JPS6042321A - リリ−ス制御デイバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＩＪ　ＩＪ−ス制御ディバイス（ｃｏｎｔｒｏ
ｌ　１ｅｄｒｃｌｃａｓｃ　ｄｃｖｉｃｃ）、特に活性
物質リリースの持続性と制御性が高められたＩＪ　ＩＪ
−ス制御卸ディバイスに関する。

従来の技術 莢国特許第２０４７０９３Ｂ号および同第２０４７０９
４１号明細書には、活性物質とポリマー性キャリヤーを
含有するＩＪ　ＩＪ−ス制御組成物が開示されている。

該ポリマー性キャリヤーは、官能度（ｆｕｎｃｔ　１ｏ
ｎａｌ　ｉ　ｔｙ月こ対する数平均分子量の比か１，０
００以上の残基を治し、これはポリエチレンオキノドを
含み、ウレタン基によって架橋される。多くの治療上お
よび予防上の薬物処置においては、薬物を一定の配分速
度（いわゆるゼロオーク−ＩＪ　リース）で長時間にわ
たって患者に持続的に膜力するのがイ」利である。前記
のようなリリース側聞組成物と組み合せたとき（ここの
目的を達成するいくつかの活性物質が見出されている。

発明が解決しようとする問題点 しかしながら、最初は乾燥した状態のヒドロゲルからの
活性物質のＩＪ　ＩＪ−ス挙動は複雑で、活性物質の物
理化学的性質（特に溶出媒体中の溶解特性および分子の
大きさ）、ヒドロゲルの形態、およびヒドロゲルの物理
化学的性質（特に拡散温度における溶出媒体中での装置
の膨潤速度と平衡膨損〕を含むいくつかのパラメーター
に左右される。

平衡膨潤が２００　Ｐ　Ｐ　１Ｎ　もしくはそれ以上で
、股布に適した寸法の最初は乾燥した状態のヒドロゲル
（例えはポリエチレンオキシド）からの、溶出媒体（例
えは水性媒体）中での／８解度が良好の活性物質のリリ
ース挙動は一定ではなく、リリース速度は最初は太きい
が、短時間のうちに徐々に低下する。

本発明は限定的ではないが、ヘルペス　ソンプレツクス
ＩＩウィルスに起因する性的交渉による感染疾患の治療
に特に関連する。現在のところ、このウィルスおよび／
またはその複製体をリチウム塩によって撲滅することは
知られているが、この疾患の効果的な療法は見出されて
いない。しかしながら、リチウム塩は非常に溶解性か高
く、すみやかに体外へ排出される。

本発明は、膨潤性ヒドロゲルからの活性物質のＩＪ　Ｉ
Ｊ−ス挙動を高度に制御する、膨潤性ヒドロゲルに広範
囲に適用できる改良されたリリース制御ディバイスを提
供づ−るものである′。また本発明は、特）こヘルペス
　ノンプレックス１１ウイルスの撲滅に有効なリチウム
塩薬剤を提供する。

問題点を解決するための手段 本発明の１つの観点によれは、ヒドロゲル（りおよびこ
れと組み合された活性物質が）を含むディバイスであっ
て、該ディバイスの少なくとも１つの表面の少なくとも
一部分に、水性媒体に対して不浸透性の層（ｊｉ）を有
したＩＪ　ＩＪ−ス制御ディバイスが提供される。

ヒドロゲル（りは天然もしくは合成の有機もしくは無機
物質（例えはシリカゲル）を含んでいてもよい。ヒドロ
ゲル構造を調整することによって高度な側脚を達成する
ことかできるので、ヒドロゲルは有機物質にするのが好
ましい。再製（ｒｃｐｒｏ−ｄｕｃｉｂｉｌ　１ｃｙ）
の理由から、ヒドロゲルは合成物質にするのが好ましい
。

天然の有機物質としては架橋ビオポリマー、例えばスタ
ーチ、デキストランおよびセルロースのような架橋多糖
類、コラーゲンやゼラチンのような架橋蛋白質もしくは
ポリペプチド等が例示される。

Ｍ　当なヒドロゲルには以下ノモ／７一群：（ａ）（メ
タ）アクリル酸、（メタ）アクリルアミド、未置換もし
くはヒドロキシ−置換されたプロピル、エチルもしくは
他のアルキル（メタ）了クリレートもしくはポリ（オキ
シエチレンン（メタ）アクリレート、（ｂ）置換もしく
は未置換の、環原子数３〜６の環状モノもしくはポリエ
ーテル、または環原子数３の環状イミンおよび （Ｃ）置換もしくは未置換のビニルアルコール−アルデ
ヒド、エーテル、アセタール、ケトン、エステル、無水
物または置換もしくは未置換のさ−もしくは９−ビニル
複素環化合物 の少なくとも１種から誘導可能な残基を有する合成の親
水性のホモ−もしくはコポリマーが含まれる。

「（メタ）アクリル」という用語は「メタアクリル」も
しくは「アクリル」または両者を含むコポリマーを意味
する。

前記（１））群の七ツマ−にはエポキシド、例えばエチ
レンオキシド、プロピレンオキシド、１．２−エポキシ
ブタン、２，３−エポキシブタン　グリシジルエーテル
、仝−（エポキシ置換）複素環化合物、例えばさ・−（
２，３−エポキシプロピル）−ピロリドン、エピハロヒ
ドリン（これら自体は環状エーテルではなく、これらか
ら誘導可能なホモ−およびコポリマｍ：エビフルオロヒ
ドリン、エピハロヒドリンおよびエビブロモヒドリン等
）が含まれる。他の環状上ノーもしくはポリエーテルに
はオキセタン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、
ジオキソランおよびトリオキサンが含まれる。これらか
ら誘導可能なホモ−およびコポリマーには部分的にアル
キルエーテル化されたＣ１〜Ｃ４セルロースおよびスタ
ーチ、ホモ−およびコーポリ（アルキレンオキシド〕、
例えばポリオキシメチレン、ポリエチレングリコール、
ポリプロピレングリコール、およびインシアネートもし
く、は不飽和環状エーテル基によって架橋されていても
よいマレイン酸のようなジヵルボキンレート酸によるこ
れらのポリエステル等が含まれる。

