、液体吸収の測定によって選択される。吸
収の測定によって浸透圧ポリマーの吸収値が得られ、こ
の値は経時的な液体取り込み速度、？１′なわら投薬用
デバイス中の浸透圧ポリマーの操作性を表示する値であ
る。選択されたポリマーについての浸透圧ポリマー液体
吸収の測定は、次の方法によって行うことができる。直
径１／２インヂのステンレス鋼プラグを句した１／２イ
ンチの円形ディスクに、既知ｊＨのポリマーを両端に伸
びたプラグとともに装填する。プラグとダイスをプレー
１〜の温度を２００″Ｆ〜３００下としたカーバー（Ｃ
ａｒｖｅｒ）プレス内に置く。プラグに１０．０００〜
１５．０ＯＯｐｓｉの圧力を適用した。１０・〜２０分
間加熱、加圧したのち、プレートの電気加熱を１・−＋
ｌ　Ｌ、、プレートを通して水道水を循環させた。生成
した１／２インチのディスクを、１．８／（ｇの庶糖核
を装填した気体懸濁コーブイング装置に入れ、アセチル
含聞３９．８％のセルロースアセテートを３ｗ／ｗ％に
なるようにＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ混合溶媒（重量比
９４：６）に溶解り、だ液で被覆した。被覆されたシス
テムを５０℃で一夜乾燥した。被覆されたディスクを３
７℃で水に浸漬し、経時的に取り出して吸収された水を
重（至）法で測定した。吸収値を膜の表面積と厚さで標
準化したのち、セルロースアセテートについての水通過
定数を用いて初期吸収圧を４算した。この測定に用いた
ポリマーは、グツドリッヂ・サービス・ビュリタンＧＣ
−３６、″カルボボール水溶性樹脂”　（８，Ｆ、　Ｇ
ｏｏｄ＋・１ｃｈＳｅｒｖｉｃｅ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　
ＧＣ−３６、”Ｃａｒｂｏｐｏｌ■−ａｔｅｒ−３ｏｌ
ｕｂｌｅ　Ｒｅ５ｉｎｓ″）、グツドリッチ（Ｂ、　Ｆ
。 Ｇｏｏｄｒｉｃｈ、アルコン、ＯＨ）刊、第５頁に記載
の操作に従って調製したカルボボール−９３４（Ｃａｒ
ｂｏｐｏｌ−９３４０）ポリマーノナトリウム誘導体で
あった。 セルロースアゼテートで被覆された水溶性ポリマーディ
スクについて、時間ｔの函数としての水の累積重量増ｙ
を用いて、これらの点を通る曲線の式ｙ　＝　ｃ　＋　
ｂ　ｔ　＋ａ　ｔ　２を最小自乗法により決定した９□ Ｎａ−Ｃａｒｂｏｐｏｌ−９３４ｏにライての重量増は
次式で与えられる。 重量増−０，３５９＋０．６６５ｔ−０，００１０６ｔ
２式中、しは経過時間（ｍｉｎ　）である。任意の時間
における水の流入速度はこの式の勾配に等しく、次式で
与えられる。 ■− ■へ 、Ｏ ＋。 ■Ｏ ｎ１ のり 。■ ＣＯ ′＋、 ｏＯ ４＋Ｊ− ′ｏ′。 ＞≧ ′ｏ′。 初期水流人速度を求めるには、導函数で１＝０とおけば
よく、ｄＶ／ｄｔ＝０．６６５μｌ／分となる。この値
は係数すに等しい。次に吸収速度を時間、膜表面積およ
び厚さぐ標準化すると、水に対する膜透過性定数にπは
、次式で求められる。 ＋−／ｃ− ×へ＼ このＯ ミ、− わ　へ　× ■＼の Ｃｏむ− 、ａ）　　。 ０　０　　ｙ ＩＩ　　ＯＩＩ ｋ　　。 ＮａＣ１についてのπ値は、ヒユーレット−バラカード
（ｌｌｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ　）蒸気圧浸透圧
計で３４５　ａｔｎ＋±１０％と測定され、本実験に用
いたセルロースアセテートについてのに値はＮａ（１！
吸収値から２　、１　Ｘ　１０−１ｃｕｔ２／　ｈｒ、
ａｔｍ、と算出された。 この計算値をにπの式に代入すると、 したがってし−〇のときπ−６００ａｔｎ′ｃある。 ゼロ次駆動力の持続でポリマーの効率を評価する方法と
して、水流入値が初期値の９０％に低下する以前の水吸
収率を選択した。重量増加パーセントの軸から発ザる直
線の式の初期勾配の値はｔ＝０としたときのｄ　ｙ／ｄ
　ｔの初期値に等しく、ｙ切片Ｃは線状膨潤時間を示す
ことになる。（ｄｙ／ｄｔ）。＝０゜６６５、ｙ切片＝
０．３５９であるから式ｙ＝０．６６５ｔ＋０．３５９
が得られる。累積水吸収の値が初期速度の９０％に低下
するときを求めるために、次式を主について解く。 ■　　　　　　　　　　　　　　　　　　■り　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ばつ■　　　　　　　
