DK165361B

DK165361B - Praeparater med indkapslede partikler samt fremgangsmaade til fremstilling deraf

Info

Publication number: DK165361B
Application number: DK435282A
Authority: DK
Inventors: Neil Bonnette Graham; Abdul Rashid; Koritale Pandurance Rao
Original assignee: British Tech Group
Priority date: 1981-09-30
Filing date: 1982-09-30
Publication date: 1992-11-16
Also published as: US4882166A; DK165361C; EP0076158A3; GB2112730B; DK435282A; GB2112730A; EP0076158B1; JPH05309263A; DE3279999D1; EP0076158A2; JP2511222B2

Description

DK 165361 B

i

Den foreliggende opfindelse angår præparater, der omfatter indkapslede partikler og fremgangsmåder til fremstilling af disse. Mere specielt, men ikke udelukkende, angår opfindelsen præparater til kontrolleret frigørelse, der kan give langvarige, ensartede frigørelseshastighe-5 der for aktive substanser, og præparater til kontrolleret frigørelse, der kan give pulserende frigørelseshastigheder for aktive substanser over i det mindste en del af en periode med langvarig frigørelse, hvilke frigørelsesprofiler begge er yderst fordelagtige, navnlig ved talrige farmaceutiske anvendelser.

10 Med "pulserende frigørelseshastigheder for aktiv substans" menes her, at frigørelseshastigheden for den aktive substans har mindst ét maksimum. Frigørelseshastigheden har fortrinsvis mere end ét maksimum.

Det foretrækkes endvidere, at hvert enkelt maksimum er af tilstrækkelig skarphed og størrelsesorden og forekommer på en måde, der er passende 15 til at fremkalde den ønskede virkning.

Opfindelsen angår imidlertid også præparater, som i stedet for at tilvejebringe frigørelse af aktiv substans enten beskytter den eller ændrer dens overfladeegenskaber ved indkapsling.

FR-A-2.336.936 beskriver medicinske præparater til langvarig frigø-20 relse, som i blanding omfatter (a) en polymer af forbindelsen med formlen

α O

COOCHj 25 med mindst én forbindelse med en eller flere grupper udvalgt "blandt 0H-og COOH-grupper, og (b) steroide materialer. Ifølge FR-A-2.336.936 fremstilles disse præparater til langvarig frigørelse ved polymerisation af en forbindelse med ovennævnte formel med nævnte mindst ene forbindelse 30 med en eller flere grupper udvalgt blandt OH- og COOH-grupper i nærvær af en sur katalysator. Det steroide materiale er til stede for eller tilsættes under polymerisationen.

EP-A-0.000.291 beskriver farmaceutiske paræparater med forlænget virkning ved behandling af tropesygdomme, hvilke omfatter et organisk 35 nitrogenbaseret medikament, der er virksomt over for sygdomme såsom malaria, fordelt i en polymermatrix af en copolymer af forbindelsen

Cl X) COOCHj 2

DK 165361 B

og en comonomer indeholdende en eller flere funktionelle grupper udvalgt blandt hydroxy- og carboxygrupper. Ifølge EP-A-0.000.291 fremstilles disse præparater ved blanding af forbindelsen med den angivne formel med comonomeren eller en blanding af sådanne comonomerer i nærvær af en sur 5 katalysator efterfulgt af tilsætning af den passende mængde a'f det ønskede medikament til den resulterende blanding og homogen fordeling af medikamentet deri.

GB-A-2.017.113 angår fremstillingen af et polymerpræparat indeholdende fysiologisk aktiv substans, fra hvilket den aktive substans kan 10 frigøres med kontrolleret hastighed under sådanne betingelser, at.de oprindelige egenskaber af den aktive substans ikke skades. Ifølge GB-A-2.017.113 bringes en eller flere polymeriserbare monomerer og den aktive substans i kontakt til dannelse af en specifik form, fx. en opløsning, suspension, mikrokugle eller flydende film, og dette produkt bestråles 15 derefter med lys eller ioniserende stråling ved en temperatur under stuetemperatur til polymerisering af monomererne.

Ifølge et aspekt af opfindelsen tilvejebringes der et præparat omfattende mindst én partikel, hvor partiklen eller hver af partiklerne omfatter en med en (co)polymer indkapslet fast eller flydende kerne in-20 deholdende en aktiv substans, hvilket præparat er opnået ved behandling af mindst én partikel indeholdende fast eller flydende aktiv substans ved adsorption derpå af mindst én amfipatisk forbindelse, og hvis den amfipatiske forbindelse ikke selv er i stand til at virke som initiator ved kationisk polymerisation, aktivering af den amfipatiske forbindelse 25 med en Brønsted- eller Lewis-syre, således at den kan virke som initiator ved kationisk polymerisation, og indkapsling af nævnte mindst ene behandlede partikel ved in situ (co)polymerisation derpå af mindst én kationisk polymeriserbar monomer eller præpolymer.