前記（Ｃ）群のモノマーにはメチルおよびエチルビニル
エーテル、メチルビニルケトン、メタアリルアルコール
、無水マレイン酸、〉−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニル
カルバゾール、９−ビニルピリジン、Ｎ−ビニルオキサ
ゾール、Ｎ−ビニルメチルオキサゾリドン、ビニルフォ
ルマール、ビニルブチラール、ビニルメトキシアセター
ル等が含まれる。これらから誘導されるホモ−およびコ
ポリマーにはポリビニルアセテートおよびポリビニルア
ルコールが含まれる。

合成の親水性ホモ−もしくはコポリマーヲ化学的に架橋
してヒドロゲルを形成させてもよい。非常に満足すべき
方法でこれをおこなって、微細に分割されたヒドロゲル
を得る一般的な方法か英国特許第２０９０２６４Ｂ号明
細酊釦こ開示されている。親水性ポリマーか、活性水素
を有する官能基（例えは、ヒドロキシル、アミン、メル
カプト、カルボン酸、リン酸、アミド、チオリックもし
くはチオニック類似体）を含む場合には、ジーもしくは
ポリーイソソアネート〔例えはヒス−（４−イソソアナ
１−　フェニル）メタンコマたはジーもしくはポリ−線
状もしくは環状のオレフィン性不飽和エーテル（例えは
アクロレイノテ（・ラマー）との反応によって化学的な
架橋をおこなってもよい。例えは英国・待ｙｉ第２０４
７０９３８号明細５１、同第２０４７０９４　Ｂ号明細
柑および英国ｊ特許出願第２］０８５］７Ａ号明、１１
１１店°に開示されているように、ジイソノアネートも
しくはシーオレフィン性不飽和エーテルを使用する場合
には、少なくとも３個の活性水素を有する反応体を存在
させて化学的な架橋を確実にしなりればならない。

特に親水性ポリマーが高分子量（例えはＭｎ）２．００
００　）を有する場合には、２以上の官能度を有する七
ツマ−を親水性ポリマーと組み合ぜて重合さぜることに
よって複雑な架橋をおこなってもよい。このようなモノ
マーにはジーおよびポリ−オレフィン性不飽和炭化水素
、例えばジビニルベンゼンもしくはイソプレン、ジーお
よびポリーオレフィノ性不飽和エステルもしくはエーテ
ル、例えはアクロレインテトラマー、トリアリルシアス
レートもしくはクリコールジメタアクリレートが含まれ
る。

親水性および疎水性の両方の部分を有するブロックコポ
リマー（例えばエチレンオキシドとプロピレンオキシド
のようＩＳＳ高位アルキレ／オキトドのブロックコポリ
マー）も非常に適している。

〃了ましくは、ヒドロゲル（Ｉ）はホモ−もしくはコポ
リ−（アルキレンオキシド）、就中ポリ（エチレンオキ
シド〕を含む。また、ポリ（アルキレンオキシドンをイ
ソノアネートもしくは不飽ｆｌｌ環状エーテル基との反
応によって架橋するのが好ましい。このようなヒドロゲ
ルの非常に満足すべき例およびそれらの調製法は前記特
許および特許出願の明ｉ＋＋＋　−＜ａ：　＋こ開示さ
れている。

本発明は活性物質（１す、特に、排他的ではないが、長
時間にわたってＩＪ　ＩＪ−ス可能な生物学的活性物質
の配合ｉこ広範囲に適用できる。本発明によるリリース
制御ティハイスに組み入れてもよい生物学的活性物質群
には、フレーバリング（ｆ　Ｉ　ａ　ｖｏｕｒｉｎｇ）
、医薬、静菌剤、殺ウイルス剤、農薬、例えば殺虫剤、
殺線虫剤、軟体動物駆除剤および殺幼虫剤、除草剤、殺
菌剤、殺藻剤、局所薬もしくは皮痛薬、？ＩＵ洋生洋生
酸生成防止用防汚剤白質、例えは酵素、ペプチド、微生
物および植物の親水培養塩および滋養剤および防腐剤、
獣医用微量全圧配合剤、動物農業用の他の成長促進ファ
クター、例えは抗貧血製剤および蛋白同化ステロイド等
か含まれる。生物学的活性物質として少なくとも１種の
薬剤を含有する本発明ティバイスか特に重要である。

従って本発明によるティハイスは、獣医を含む内科およ
び外相の分野、園芸および農業の分野、これらり、外の
分野等広範囲に利用できる。

本発明によるリリース制御ディバイスに使用してもよい
特定の薬剤群には人工妊娠中絶薬、例えはプロケ′ラン
ジン、催眠薬、鎮静剤、トランキライザー、抗発熱薬、
抗炎症薬、抗ヒスタミン剤、抗咳剤、抗痙偵剤、筋肉弛
緩薬、抗腫瘍剤、例えは悪性腫瘍形成の治療に用いる抗
腫瘍剤、局所麻酔薬、抗パーキ／ソン剤、局所薬もしく
は皮膚薬、利尿剤、例えはヨー化カリウムのようなカリ
ウム含有利尿剤、精神病治療製剤、例えは＠発病治療用
リチウム含有製剤もしくは鞘神分裂病治療用プロスタク
ランジン含有製剤、抗痙増剤、抗潰瘍剤、病原体１こよ
る感染症の治療に用いる抗菌剤を含む種々の物質を含有
する製剤、例えはメトロニタゾーノペ抗寄生虫剤および
他の抗Ｉ■剤、抗マラリア剤、心血管剤、ホルモン含有
製剤、例えはアンドロゲンホルモン、エストロゲンホル
モ／およヒフロケステロンホルモン、特にニストランオ
ールのようなステロイドを含有する製剤、交感神経興奮
剤、低血糖定則、避妊薬、栄養剤、種々の活性タイプの
酵素含有製剤、例えはキモトリプシン含有製剤、鎮痛剤
含有製剤、例えばアスピリン含有製剤、殺線虫剤を含む
多くの他の活性タイプの薬剤、お裏びＷ（医の分野で用
いる他の薬剤等か含まれる。