　　　　　　　　　　の＋　　　　　　　　　　　　　
　　　ν＾　［Ｆ］　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　−＋Ｉ　　　（’）　　　　　　　　　　　　　
　Ｏｌ＋　　＋　　　　　　　　　　　　　　＋　りｅ
　　　＋−１４−１（０ 、Ｏり　　　　　　　　　　　　　　Ｌｏ　００　　＋
′　　　　　　ＩＪ、　　　　　　　ｗ　　　　　ｗ初
期サンプル重量１００■としたときの重量増は、−０，
００１０６（６２）２＋　（０，６６５）（６２）＋０
．３５９＝３８　（ｄ） すなわち（Δｗｔ／ｗｔ）Ｘ１００＝３８％となる。 ハイドロゲル溶液界面を検討するのに利用できる他の方
法としては、レオロジー解析、粘度法解析、円二色性測
定法、接触角測定法、界面動電測定、赤外スペクトル法
、光学顕微鏡法、界面形態学、デバイスの顕微鏡観察等
がある。 デバイス１０では、有益薬剤組成物１６または手段１７
中に浸透圧剤を加λることができる。本発明の様式に従
って使用する場合の浸透圧デバイス１０中に存在さゼる
浸透圧剤は、デバイス内に流入する液体に可溶で、外液
に対し半透過性壁部を横切る浸透圧勾配を生じる浸透圧
効果の高い化合物である。本発明の目的に有用な、効果
の高い浸透圧剤には、硫酸マグネシウム、塩化マグネシ
ウム、食塩、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、亜ＦｉＡ酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリ
ウム、硫酸ナトリウム、ｄ−マニトール、尿素、イノシ
トール、ラフィノース、グリコース、それらの混合物等
が包含される。浸透圧剤は通常、過剰に添加され、その
物理的形状は粒子、粉末、顆粒等、任意である。本発明
に適当な浸透圧剤の浸透圧は気圧単位で０気圧以上、一
般には０〜５００気圧またはそれ以上である。有益薬剤
組成物１６に均一または不均一に配合される浸透圧剤の
量は、一般には、本発明の目的により、組成物１６を構
成する全成分の総重けを１００％とした場合０，０１〜
５０％である。手段１７を構成する浸透圧ポリマーに均
一または不均一に配合される浸透圧剤の石は、一般には
、手段１７を構成する成分のＬｉｆｆ１％を１００％と
した場合０．０１〜６０％である。浸透圧効果の高い化
合物は米国特許第４，１７７．２５６号および第４，４
４９，９８３号によっても公知である。 本明細書において使用される有益薬剤組成物および有益
医薬処方の表現は、純粋な有益薬剤、ならびに有益薬剤
と浸透圧ポリマーおよび任意に浸透圧剤かうなる組成物
を意味する。明細書および特許請求の範囲において用い
られる医薬および薬剤の語は同等に使用されていで、薬
剤の語は、温血咄乳類動物、ヒトおよび霊長類、魚類、
爬虫類、農業畜産用、スポーツ用および動物園用動物を
含めた動物に局所的または全身的作用を生じる生理学的
または薬理学的に活性な物質を意味する。本明細書で用
いられる生理学的にの語は、薬剤の投与が正常レベルお
よび正常機能を生じることを意味する。薬理学的にの語
は、宿主に投与した薬剤の邑に応答した変化を意味する
［ステツドマンズ・メＴイカル・ディクショナリー（Ｓ
ｔｅｄｌａｎ’ＳＭｅｄｉｃａｌ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒ
ｙ）　、ウィリアムス・アンド・ウイルキンス（Ｗｉｌ
ｌｉａｍｓ　＆　Ｗｉｌｋｉｎｓ、バルチモア。 ＭＤ）、１９６６年刊参照］。供給できる活性薬剤に限
定はなく、無機および有機薬剤が包含される。これらの
薬剤としては中枢神経系作用薬、抑制剤、催眠剤、鎮静
剤、精神属活剤、トランキライザー、抗けいれん剤、筋
弛緩剤、抗パーキンソン剤、鎮痛剤、抗炎症剤、局所麻
酔剤、筋収縮剤、抗微生物剤、抗マラリア剤、ホルモン
剤、避妊薬、交換神経作動薬、利尿剤、駆虫剤、抗腫瘍
剤、血糖降下剤、眼用剤、電解質、診断薬、心脈管系薬
剤等を挙げることができる。積手段１７上およびその周
囲に支持、被覆または圧縮される薬剤の開は、薬剤とし
て０．１〜４２５ＩＰＪ、また有益薬剤組成物の全成分