Ifølge et yderligere aspekt af opfindelsen tilvejebringes der en 30 fremgangsmåde til fremstilling af et præparat, der omfatter mindst én partikel omfattende en med en (co)polymer indkapslet fast eller flydende kerne indeholdende en aktiv substans, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man behandler mindst én partikel indeholdende fast eller flydende aktiv substans ved adsorption derpå af mindst én amfipatisk 35 forbindelse og, hvis den amfipatiske forbindelse ikke selv er i stand til at virke som initiator ved kationisk polymerisation, aktiverer den amfipatiske forbindelse med en Brønsted- eller Lewis-syre, således at den kan virke som initiator ved kationisk polymerisation, og indkapsler

DK 165361 B

3 nævnte mindst ene behandlede partikel ved in situ (co)polymerisation derpå af mindst én kationisk polymeriserbar monomer eller præpolymer.

Herved opnås de i indledningen nævnte fordele.

Med "(co)polymer" og "(co)polymerisation" menes her henholdsvis ho-5 mopolymer eller copolymer og homopolymerisation eller copolymérisation.

Hvor præparatet ifølge opfindelsen som foretrukket omfatter flere partikler, som hver især omfatter en med (co)polymer indkapslet fast eller flydende kerne indeholdende aktiv substans, ses det især ved mindre gennemsnitlige udgangspartikeldimensioner enten, at nogle udgangspartik-• 10 ler undslipper indkapsling, eller at flere udgangspartikler på grund af aggregering inkorporeres i samme indkapslende (co)polymerlag. Disse mangler gør sig imidlertid kun gældende for en meget lille del af de behandlede partikler.

Præparater ifølge opfindelsen indbefatter også blandinger af ind-15 kapslede partikler som de her definerede med uindkapslede partikler eller med partikler, der er blevet indkapslet på en anden måde.

Blandt kategorier af kationisk polymeriserbare monomerer eller præpolymerer, der er værdifulde ved fremstilling af præparater ifølge opfindelsen, er: 20 (a) substituerede eller usubstituerede, cykliske eller lineære, mono- eller polyvinyl(thio)ethere, (b) forbindelser ud over de under (a) definerede, der omfatter mindst én substitueret eller usubstitueret 3- eller 4-leddet ring med et oxa- eller thiaheteroatom, 25 (c) substituerede eller usubsti tuerede cykliske alifatiske anhy- drider, (d) substituerede eller usubstituerede alifatiske aldehyder, (e) substituerede eller usubstituerede mono- eller polyvinyl aromati ske carbonhydrider eller 30 (f) substituerede eller usubstituerede mono- eller polyisocyana- ter.

Med "vinyl(thio)ether" menes her en forbindelse, der har mindst én >C=C-0- eller >C=C-S-gruppe.

Det foretrækkes, at vinyl(thio)etheren (a) er en cyklisk vinyl-35 (thio)ether, og det foretrækkes især, at det ene eller hvert oxygen-(eller svovl)atom er et heteroatom, og at den ene eller hver dobbeltbinding, som er konjugeret dermed, er indeholdt i heteroringen. Blandt eksempler på lineære vinyl(thio)ethere er .substituerede eller usubstitu- 4

DK 165361 B

erede alkyl-, passende Cj_5-alkyl-, vinyl(thio)ethare, såsom methylvi-nylether og ethyl vinyl ether. Eksempler på cykliske vinyl(thio)ethere (som indtager en forgrundssti11 ing i forbindelse med opfindelsen) diskuteres nedenfor.

5 Blandt foretrukne forbindelser (b) er mono- og polyepoxider og -episulfider, for eksempel aromatiske eller alifatiske diepoxider, især såsom bisphenol A, homologe og cykl oal i fati ske analoge deraf. Blandt andre sådanne forbindelser er /Mactoner, såsom propiolacton.

Blandt eksempler på forbindelse (c) er substituerede eller usubsti-10 tuerede malein-, rav- eller glutarsyreanhydrider.

Kategori (e) er en foretrukken kategori af forbindelser, og den indbefatter styren, α-methylstyren, vinyl toluen, inden og divinyl benzen, hvoraf styren eller divinyl benzen foretrækkes.

Kationisk polymeriserbare monomerer eller præpolymerer som de her 15 beskrevne kan polymeriseres kationisk in situ på partiklen eller partiklerne, alene eller i form af en blanding af sådanne monomerer og/eller præpolymerer, for eksempel en blanding af sådanne monomerer og/eller præpolymerer med mindst 50 vægt%, fortrinsvis mindst 70 vægt% af en cyklisk vinyl(thio)ether. Det har imidlertid vist sig, at styren giver et 20 præparat til kontrolleret frigørelse, som udviser en særlig langvarig frigørelseshastighed, når det polymeriseres kationisk in situ til indkapsling af flere partikler af et medikament, for eksempel pyrimethamin.