活性物質混合物をリリース制御ディバイス１こ組み入れ
てもよい。

本発明によるリリース制陶ティバイスは、活性物質とし
て少なくとも１種の天然もしくは合成の１４１ニホルモ
ン、例えばエストロゲンもしく、はプロゲストゲンを適
当に含有した避妊ティバイスとして使用してもよい。適
当なプロゲストゲンには天然のプロゲステロンおよびそ
の合成類似体、例えば１１−デヒドロプロゲステロン、
デラルチン、２１−フルオロ−１７−アセドキノー６−
α−メチルプロゲステロン、メトロキンプロゲステロン
アセテート、メゲストロールアセテート、クロルマジノ
ンアセテート、エチステロン、ジメチステロン、Ａ−フ
ルプロゲステｐ〕、１９−ノルプロゲステロン、２１−
ノルエチステロン、ノルメタンドロン、／ルエチノドレ
ル、ノルエチンドロンおよびそのアセテート、Ｉ）　Ｌ
−および１〕−ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、
エチ／ジオールジアセテート、リンストレノール、エチ
ニルエストラジオール、レトロプロゲステロン、デドロ
ゲルステロン、ノルビノドレル、キンゲスドラノールア
セテート、ノルエチステロンおよびそのアセテ−１およ
びエナンテ−１・、γナゲステロ／アセテート、メトロ
ゲストン、クロマゲストン、アリルニスｒレノールおよ
びノンゲスドール等が含まれるが、好ましくはプロゲス
テロンである。適当なエストロゲンには天然のβ−エス
トラジオールおよびその合成類似体、主としてエチニル
エストラジオールもしくはメストラノール等が含まれる
が、好ましくはβ−エストラジオールである。

本発明によるリリース制御デイノ＼イスは、例えばイン
シュリンおよびコバラミンのリリースをそれぞれ制御し
て糖尿病および悪性貧血症の治療においても有用である
。

サラに、本発明によるリリース制御ディバイスは熱帯性
疾患、例えばマラリア、癩病、住血吸虫症および肝吸上
症等の予防と治療の両方の処置に特に適している。これ
らの疾患および他の熱帯性疾患の処置に使用する、本発
明によるＩＪ　ＩＪ−ス制御ディバイスの生物学的活性
物質としての薬剤には、キニン、スルフォンアミド、ソ
ファミシン、クロファジミン、チアノブタシン、クロル
フェニル誘導体、クロルクアミド、シクログアニル、ピ
リメタミン、スルファジアジン、トリメトプリム、キノ
リン誘導体、例えはパマキン、クロロキン、ペンタキン
、プリマキンおよびアモジキン、バラロスアニリノ、ス
ルファメチゾール、キナクリン、タブソノ、ナトリウム
スルフォキジン、スルフニトロン、ナトリウムヒドノカ
ルペート、およびナトリウムチョールムーグレート等が
含まれる。特に有効な薬剤はシクログアニル、ピリメタ
ミンおよびスルファジンである。

本発明によるＩＪ　ＩＪ−ス制御ディバイスは獣医の分
野においても非常に適している。例えは、一般的な抗菌
活性に対する抗体製剤、畜生のアナプラズマ病の処置用
抗体製剤、外部寄生虫（例えはソロアリ）および内部寄
生虫（例えは節足動物、線虫の幼虫、肺線虫および一般
的な円虫）の両方に対して広範囲の活性スペクトルを示
ず製剤しこれらはアバーメクチン（ａｖｅｒｍｃｃＬｉ
ｎ）を含んでいてもよい〕、トレモトード（ｃｒｅｍｏ
ｃｏｄｅ）　、条虫および回虫感染症に対して活性を示
す製剤〔これらはアモスカネー）　（ａｍｏｓｃａｎａ
ｔｃ）およびブラシカンフ　／ｌ／　（ｐｒａｚｉｑｕ
ａｎＬｅｌ　）を含んでいてもよい〕、畜牛のセイレリ
ア（＋ｆｅｉｌｅｒｉａ）に対して活性を示す製剤（こ
れらはメックトンのような生物学的に活性なナフトキノ
ンを含んでいてもよい）、畜生、馬および犬のバベシア
病ζこ対して活性を示す製剤〔これらはベレニル（ｂｃ
ｒｃｎｉｌ）、アミドカーブ（ａｍｉｄｏｃａ１′）り
およびシフ７プ０７　（ｄｉａｍｐｒｏｎ）を含んでい
てもよい〕、羊や畜牛の肝吸虫およびヘモンクス（１−
１〕ｃｍｏｎｃｂｕｓ　）種）こ対して活性を示す製剤
〔これらはクロサンチル（ｃｌｏｓａｎｔｅｌ　）を含
んでいてもよい〕等が挙げられる。

本発明の特に好ましい態様によれば、活性物質がリチウ
ム化合物、好ましくはリチウム塩、就中ハロゲン化リチ
ウム、例えば塩化リチウムのような可溶性リチウム塩で
あるヘルペ、ス　シンプレックス１１ウイルス処置用リ
リース制徊１デイバイスが提供される。

本発明の別の好ましい態様によれば、プロスタクランジ
ノ放出用のリリース制御ディバイスか提供される。この
ようなリリース制σ［１１テイバイスは身体に種々の効
能をもたらす（例えは、精神分裂症、特ｆこＩ）ＧＥｌ
の処置に有用である〕。しかしながら、女性およびヒド
リ、外の動物の雌の生殖系に及はず作用において特に重
要である。この作用によって、本発明によるリリース制
御組成物は人］二妊娠中絶薬として、また陣痛誘発や避
妊において、あるいは子宮頚部の機能不全の治療、特に
ヒト以外の動物の雌におりる人工授精前の投与において
有用である。プロスタグラ／ジンの天然に存在する類似
体および合成の類似体の両方とも重要である。