総重量を１００％として０．１〜８０％である。もらろ
ん、これらの態様で６つと低い量または高い量を用いて
も本発明の範囲内である。 核子段１７に支持させ、本発明の浸透圧デバイスから供
給できる薬剤の例としては、プロクロルベラジンエデイ
シレート、プロクロルペラジンマレエート、プラゾシン
塩酸塩、クロニジン塩酸塩、ヒドララジン塩酸塩、デキ
ストロメトロファン臭化水素Ｆｌ！！塩、デキストロア
ンフェタミンリン酸塩、ジエチルブロビオナム塩Ｐａ塩
、イソキシスプリン塩酸塩、塩化アムベノニウム、フエ
ノキシベンザミン塩酸塩、フエントラミン塩酸塩、グア
ネチジン硫１ｍ、臭化クリジニウム、グリコピロレート
、ホマトロピンメトブロマイド、ヒオスシアミン臭化水
素酸塩、臭化メベンゾレート、メトスコポラミンブロマ
イド、バロフエン等がある。これらの薬剤およびその１
日用量は、たとえば、ファーマシューテイカル・サイエ
ンシズ［ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳＣｉｅｎｃｅ
ｓ　、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ　）　＠、１６
版、１９８０年、マツグ・パブリッシング・カンパニー
　（Ｈａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ
　、イーストン、ＰＡ）刊１によって公知である。 薬剤は各種の形で使用することができる。たとえば、非
電荷分子、分子複合体、薬理学的に許容される塩たとえ
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウ゛リル酸塩、パ
ルミチン酸塩、リン酸塩、亜硝酸塩、ホウ酸塩、酢ｐＨ
ａ、マレイン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩およびサリ
チル酸塩として使用できる。酸性の薬剤の場合は、金属
塩、アミン塩または有機陽イオン塩たとえば四級アンモ
ニｌクム塩として使用できる。医薬の誘導体たとえばエ
ステル、エーテルおよびアミドを用いることもできる。 水に不溶性の医薬も、その水可溶性誘導体の形で溶質と
しで動くようにしく使用することが可能である。これは
デバイスから放出されたのち、酵素により、体内のｐＨ
で加水分解され、または他の代謝過程によって、元の生
物学的に活性な形に変換される。 コンパートメント内に流入づる液体への医薬の溶解度は
公知の方法で測定できる。ひとつの方法は液体と医薬か
らなる飽和溶液を調製し、一定損の液体中に存在する医
薬のＳを分析で確認する方法である。この目的には簡単
な装置、Ｊなわら容量線が刻まれた試験管を用い、これ
を一定温度、一定圧力に保持した水浴中に直立させ、こ
れに液体と医薬を入れてガラススパイラルぐ混ぜて撹拌
する。一定時間撹拌したのら、液体の車影を測定し、さ
らに一定時間撹拌を続ける。液体中に過剰の固体医薬を
存在させて撹拌しても、続（プＣ溶解医薬の増量が秤量
によって認められないときは、溶液は飽和されたとし、
そのときの結果をその液体中のその医薬の溶解度とする
。医薬が可能性の場合は浸透圧効率の高い化合物の添加
は必要ないことがある。医薬がその液体に眼られた溶解
性しか示さない場合は、浸透圧効率の高い化合物をデバ
イス中に加える。液体中への薬剤の溶解度を調べるには
、ほかにも多くの方法がある。、溶解度の測定に用いら
れる代表的な方法には、化学的な方法、電気伝導度を測
定する方法等がある。種々の溶解度測定法の詳細は、ユ
ナイテッド・ステイツ・パブリック・ヘルス・サービス
・ビュレタン、ハイシニック・ラボラトリ−１Ｎｏ、６
７（Ｕｎｉｔｅｄ　５ｔａｔｅｓ　Ｐｕｂｌｉｃ　Ｈｅ
ａｌｔｈ　５ｅｒｖｉｃｅＢｕｌｌｅｔｉｎ、　Ｎｏ、
６７　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｈｙｇｅｎｉｃ　Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｙ）　；エンサイクロペディア・オブ・サイエンス
・アンド・テクノロジー（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　
ｏｒ　５ｃｉｅｎｃｅａｎｄ丁ｅｃｈｎｏｌｏｏｙ）　
、マツクーグロウーじル・イン口ＭＬ／　　＞３　ン（
ＨｃＧｒａｗ−１！ｉｌｌ、　Ｉｎｃ、　　＞　１９７
１年刊、第１２巻、５４２〜５５６頁：およびエンサイ
クロペディア・ディクショナリー・オブ・フィツクス（
Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ　ｏ
ｒｐｈｙｓｒｃｓ）　、ベルガモン・プレス・インコー
ポレーション（Ｐｅｒｇａａ＋ｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、　
Ｉｎｃ、　）　１９６２年刊、第６巻、５４７〜５５７
頁に記載されている。 本明細書において用いられる゛′通路″、゛′連結通路
″および“放出手段″の語は、コンパートメント１４内
に存在する成分の浸透圧作用およびコンパートメント１
４内に存在するハイドロゲル手段に応じて、有益薬剤組
成物を放出するのに適した手段および方法を意味する。 この表現は、゛通路″、゛開口部、“開口部″、“°穿
孔″、“孔部″、“多孔性要素等と同義であり、これを
通って薬剤が移動できる゛中空繊維″、゛毛細管″等で
ある。この表現はまた、使用環境で浸蝕されてデバイス
に通路を生じさせる材料をも包含する。 通路を形成させるのに適当な代表的材料としては、壁部
内の浸蝕性ポリ（グリコール酸）およびポリ（乳酸）、
ゼラチン繊維、ポリ（ビニルアルコール）等がある。通
路は、壁部からたとえばソルビトールのようなりＪ料を
浸出させることによっても形成させることができる。通
路の形状は任意である。たとえば、円形、三角形、四角
形、楕円等でよく、また不規則な形状でもよい。デバイ
スに２個以上の通路を設ける態様においても、通路は１
個の浸透油、路を設けた作動態様の場合と機能的には均
等に構成される。 一態様においては、通路は壁部の礪械的穿孔またはレザ
ー光線による穿孔で形成される本発明の目的においては
一般に、通路は最大横断面面積Δを有し、これは式Ａで
定義される。 Ｆ　　　ｔ　　　ＤＳ 式中、Ｌは通路の長さ、（ＱＶ／ｌ）は単位時間あたり
放出される薬剤の放出率、Ｄは放出溶液中の医薬の拡散
係数、Ｓは液体中への医薬の溶解度、Ｆは約２〜１００
０の値である。この浸透通路の式中、Ｌは通路の長さ、
ｖ／ｌは単位時間に放出される薬剤の容量、πは３．１
４、ηは放出される溶液の粘度、ΔＰはコンパートメン
トの内側ど外側の間の静水圧差であって、２０ａｔｍま
での値である。通路については米国特許第３，８４５゜
７７０号、第３．９１６．８９９号、第４，０１６．８
８０号、第４．２００，０９８号、第４゜２３５．２３
８号および第４，３２０．７５９号の従来技術によって
公知である。デバイスを正しく位置させるための光波長
検知システムを付したレーザー穿孔機は、米国特許第４
．０３６，０６４号および第４．０８８．８６４号によ
って公知である。 本発明の浸透圧デバイスは標準的な装置を用いて製造さ
れる。たとえば、−態様においては、多数の核形成粒子
を５０トンまでの圧力ヘッドで固体に圧縮し、圧縮物を
次に医薬Ｃ被覆する。他の態様においては、ポリマーを
浸透圧デバイスのコンパートメントの形状に相当する形
状に切断し、一定の形状、大きさをもった核部分を医薬
処方で被覆する。また他の態様においては、医薬と浸透
圧剤、また浸透圧デバイスのコンパートメント内部に内
蔵されてもいい任意の他の成分を配合して均一な組成物
を形成させ、コンパートメント内を占拠する領域の内部
寸法に相当する大きさを有する固体核上に押しつける。 各種成分は溶媒とともに、ボールミル、カレンダー、撹
拌またはロールミルによって混合し、予め選択された形
状の核に押しつけることができる。他の製造法では、核
部分上に医薬を浸漬法または気体懸濁被覆法で被覆する
ことができる。半透過性の壁部は医薬液の周囲に鋳型法
、スプレー法または浸漬法で適用し、医薬で被覆された
圧縮体を壁部形成材料中に包む。 他の現時点で好ましい方法では、壁部の適用に気体懸濁
法を使用する。この方法は、医薬で被覆された核を空気
と壁部形成組成物の流れの中で懸濁、回転させ、核に壁
部を適用させる。気体懸濁法は、米国特許第２，７７９
．２４１号、ジャーナル・オブ・アメリカン・ファーマ