生殖において重要な天然のプロスタクランジノはｌ＝お
よびＦグループのもの、例えはＰＧＥ１　、ＰＧＦｌｃ
ｔ、１）ＧＥ２、ＰＧＦ２ｃｔ、ＰＧＥ３およびＰＧＦ
３ｃｔであるが、ＰＣＩ　（プロスタツクリン）、Ｉ）
ＧＥ２およびＰＧＦ２（ｔが特に重要である。合成のプ
ロスタグランジン（類似体）としては特にＰ　Ｇ　Ｅ　
２　とＰＧＦ２ヶ誘導体か例示され、臨床的に有望な特
定の誘導体は１５−メチル−Ｉ′ＧＦ２・Ｐ０Ｆ２α・
１６．１６−シメチルーＰＧＥ２．１６．１６−シメチ
ルーＰＧＭ！、２バラベンズアルデヒドセミカルバゾン
エステル、１６−フニノキシー１７．１８．１９．２０
−テトラツルーＰ　ＧＥ　２および１６．１６−シメチ
ルートランス△２−１）ＧＥｌ（これは例えはメチルエ
ステルのようなエステルの形で本発明によって配合する
のに非常に好適である）等である。もちろん、特定のプ
ロスタクランジノは特定の用途に対して特に重要であり
、例えばＰＧＥ２は陣痛誘発において重要であるか、１
６　、１６−シメチルトランス△２−ＰＧＥ１は妊娠中
絶誘発において重要である。

本発明は、現在のところ人工妊娠中絶薬として知られか
つ使用されているものと類似するが修正された特性、例
えはより強い効能、より長い持続作用およびより大きな
特異性を有するその後に調製された新規なプロスタグラ
ンジン誘導体にも適用できる。従って例えば、ｌ　６−
　（３−トＩＪフルオロメチルフェノキノ）−１７，１
８，１９，２０−テトラツルーＰＧＦ２ｃｔのような［
ルテオリティックな（１ｕｔｃｏｌ　ｙｔｉｃ月プロス
タグランジンおよび避妊薬としてのそれらの用途が重要
である。所望により、ポリマー性キャリヤーは２′種ま
たはそれ以上のプロスタクランジノと組み合せてもよい
。

「組み合せる（目＋ｃｏｒｐｏｒａｔｃ）　Ｊというこ
とは、ここでは、活性物質（ｌりをヒドロゲル（ｉ）中
に均一もしくは不均一に分散させるか、ヒドロゲル中の
し→ノーバー内に入れるか、またはこれらの両方を意味
する。

本発明によるＩＪ　ＩＪ−ス制御ディバイスは種々の形
態に成形してもよく、例えはロッド、スラブ、フィルム
、半球体、または中空もしくはノヌソイドのような周期
的プロフィールとしてもよい。

不浸透性層（ｉＪは好ましくは疎水性であり、好ましく
は活性物質（１りに対しても不浸透性である。

不浸透性層（ＩＩりはディバイス０）４＞なくとも１つ
の表面（好ましくは湾曲表面）の全面をおおい、これに
よってその」二の少なくとも］つのオリフィスを限定し
くｄｅｆｉｎｅ、）　、該オリフィスを通してヒドロゲ
ル（りと水性媒体とを接触させるのが適当である。ディ
バイスをロッド、スラブまたはフィルムに成形する場合
は、不浸透層は一端もしくは両端プロフィール（必らず
しも必要ではないが、通常は平面的で最小の面積を有す
る表面）を除いた表面の実質上すべてをおおい、一方も
しくは両方の端部プロフィールはオリフィスを限定する
。このようなティバイス、特に１つのオリフィスのみを
有するディバイスは不浸透層を有さない類似のディバイ
スに比べて非常に長いＩＪ　ＩＪ−ス半減期を有する。

ディバイスをその長手方向に泪って、ノンクルもしくは
ビスーノヌソイタルプロフィールで成形する場合（第１
７ヌソイタルプロフイールは第２のものと鏡映関係にあ
ってもよく、または位相がずれていてもよい）、不浸透
層は一端もしくは両端プロフィールを除いて表面の実質
」二ずべてをおおってもよい。このようなディバイス、
特に１つのオリフィスのみを有するディバイスは脈動的
なＩＪ　ＩＪ−ス速反を示す。ディバイスを半球体に成
形する場合、不浸透性層はポーラ−オリフィスを除いて
表面の実質上すべてをおおい、ディバイスは非常の長時
間にわたるリリースをもたらし、そのＩＪ　ＩＪ−ス速
度は経時的に増加もしくは一定となる。このようなディ
バイスの全湾曲表面が不浸透性層によっておおわれ、エ
カトーリアル表面がオリフィスとしておおわれない場合
、リリース速度は経時的；こ減少する。

このディバイスはヒドロゲルのリングとして成形し、不
浸透層が、オリフィスとして作用する典型的には円筒状
の内部表面を除く全表面をおおうようにしてもよい。こ
のようなディバイスはより長いＩＪ　ＩＪ−ス半減期を
与え、そのＩＪ　ＩＪ−ス速度は経時的に一定もしくは
増加する。

さらに、例えは口ゝラドとして成形されていてもよいデ
ィバイスを実質上完全におおう層に複数のオリフィスを
設けることによってリリース半減期の非常に正確な調整
が可能となる。

上述の態様のディバイスはすべて簡単な技法によって作
ることができる。円筒状およびスラブ状ディバイス用ヒ
ドロゲルはモールド成形もしくは反作用的な押し出し成
形によって連続的に製造してもよい。次いてヒドロゲル
を熱可塑性エラストマーの有機溶液中で浸漬被覆処理に
付しく複数の被覆層を設けてもよい）、または前成形さ
れたシリコン、天然もしくは合成ポリジエンもしくはブ
チルエラストマーを用いてスリーブを付け、次いて所望
の大きさに切断する（この切断によって１つまたはシつ
のオリフィスが露出する）。このスリーブ例与処理はス
リーブ内に膨潤剤を入れるか、または特にロッドもしく
はスラブに関する好ましい態様においてはヒドロゲルを
本出願人の係属中の他の出願明細書に記載のようにして
変形させることによ・つて容易にしてもよい。半球状お
よびシヌソイド状ディバイス用ヒドロゲルはモールド成
形し、被覆しく好ましくは浸漬被覆による）、実質上同
じ方法によって切断する。半球状体はスプルーを通して
タンデム（ｊａｎｄｅｍ）にモールド成形し、被覆後、
各半球体にポーラーオ、リフイスが露出するように切断
してもよい。オリフィスは完全に被覆されたディバイス
°にレーザー光線を照射することによって形成させても
よい。リング状ディバイス用ヒドロゲルは、最初はロッ
ドとして成形し、切断し、被覆後に軸方向に穿孔するこ
とによって成形してもよい。

スプレーおよびパラター被覆法を利用して、前記）場合
とは別に乾性油、アルキッド、ウレタン、アクリルおよ
びエポキシドを含んでいてもよい不順 浸透破シ形成させてもよい。インントウ＝（ｉｎｓｉＬ
ｕ）硬化をおこない、既知の方法における熱、ＬＪＶ、
もしくは電子線照射によって補強してもよい。

本発明によるティバイスは不浸透性層を有さない類似の
ティバイスに比べて非常に長いＩＪ　ＩＪ−ス半減期を
示す。この有用なディバイスはそのまま使用してもよく
、また、薬剤形態の太°きさを小さくするために利用し
てもよく、あるいは両方に利用してもよい。従って、こ
のディバイスは経口用薬剤の配合に特に適している。

比較例 ポリエチレンオキシドヒドロゲルを英国特許第２０４７
０９３Ａ号明細書の実施例１に実質上記載されたように
して、ポリエチレンオキシド（Ｍｌｌ　＝　８，３００
　）　１モルを１．２．６−ヘキサンドリオール０，７
５モルおよびビス−（４−インシアナトシクロヘキシル
）メタン２．１２５モルと反応させることによって調製
した。このヒドロゲルの水中（２０℃）での平衡膨潤は
、ヒドロゲルの初期乾燥重量に基づいて４００ＰＰｈて
あった。

３本のヒドロゲルシリンダー（直径６ｍｍ、長さ１５ｍ
ｍ）をキャスティングによって製造した。第１のシリン
ダーは２０枚のディスク（厚さ約０．７５１１１ｒｎ　
）に切断し、第２のシリンダーは６枚のピース（厚さ約
２．５　ｍｍ　）　ｔこ切断し、第３のシリンダーはそ
のままで用いた。２０枚のディスク、６枚のピースおよ
びそのままのシリンダーをＬｉＣＪ溶液（４”ｆ／　ｍ
／−１）中で膨潤させ、乾燥させた。３つのサイズ０ハ
ードゼラチンカプセル内にそれぞれ２０枚のティスフ、
６枚のピースおよびそのままのンリンターを収納し、ふ
たをした。

模擬縁Ｌ」投均をするために、収納カプセルを別々に３
７℃の０．０ＩＮ塩酸に浸漬し、Ｇｒａｎｃ振殻恒温槽
内（３７℃）において２００振動／分で振’ｉＫ　Ｌだ
。少量のメヂルバイオレットを含む第４のカプセルも該
塩酸中に浸漬し、ノツプセルが崩壊するまでの時間を確
かめたところ１部分間であった。

塩酸のアリコートを周期的に取り出し、その中のリチウ
ム含有量を原子吸収スペクトロスコピー（Ｐｅｒｋｉｎ
　Ｊｉ１ｍｃｒ社製原子吸収スペクトロフォトメーター
３６０Ｑｑ）によって測定した。取り出した塩酸は、最
初は、新しいＯ，Ｏ］、　Ｎ塩酸（３７℃）後 て補充し、１時出尽よ蒸留水（３７℃）て補光しプこ。

結果を第１　ａ図〜第３ｂ図に示す。

す、下、本発明を実施例によって説明する。

実施例１〜３は本発明によるＩＪ　リース制御卸すザハ
ーティバイスの製造例を示すもので、実施例３において
は、塩化リチウム約１ｇが一週間にゎたつて実質」ニ一
定のＩＪ　ＩＪ−ス速度を示すことが確認された。フリ
クション以夕１の手段によってプラグを保持しない場合
では、高い浸透圧かこれらを追い出し、実験を損うので
例示しなかった。

実施例 実施例１ 英国特許第２０４７０９３　Ｂ号明沼ｌ書に実質上記載
されたようにして２種のポリエチレンオキシ１゛ヒドロ
ゲルを調製した。即ち、ポリエチレンオキシド（Ｍｎ＝
　３．２０７　）　ｌ　モ／ｌ／を１．２．６−ヘキサ
７トリオール１モルおよびビス−（４−インシアナトソ
クロヘキソルンメタノ２．５モルと反応させるか、また
は同じポリエチレンオキノド１モルを１．２．６−ヘキ
サンドリオール　２モルおよびヒス＝（４−インシアナ
トソクロヘキシル〕メタン４モルと反応さ亡ることによ
ってヒドロゲルを調製した。

第２のヒドロゲルを用いた中空ソリツタ−（外径１２ｍ
ｍ、内径６問、厚さ３１〕１ｍ、長さ３０ｍｍ）をキヤ
ステンクによって製造した。内部環状溝をそのに１部近
くのノリンターから機械加工し、空洞内に塩化リチウム
結晶］ｇを装填した。第１のヒドロゲルから、該環状溝
に適合するプラグをキャスティングによって調製した（
このヒドロゲルは膨潤性が高いため、膨潤によってきっ
ちりと密着する）。得られたノリンター状すザバーを、
ノリコンゴムチューブ（内径８ｍｍ、壁１ｊ；’：　１
．６　ｍｍ　；　Ｅｓ　ｃ。

Ｒｕ１）ｌ〕ｃ＋社製、半透明ソリコンゴムチューブ［
５ｉｌｃｓｃｏｌ　Ｊ）を用いてきっちりと合わぜてお
おった。チューブはジエチルエーテル中で５分間膨潤さ
せて軟化さぜ、これに」；つて膨潤チューブ内へのヒド
ロケルシリンダーの挿入を容易にした。ジエチルニーデ
ルは層流キャビネットおよび真空中で急速に蒸発させた
。シリコンゴムはシリツタ−よりも８　ｍｍ長くし、膨
潤中にシリツタ−の湾曲４廣かおおわれるようにする。

シリコンゴムは線状に等間隔に穿設された直径約２．０
　ｍｍの小孔１１６個を・有する。

このようにして形成されたリリース制イ］ｌｌリサバー
ティハイスを３７℃の蒸留水中に浸漬し、装置のまわり
に塩化リチウムのスタティック層か形成されるのを避け
るために同温度の恒渦振殻槽内で振数さぜた。水アリコ
ートを周期的に取り出し、その中のリチウム含有量を原
子吸収スペクトロスコピーによって６川定しプこ。