シューテイカル・アソシエイション（Ｊ、Ａｍ、Ｐｈａ
ｒｍ　Ａｓ５ｏｃ）　、第４８巻、４５１〜４５９頁（
１９７９）、同誌、第４９巻、８２〜８４頁（１９６０
）に記載されている。他の標準的製造操作については、
モダーン・プラスチックス・エンサイクロペディア（Ｈ
ＯｄｅｒｎＰｌａｓｔｉｃｓ　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉ
ａ）　、第４６巻、６２〜７０頁（１９６９）およびフ
ァーマシューテイカル・サイエンシズ（Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　）、レミントン（
Ｒｅ１ＤｉｎＯｔＯｎ　）著、第１４版、マツダ・パブ
リツシイング・カンパニー（ＨａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ　Ｃｏ、、　　イーストン、ＰＡ）刊、１６２６〜
１６７８真に記載されている。 壁部および核の製造に適当な溶媒は、壁部および核形成
材料ならびに最終デバイスに有害な影響を与えない無機
および有機溶媒である。この溶媒には、水性溶媒、アル
コール、ケ：〜ン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水
素、ハロゲン化溶媒、脂環族、芳香族、異項環溶媒およ
びそれらの混合溶媒が広範に包含される。代表的な溶媒
としては、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアル
コール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、
酢Ｐｌｉｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチル
プロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレ
ングリコールモノエチルエーテル、エヂレングリコール
七ノエチルアセテート、メチレンジクロライド、エチレ
ンジクロライド、プロピレンジクロライド、四塩化炭素
、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロルベンピ
ン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘ
キサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ
、１．４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ダイグラ
イム、水、およびそれらの混合物、たとえばアセトン−
水、アセトン−メタノール、アセトン−エチルアルコー
ル、メチレンジクロライド−メタノールおよびエヂレン
ジクロライドーメタノール等を挙げることができる。 以゛下の実施例により、本発明を実施するための手段お
よび方法を詳細に説明する。しかしながら、この実施例
は単に本発明を例示するものであって、どのような意味
でも本発明の範囲を限定するものではないことに留意す
べきである。本明細書における開示、図面および特許請
求の範囲の記載を参考にすれば、本製薬技術分野の熟練
者には、この実施例およびその均等例がより明白になる
ものと考える。 Ｌ 有益薬剤ハロペリドールを制御供給するための投薬用デ
バイスを次のようにして製造する。 まず、分子量約５．０００，０００のポリ（Ｊチレンオ
キサイド）である凝集剤、ポリオツクス（Ｐｏ１ｙｏｘ
Ｏ）　６４６　’Ｊを食３３２９３　ｇおよびヒドロキ
シプロピルメチルセルロース５（ｌと、市販混合機中で
２０分間混合し、−均一な混合物を生成させる。次に、
この混合物を１５〜２０分間たえず撹拌しながら９０ｄ
の無水アルコールで湿潤させて顆粒を製造する。ついＣ
顆粒を２４時間、強制風乾乾送器により２２℃で乾燥し
、２０メツシユの篩を通す。この顆粒を５／１６インチ
打錠機により、圧力ヘッド３トンで圧縮し、デバイスの
駆動手段として使用するのに適した能動膨潤性の内核を
生成させる。この核の重量は約２５０１ｙＩである。 次に有益薬剤組成物を調製するため、ハロペリドール５