衝られた結果を第４ａ図および第４１〕図１こ示す。

実施例２ サイズ０ハードゼラチンカプセルに塩化リチウム結晶を
入れ、ふたをし、これをモールドとなるポリエチレン製
瓶（内径１２〃ｌｒｎ、長さ５５ｍｍ）の中上・軸にナ
イロン糸を用いて吊り下けた。実施例］に記載した第２
の反応体混合物をカプセルのまわりのモールド内にａ二
型した。半径方向に対置した（ｒａｄ　ｉａ　Ｉ　Ｉ　
ｙ−ｏｐｐｏｓｅｄ）軸方向の切れ口を瓶に入れて瓶を
除去することによってノリツタ−（］　２　ｒｔｒｒｎ
×５０　ｍｍ　）をモールドから取り出した。次いて実
施例１に記載のようにして、８個の小孔を有するソリコ
ンゴムチューブを用いてきっちりとおおった。

このようにして得られたリリース制御リザバーディバイ
スを実施例１に記載の試験に伺し、結果を第５ａ図およ
び第５ｂ図に示す０ 実施例３ ２つのサイズＯハードゼラチンカプセルに塩化リチウム
１ｇを入れ、ふたをし、これを実施例１に記載の第２の
ヒドロゲル中空シリンダー内に挿入した。別々にキャス
ティングによって製造した実施例１記載の第１ヒドロゲ
ルプラグをシリンダー内に挿入し、シリンダーとプラグ
を半径方向に通したスチールピンによって保持した。次
いて実施例２に記載のようにしてシリンダーをきっちり
ト合ッたシリコンゴムチューブでおおった。

このようにして得られたリリース制御リザノ＜−ティハ
イスを実施例１に記載のようにして試験し、結果を第６
ａ図および第６ｂ図に示す。

実施例４ 実施例４は、実施例１〜３の場合よりも水中ての平衡膨
潤が小さいヒドロゲルを含み、プラグが膨潤に際して離
脱しないリリース制御リザノ〜−ディバイスの製造例を
示す。

実施例１に記載のようにして、ポリエチレンオキシド（
Ｍｎ＝３，３３０　）１　モルヲ１．２．６−ヘキサン
ドリオール４モルおよびビス−（４−イソシアナトシク
ロヘキシル）メタン７モルと反応させることによってポ
リエチレンオキシドヒドロゲルを調製した。このヒドロ
ゲルからキャスティングによって中空シリンター（外径
１２＋＋ｉ臥内径６ｍｍ、基部厚さ４ｍｍ、長さ５０　
ｍｍ　）を形成させた。シリンダー状空洞に塩化リチウ
ム結晶１ｇを入枳同じヒドロゲルのプラグ（直径５　ｎ
１ｍ１長さ６闘〕をきっちりと挿入した。実施例２と同
杼にして、得られたシリンダー状すザノく−をおおった
。

このようにして得られたリリース制御Ｉノサノ＜−ディ
バイスをＧｒａｎｔ振殻恒温槽内の蒸留水（３７℃月こ
浸漬させた。リリース媒体を一日ことに取り出しく３７
℃蒸留水で補充）、その弓コの１ノチウム含有量を原子
吸収スペクトロスコピ一にまって測定した。

得られた結果を第７ａ図および第７ｂ図に示す。

リチウムはリリース媒体中に３日目になってあられれ、
その後は４日目から９日目１こかけて一定のリリース速
１見かみられ、９日目までに塩化リチウム全ｈ１の７０
係が放出された。

実施例５ ポリエチレンオキシドヒドロゲルを実施例１に実質上記
載されたようにして、ポリエチレンオキシド（ｉｎ＝ｓ
、４ｏｏ）１モルを１．２．６−ヘキサントリオール０
．フ５ ナトシクロヘキソル）メタン２．１２５モルと反応させ
ることによって調製した。このヒドロゲルの水中（３７
℃）での平衡膨潤（亜属増加）は２・９２１）　ｌ）　
Ｉｔ　てあった。

このヒドロゲルからキャスティングによって１　０　＋
＋ｕｕＸ　３　０朋×４０朋のマスを形成させ、該マス
を１　０ｍｍＸ　３　０ｍｍ×１．３　５ｍｍのスラブ
に切断し、該スラブを削って寸法がｌ　０ｔｎｒｎ×２
　２ｍｍＸ　１．３　５ｍｍで、丸みをおびた端部のプ
ロフィールを有するスラブとした。このスラブを、０．
１Ｍアンモニア含有０．１Ｍ１）−アミノ安息香酸水溶
液中（３７℃）で膨潤させた。平衡に達した後、膨潤ス
ラブを室温、真空下で恒量になるまで乾燥さぜた。熱可
塑性ゴム（Ｓｂｃｌｌ　Ｃｂｅｍｉｃａｌ　ｓ社製、Ｃ
ａｒｉ［１ｅｘＴＲ−１１０’ｌ）の１０係ｗ／ｖクロ
ロホルム溶液を調製し、乾燥スラブをこの溶液中での浸
漬被覆処理にイ」シ、室温、空気中で乾燥さぜ、この操
作を所望により、強靭で水−不浸透性被覆層が固着する
まで繰り返した。この被覆スラブの半円形被覆端部を切
除し、両端に幅１０ｍｍで未被覆部厚さ１．３５ｍ１π
の部分を残して長さ２０＋ｘｍに切断してリリース制御
ディバイスを形成させた。典型的１こはこのようなディ
バイスは約３００■の重さて、Ｐ−アミン安息香酸を約
１２．ＯｍＰ含有する。

このようにして衝られたりリース制御ティバイスを、ｌ
　Ｑ　Ｑ　ｒｌ）ｎ’ｌ　て回転する金属バスケット内
に入れた模擬腸液（１ｅあたりＫＩＩ２ＰＯ４６．８　
ｇおよびＩＭ　ＮａＯＨ　３８ｍ／含有；　ｐｉ−１　
７．５　）　１０００ｄ中に浸漬した。Ｐ−アミノ安息
香酸のリリースを２６４０１１１での紫外線吸収の増加
を１時間間隔て測定することによって調べた。