ｇ、分子量約１００，０００のポリ（エチレンオキサイ
ド）であるポリΔツクス（ＰｏｌｙｏｘＯ）　Ｎ　−１
０８０ｇ、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース
１５ｇを、市販混合機中、メチレンクロライド１１７０
ａｇとメタノール４．８０ｄ（重量比８０：：２０）か
らなる溶媒の存在下に混合する。各成分を２５〜３０分
間混合する。次に、エアロマチイック（Ａｅｒｏｍａｔ
ｉｃ■）気体浮遊懸濁被覆機を用いて、核の周囲に有益
薬剤組成物をコーティングさせ、多核が有益薬剤組成物
２０■で＝１−ティングされるようにする。 ついで、有益薬剤組成物核の周囲に放出速度制御ｌ壁部
を適用する。半透過性の速度制御ＩＩ壁部は次のように
調製する。まず、アセチル含ｆｆ１３９．８％の酢酸セ
ルロース９０ｇと分子１１３３５０のポリ（エチレング
リコール）１０ｇをメチレンクロライドとメタノールの
混合溶媒（重量比９０：１０）に溶解し、固体含量４％
の溶液を得る。有益薬剤ハロペリドール組成物でコーテ
ィングされた核を、気体懸濁装置、エアロマチイック（
Ａｅｒｏｍａｔ　ｉｃ■）気体浮遊懸濁被覆機にとり、
上記溶液を供給して、ハロペリドールでコーティングさ
れた核の周囲に酸１！！Ｅ？ルロースの半透過性壁部を
設ける。半透過性壁部の重量は約５ｊＩ！Ｊである。 このシステムを次に強制風乾乾燥機中５０℃で２４時間
乾燥して溶媒を蒸発させる。最後に両側に通路をレーザ
ーで穿孔して投薬用デバイスが完成する。このデバイス
は、人工胃液および人工腸液中に１０時間にわたってハ
ロペリドールを放出する。 λ１ 例１で調製した能動膨潤性内部手段をこの例にも使用す
る。本例の有益薬剤組成物は、ミダゾラム１０ｇ、ポリ
（エチレンオキサイド）であるポリオツクス（Ｐｏ１ｙ
ｏｘ■）Ｎ−１０８０ｇ、および２％水溶液の２０’Ｃ
での粘度が６センチボイスのヒドロキシプロピルメチル
セルロース１０ｇをメチレンクロライド１２００−およ
びメタノール５００ｄに溶解して製造する。内部手段は
ミダゾラム５ｍｇを含有する有“益薬剤組成物の層で被
覆する。 最後に、放出速度制御半透過性壁部を薬剤コーティング
核の周囲に施ず。この操作ではまず、アセチル含ｆｆ１
４５％の酢酸セルロース、アセチル含量４５％の酢酸セ
ルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース
１０％を、メチレンクロライドとメタノールの混合溶媒
（重量比９０：１０）１９００ｇに溶解する。薬剤でコ
ーティングされた核の周囲に、気体懸濁装置中で酢酸セ
ルロース壁部を施し、半透過性壁部の重量が約３０Ｉｒ
ｔｇになるようにする。次に、この投薬用デバイスを強
制風乾乾燥機中５０℃で４８時間乾燥し、デバイスから
溶媒を除去する。ついで半透過性壁部に通路を穿孔し、
デバイスをひつくり返して反対側の壁部にも通路を穿孔
する。このデバイスは、人工胃液および人工腸液中に有
益薬剤ミダゾラムを８時間放出する。人工胃液および人
工腸液は、第２０改正米国薬局方［ユナイテッド・ステ
ィン・ファーマコビアル・コンベンション、インコーホ
レイテッド（Ｕｎｉｔｅｄ　５ｔａｔｅｓ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｐｅｉａｌＣｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、　Ｉｎｃ、）
　、ロックビル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ　）、メリーラン
ド（ＭＯ）、１９８０年刊］第１１０５頁の方法に従っ
て調製する。 例３ 有益薬剤ビラゾシンを投薬するための制御供給システム
を次のようにして製造する。 まず、カルボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ■）９３４−Ｐ
（庶糖１分子あたりの平均アリル基含聞５．８の庶糖ポ
リアリルエーテルで軽度に架橋されたアクリル酸ポリマ
ー、米国特許第２．９０９．４６２号、第３．０３３．
７５４号、第３．３３０．７２９号、第３．４５８．６
２２号、第３，４５９゜８５０号、第４．１７０．７６
０号および第４゜２４８．８５７号参照）９４η、２０
℃における２％水溶液の粘度５センチボイスのヒドロキ
シプロピルメチルセルロース４Ｒｇ、およびステアリン
酸マグネシウム２Ｒｇを均一な試形剤に配合する。 すなわ１５、カルボボールポリマーとヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースをローラー圧縮して配合し、この圧
縮物をプラネタリ−ミキサー中で粒子径１６メツシユに
粉砕する。ついでこの顆粒をＶブレングー中で１０〜１
５分間、ステアリン酸マグネシウムにより滑沢化する。 この顆粒を１／４インチ（７Ｍ）の核に打錠する。 次に、この膨潤性内核を、分子量約１００．０００のポ
リ（エチレンオキサイド）であるポリオツクス（Ｐｏｌ
ｙｏｘ■）Ｎ−１０７４％、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース１０％およびビラゾシン塩酸塩１６％をメチ
レンクロライド／エタノール混合溶媒（重量比９０：１
０）に固体金はが３重量／重四％になるように溶解した
溶液でコーティングする。コーティングは気体懸濁装置
内で行う。核を囲む有益薬剤層の重量は１２ｍｇである
。 次に、主としてアセチル含量３９．８％のセルロースア
セテート９０％およびヒドロキシメチルセルロース１０
％からなる半透過性放出速度制御膜で、薬剤被覆核をコ
ーティングする。コーティング溶媒はメチレンクロライ
ドとエタノールの混合溶媒（重量比９１　：９）である
。コーティング固体含量は３．５％とする。この壁部は
気体懸濁被覆装置で適用し、壁部の平均重量は約３０ａ
ｙとする一０投薬デバイスの両側に２０ｍ１ｌ　　（０
，５１２姻）の通路をレーザーで穿孔する。このデバイ
スの平均放出速度は０．２５ａｙ／時である。 例４ 本例では、例３に記述したのとすべて同じ条件および操
作を用いるが、内部膨潤手段は分子量約５．０００．０
００のポリ（エチレンオキサイド）５８％、分子１１０
．２５０のポリ（ビニルピロリドン）２０％、食塩１０
％およびステアリン酸２％からなり、重量は３４２■に
なるようにする。 圧縮した手段の直径は３／８インチ（６ｍ　）とする。 この手段の周囲の有益薬剤被覆の組成はニフェジピン４
０％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１５％、分
子量２００．０００のポリ（エチレンオキサイド）４５
％とする。被覆の重量は７５ｍｇ、被覆溶媒はメチレン
クロライドとメタノールのｄａ合溶媒（重量比９０：１
０）である。内部手段を被覆した有益薬剤組成物を囲む
半透過性壁部は、アセチル含量３９．８％のセルロース
アセテート９３％と分子ｆｆ１４．０００のポリ（エチ
レングリコール）７％からなる。壁部は慣用のパンコー
ティングで形成させる。この投薬用デバイスの両面に１
５１１　　（０，３７５＃１ｍ）の通路を手作業で穿孔
する。平均放出速度１．６１Ｒｇ／時が得られた。 例５ 抗コリン剤である有益薬剤アトロビン硫酸塩酸塩の制御
供給のための投薬用デバイスを以下のようにして製造す
る。まず、アトロビン硫酸塩７０％、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース２５％およびポリビニルピロリドン
５％からなる処方をメチレンクロライドとメタノール（
重量比６０　：　４０）からなる有機溶媒に溶解し、固
体含量８％の有益薬剤組成物を調製する。ついで、デン
プングラフト共重合体からなり、重量各２２０１１９、
直径３／８インチの核の複数個をワースター （Ｗｕｒｓｔｅｒ　）気体懸濁コーテイング機中、上記
薬剤組成物によって被覆する。次に、薬剤被覆核を半透
過性の壁部で囲む。壁部は、アセチル含量３６％のセル
ロースアセテートをメチレンク口ライドーメタノール混
合溶媒（重量化９Ｑ　：　１０）からなる溶媒に溶解し
た壁部形成組成物によって形成させる。壁部形成溶液の
固体含量は５％とする。 核それぞれを、重量的１５Ｉ１ｇの壁部が形成されるま
で、半透過性壁部形成組成物でコー・ティングを行う。 最後に、投薬用デバイスを気体懸濁装置から取り出し、
強制空気乾燥型中５０℃で２日間乾燥する。室温に冷却
したのち、デバイスの片面に０．２６馴の通路をレーザ