結果を表−１に示す。

実施例６ 実施例５１こ実質上記載されたようにして調製したヒド
ロゲルスラブをペンシカイン０．４％ｗ／ｖクロロホル
ム溶液中で膨潤させ、室温、真空下で恒量になるまで乾
燥した。乾燥スラブを実施例５に記載のようにして浸漬
被覆した。典型的には、このようなリリース制御ディバ
イスはベンシカイン約９．０　”？含有する。

ＩＪ　ＩＪ−スおよび測定方法は実施例５の記載と実質
」−同一である。結果を表−２に示す。

表−２ 時　間　リリース係　リリース楚　リリース係　リリー
ス係（時）　（１時間あたり）　（累積）　（ＩＩＩ施
１あたり）　（累積）１　４５　４５　７　７ ２　３］　７６　１０　１７ ３　１２　８８　１０　２７ ４　６　９４　９　３６ ５　３　９７　８　４４ ６　１　９８　８　５２ ７　０　９８　８　６０ 実施例７ この実施例では、実施例５に実質上記載されたリリース
制御ディバイスの長さによるリリースの変化を示す。実
施例５に実質上記載されたようにしてヒドロゲルスラブ
を調製し、膨潤させ、乾燥後、３種類の浸漬被覆スラブ
を形成させ、長さ６ｍｍ、１０朋もしくは２０玉に切断
した。典型的には、このようなリリース制御装置（長さ
２０１πｍ）はＰ−アミ７安息香酸を約１４０”！含有
した。

すＩＪ−スおよび測定法は実施例６の場合と実質上同一
である。結果を表−３に示す。

実施例８ ポリエチレンオキシドヒドロゲルを実施例１に実質上記
載されたようにして、ポリエチレンオキシド（Ｍｎ　＝
　７．’ｏ　００　）　１　モルを、１，２．６−ヘキ
サントリオール２モルおよびビス−（４−インシアナト
シクロヘキシル）メタン４モルと反応させることによっ
て調製した。このヒドロゲルの水中（３７℃）ての平衡
膨潤（重量増加）は２１５．　ｐｐｂであった。このヒ
ドロゲルからキャスティングによって長さ５００　ｍｒ
ｒｔ、半径６朋のシリンターを形成させた。このシリン
ダーを実施例５に実質上記載されたようにして膨潤させ
、乾燥後、長さ１０順に切断した。これらのうちの一部
を長さをそのままとし、未被覆の状態でコントロールと
して用いた。一部は実施例５に記載のようにして４回の
浸漬被覆処理に４７１シ、コーティングの一方もしくは
両方の平坦端部を切除した。一部は、ディバイスの長さ
に切断した無穿孔シリコイゴムチューブを用いて実施例
１に記載のようにしておおった。

＋７１７−スおよび測定法は実質上実施例５の記載と同
様であり、結果を表−４Ｉこ示す。

実施例９ ポリエチレンオキシドヒドロゲルを実質上実施例１に記
載されたようにして、ポリエチレンオキ’／　ｔ’　（
Ｍｎ　＝　７，０００　）　１　モルヲ１．２．６−ヘ
キサントリオール２モルおよびビス−（４−インシアナ
トシクロヘキシル）メタン４モルと反応させることによ
って調製した。このヒドロゲル示らキャスティングによ
ってシリンダー状マス（直径１２ｍ＋πンを形成させ、
該マスから数枚のディスク（高さ５　ｍｍ　）を切り取
った。これらのディスクを０，１Ｍアンモニア含有０．
１ＭＰ−アミノ安息香酸溶液（３７℃）中で膨潤させた
。平衡に達した後（重量増加１９４％）、膨潤スラブを
室温、真空下で恒量になるまで乾燥した。

各々のディスクの中心部にシリンダー状孔（直径３．２
　ｕｒｎ　）を穿設して環状マスとした。該環状マスの
中央溝にぴったりと適合・するスチールロッドを挿入し
た。これらの環状マスを実施例５に記載されたようにし
て溶液中で浸漬被覆処理を５回おこなった。スチールロ
ッドを注゛意深く抜去して、全外部表面が被覆されかつ
未被覆＋１コ央溝（直径３．２ｍｍ　）を治した環状リ
リース制御テイノくイスとしｊこ。

ＩＪ　ＩＪ−スおよび測定法は実質上実施（夕１」５の
記載と同様で、結果を表−５に示１−０ 表−５ ２１４３１３６，５ ３１１４２３９，５ ４１０５２３、’、）　１３ ５　９　Ｇ　１　２　］、　５ ６　７　６８　３．５　１８．５ ７　６　７４　２．５　２１ ８　５　７９　３　２４ 実施例１０ ノ３７　Ｚ　イア　’ｌ　％　ｗ／ｖ水溶液（３７°Ｃ
）ｌ：ｌ】てスラブを膨潤させる以夕￥は実施例５に言
己ｉ戊の調製法、ＩＪ　ＩＪ−スおよび測定法に従った
。結果を表−６に示す１゜ 友−６ １７５１１、１８２８２６４７ ２９６２０３５５５４８７６ ３−２８５３７０６５９０ ４−３６７２８１７６９７ ５−４２８１８７８３− ６−４７８６９１８７− ７−５２９０９４９１− （表中の長さは乾燥したｌｌ　ＩＪ−ス制御テイノ＼イ
スの長さを示すン この実施例は被覆層の機械的性質の〃］週１を［男Ｕ（
Ｇに示す。即ち、被覆層が厚くなる６五と゛被覆層（ま
ヒドロゲルの膨潤を制限し、活性物質のＩＪ　ＩＪ−ス
を減少させる。

実施例１１ ポリエチレンオギソドヒドロゲルを実質」一実施例１イ
こ記載されたよう１こして、ポリエチレンオキシＦ　（
Ｍｎ　＝　４．３６０　）　１モルを１．２．６−ヘキ
サ／トリオール１モルおよびビス−（４−イソンアナト
ノクロヘキソル）メタン２．５モルと反応さぜることに
１つ−Ｃ調製した。このヒドロゲルからキヤステイング
にまってシリンダー状マス（直径６７Ｉ１ｍ）を形成さ
ぜ、該マスから高さか５　ｍｍもしくは】Ｏｍｍのシリ
ンダー状マスを切り取った。このシリンダー状マスを２
％１ν／Ｖ　！３−アミノ安息香酸すトリワム水溶液中
（３７℃）で膨４）′１さぜた。平衡に達した後（−Φ
−量増加１９１％）、膨潤シリンダーを室１．′、、′
、真空］・て恒ｈＪ−になるまで乾燥した。

このシリンダーを浸済被覆処理に５回（Ｚ１シ、湾曲面
か被覆され、りｉｌｊ部が未被豊状態のソリ／ター状１
１１４−ス制御ディバイスを得た。ｌ）−アミノ安息香
酸塩のリリースはＬＪ　Ｖスペクトロメトリーによって
連続的に追跡した。結果を表−７に示す。

【図面の簡単な説明】 第１ａ図〜第３ｂ図は比較例における試料についてのリ
リース速度もしくは全リリース量の経時変化を示すグラ
フである。 第４ａ図および第４ｂ図は実施例１の試料についてのリ
リース速度もしくは全リリース量の経時変化を示すグラ
フである。 第５ａ図および第５ｂ図は実施例２の試料についてのＩ
Ｊ　ＩＪ−ス速度もしくは全リリース量の経時変化を示
すグラフである。 第６ａ図および第６ｂ図は実施例３の試別についてのリ
リース速度もしくは全リリース量の経時変化を示すグラ
フである。 第７ａ図および第７ｂ図は実施例４の試料についてのＩ
Ｊ　ＩＪ−ス速度もしくは全ＩＪ　ＩＪ−ス量の経時変
化を示すグラフである。 特許出願人　ナショナル・リザーチ・ディベロップメン
ト・時間（分） ＠、２ａ 時間（分） ９．４ｂ 時間（時） Ｂザ１　間　（８壺） べ９．５ａ 時間（時） 勿・とｂ 第１頁の続き ■発明者　デビット・アンソニ ー・ウッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■。　ヒドロゲル（ｉ）およびこれと組み合された活性
   物質（ｉ）を含むディバイスであって、該ディバイスの
   少なくとも１つの表向の少なくとも一部分に、水性媒体
   に対して、不浸透性の層（ｉ）を有したリリース制御テ
   ィバイス。 ２、　ヒドロゲル（１）か、（ａ）（メタ）アクリル酸
   、（メタンアクリルアミドまたは未置換もしくはヒドロ
   キシ置換アルキル（メタ）アクリレートもしくはポリ（
   オキシエチレン）（メタ）アクリレート、（ｂ）置換も
   しくは未置換の、環原子数３〜６の環状モノもしくはポ
   リエーテルまたは環原子数３の環状イミンおよび（Ｃ）
   置換もしくは未置換のヒニルアルコール、アルデヒド、
   エーテル、アセタール、ケトン、エステル、無水物また
   は置換もしくは未置換のさ−もしくは９−ビニル複素環
   化合物から成る七ツマ一群の少なくとも１種から誘導可
   能な残基を有する親水性のホモ−もしくはコポリマーを
   含有する第１項記載のＩＪ　ＩＪ−ス制御ディバイス。 ３、　ヒドロゲル（ｉ）かホモ−もしくはコポリ（アル
   キレンオキシド）を含有する第１項もしくは第２項記載
   のＩＪ　ＩＪ−ス制・、卸ディバイス。 ４、　ヒドロゲル（ｉ）がポリ（エチレンオキシド）を
   含有する第３項記載のＩＪ　ＩＪ−ス制御ティバイス。 ５、ポリ（アルキレンオキシド）がインシアネートもし
   くは未置換の環状エーテル基との反応によって架橋され
   る第３項もしくは第、４項記載のリリース制御ディバイ
   ス。 ６、活性物質（１層）がリチウム塩を含有する第１項か
   ら第５項いずれかに記載のＩＪ　ＩＪ−ス制御ディバイ
   ス。 ７　活性物質Ｑりがプロスタグランジンを含有する第１
   項から第６項いずれかＩこ記載のＩＪ　ＩＪ−ス制側１
   ディバイス。 ８、活性物質Ｑりがヒドロゲル（り中に均一もしくは不
   均一に分散される第１項から第７項いずれか１こ記載の
   リリース制御ディバイス。 ９．活性物質（■）がヒドロゲル（ｉ）中のレザバー内
   に含まれる第１項から第８項いずれかに記載のリリース
   制御ディバイス。 １０、　ロッド、スラブ、フィルム、半球体として形成
   され、および／または中空もしくはソヌソイドプロフィ
   ールを有する第１項から第９項いずれかに８己Ｉ敗のリ
   リース制向１ディバイス。 １１　不浸透性層（■）が疎水性である第１項から第１
   ０項いずれかに記載のリリース制御テイノ＼イス。 ］２　不浸透性層（ｎｉ）が活性物質（１１）に対して
   も不浸透性である第１項から第１１項いずれかに記載の
   リリース制御ティバイス。 １３、不浸透性層（ｉｉ）がティバイスの少なくとも１
   つの表面のす８べてをおおい、これによってその上に少
   なくとも１つのオリフィスを限定し、該オリフィスを通
   してヒドロゲル（ｉ）か水性媒体と接触可能な第１項か
   ら第１２項いずれかに記載のＩＪ　ＩＪ−ス制向１テイ
   バイヌ。 １４、ヒドロゲル（ｉ）のロッド、スラブもしくはフィ
   ルムを含み、不浸透性層（ｉ）が一方もしくは両方のエ
   ンドプロフィールを除く表面のすべてをおおう第１項か
   ら第１３項いずれかに記載のリリース制御ディバイス。 １５、ヒドロゲル（ｉ）のロッドもしくはスラブがその
   長手方向に渚ってシングルもしくはヒスーシヌソイドプ
   ロフイールで形成された第１項から第１４項いずれかに
   記載のＩＪ　ＩＪ−ス制御ディバイス。 １６、ヒドロゲル（りの半球体を含み、不浸透性層（町
   がポーラ−オリフィスを除く全表面をおおう第１項から
   第１３項いずれかに記載のＩＪ　ＩＪ−ス制町ｊティバ
   イス。 １７、ヒドロゲル（りのリングを含み、不浸透性層（町
   が外部表面のすべてをおおう第１項から第１２項いずれ
   かに記載のＩＪ　ＩＪ−ス制御ディバイス。 １８、複数のオリフィスを有する第１項から第１７項い
   ずれかに記載のリリース制御ディバイス。