ーで穿孔し、アトロビン硫酸塩放出のための０．２ｆ３
ａｗの通路をデバイスの離れた表面にレーザーで穿孔す
る。レーザー装置はカリホルニアのコヘレント・ラジエ
ーション（Ｃｏｈｅｒｅｎｔ　Ｒａｄｉａｔｉｏｎ）お
よびミシガンのフォトン・ソーシズ（Ｐｈｏｔｏｎ　５
ｏｕｒｃｅｓ）から市販されている。 本発明の新規な浸透圧システムは、使用環境への正確な
放出速度を達成するための手段を使用し、−−７’Ｊ同
時にシステムの統合性および特性を維持する手段を使用
している。以上、現時点において好ましい態様を例示し
ながら本発明の特徴について記述、指摘したが、例示、
記述したシステムには本発明の精神から逸脱することな
く、各種のＩ！篩、改変、付加、省略が可能なことは、
本発明の技術分野における熟練者のには自明であろう。 これらも本発明の範囲内に包含されるものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、使用環境たとえば動物の胃腸管内に有益薬剤
処方を供給するために経口投与用剤型として設計、製造
された本発明の投薬用デバイスの図面であり、第２図お
よび第３図は第１図の投薬用デバイスのそれぞれ内部構
造および作動様式を例示するために一部を透視図とした
図面である。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. （１）有益医薬処方を使用環境に供給するための投薬用
   デバイスにおいて、（ａ）少なくとも一部は使用環境に
   存在する外液の通過に対して透過性を示す半透過性の組
   成物からなる壁部、（ｂ）上記壁部によつて囲まれ、そ
   れによつて形成されるコンパートメント部、（ｃ）上記
   コンパートメント内を満たすように体積が増大できるコ
   ンパートメント内部手段、（ｄ）上記コンパートメント
   内部手段の周囲を被覆してコンパートメント内に存在す
   る医薬処方、および（ｅ）デバイスの外部とコンパート
   メントを連結し、デバイスから長時間にわたつて医薬を
   供給するため壁部内手段、からなる投薬用デバイス。
2. （２）有益医薬処方は放出可能な状態でコンパートメン
   ト内部手段の周囲を被覆している特許請求の範囲第１項
   記載の投薬用デバイス。
3. （３）コンパートメント内部手段はコンパートメントの
   形状に相当する静止時形状を有する特許請求の範囲第１
   項記載の投薬用デバイス。
4. （４）壁部内手段は通路である特許請求の範囲第１項記
   載の投薬用デバイス。
5. （５）壁部内手段を２個以上設けた特許請求の範囲第１
   項記載の投薬用デバイス。
6. （６）医薬処方は医薬と浸透圧剤からなる特許請求の範
   囲第１項記載の投薬用デバイス。
7. （７）医薬処方は医薬と浸透圧ポリマーからなる特許請
   求の範囲第１項記載の投薬用デバイス。
8. （８）医薬処方は医薬、浸透圧剤および浸透圧ポリマー
   からなる特許請求の範囲第１項記載の投薬用デバイス。
9. （９）コンパートメント内部手段は浸透圧ポリマーであ
   る特許請求の範囲第１項記載の投薬用デバイス。
10. （１０）コンパートメント内部手段は浸透圧ポリマーお
    よび浸透圧剤からなる特許請求の範囲第１項記載の投薬
    用デバイス。
11. （１１）コンパートメント内部手段は、コンパートメン
    ト内に流入した外液の存在下、少なくとも一方向へ静止
    状態から膨潤状態へ膨脹できるハイドロゲルによつて支
    持された薬剤で囲まれている特許請求の範囲第１項記載
    の投薬用デバイス。
12. （１２）コンパートメント内部手段は非架橋ハイドロゲ
    ルからなる特許請求の範囲第１項記載の投薬用デバイス
    。
13. （１３）コンパートメント内部手段は架橋ハイドロゲル
    からなる特許請求の範囲第１項記載の投薬用デバイス。
14. （１４）壁部内手段は２個以上の通路からなる特許請求
    の範囲第１項記載の投薬用デバイス。
15. （１５）壁部内手段は２個の通路からなる特許請求の範
    囲第１項記載の投薬用デバイス。
16. （１６）壁部内手段は選ばれた孔隙率を有する少なくと
    も１個の孔部からなる特許請求の範囲第１項記載の投薬
    用デバイス。