Ifølge et foretrukket træk ved opfindelsen er præparatet ifølge opfindelsen et præparat til kontrolleret frigørelse. Ifølge et særligt fo-25 retrukket træk ved opfindelsen, navnlig når der ønskes pulserende frigørelseshastigheder for aktiv substans, er den indkapslende (co)polymer hydro!yserbar. En sådan (co)polymer omfatter fortrinsvis mindst én ikke-fremspringende hydrolyserbar carboxyl syreester-, carbonatester-, amid-, urethan-, ketal- eller phosphatfunktion.

30 I overensstemmelse med et særligt foretrukket træk ved opfindelsen omfatter den kationisk polymeriserbare monomer eller præpolymer en cyklisk (thio)ether med formlen R2 35 ΊΤ*1_ *,AQ/k-R*—'s hvori

DK 165361 B

5

Rp R2 og R4> som kan være ens eller forskellige, hver især repræsenterer et hydrogenatom eller en substitueret eller usubstitueret hy-drocarbyl- eller hydrocarbyloxygruppe,

Rg repræsenterer en substitueret eller usubstitueret methyl en-, 5 ethyl en- eller 1,3-propylengruppe,

Rg repræsenterer en monovalent polymeriserbar gruppe, Q repræsenterer et oxygen- eller svovl atom, og X repræsenterer: 10 («) - hvori: Y repræsenterer et oxygenatom eller en -NRg-gruppe, hvori Rg repræsenterer en hvilken som helst af de værdier, Rj kan antage, 15 a er 0 eller 1, b er 0 eller 1, c er 1 eller 2, d er 0 eller 1, under forudsætning af, at mindst den ene af b og d er 1, eller en 20 præpolymer deraf.

X kan, som vist, repræsentere en hvilken som helst hydrolyserbar carboxyl syreester-, carbonatester- eller oxalatesterfunktion eller en amidanalog. Fortrinsvis repræsenterer X imidlertid -COO- eller -CHgOCO-. Særligt foretrukne polymeriserbare cykliske ethere har formlen 25 r R

LCOORr eller I ✓CH-OCOR,.

30 hvori Rj, R2 og R^, som kan være ens eller forskellige, og Rg har den heri definerede betydning.

Rg kan passende repræsentere en hvilken som helst monomer, oligomer eller polymer gruppe, forudsat at den omfatter en gruppe, som kan deltage i den kationiske in situ (co)polymerisation; for eksempel sådanne, 35 som kan afledes af de tidligere nævnte monomerer eller præpolymerer (a) til (f). Vinyl(thio)ether- og epoxygrupper er foretrukne eksempler.

Det foretrækkes især, at Rg repræsenterer en gruppe afledt af en cyklisk vinyl(thio)ether, specielt med formlen:

DK 165361 B

6 -yfXv 5 hvori:

Rj7, R27 , R^7 og R^7, som kan være ens eller forskellige, repræsenterer vilkårlige af de værdier, som Rp R2, R^ og R^ kan antage, M repræsenterer gruppen -ZX7-, 10 Q7 repræsenterer et oxygen- eller svovl atom, X7 repræsenterer en hvilken som helst af de værdier, X kan antage, og Z repræsenterer en enkelt binding eller en carbonbundet mono-, oli-go- eller homo- eller copoly (substitueret eller usubstitueret hydrocar-15 bylen- eller hydrocarbylenoxyrest), såsom en substitueret eller usubstitueret arylen-, al kyl en- eller alkylenoxidgruppe.

Særligt foretrukne polymeriserbare cykliske ethere er de omsætningsprodukter, der dannes, når et dihydropyranaldehyd eller en blanding deraf underkastes disproportionering ved Tischenko-reaktionen. De har 20 formlen: sOC1, 25 2 hvori

Rp Rg og R^, som kan være ens eller forskellige, har den heri definerede betydning og Rj7, R27 og R^7, som kan være ens eller forskellige, repræsenterer vilkårlige af de værdier, som henholdsvis Rp R2 og R^ 30 kan antage. En foretrukken sådan forbindelse er acroleintetramer (hvori R.· alle repræsenterer hydrogenatomer).

Polymeriserbare cykliske ethere, hvori X omfatter en -C00- eller -CHgOCO-gruppe kan hensigtsmæssigt fremstilles ud fra den tetramere af det tilsvarende umættede aldehyd, der er fremstillet ved Tischenko-reak-35 tionen, nemlig: R1 x0 CH2OCO 1

DK 165361 B

7

Cykliske ethere, hvori X omfatter en -COO-gruppe, kan således fremstilles ved omsætning af den tetramere med en alkohol R^OH under anvendelse af en transesterificeringskatalysator og -reaktionsbetingelser: XX XX, s"

1 CH2OCO

10 2V-R? COOR, ’ CH_OH

XK 'Xx

Cykliske ethere, hvori X omfatter en -CHgOCOgruppe, kan fremstilles 15 ved omsætning af den tetramere med en lavere al kyl carboxyl syreester RgCOORg, hvori Rg repræsenterer en lavere alkylgruppe under anvendelse af en transesterificeringskatalysator og -reaktionsbetingelser:

De respektive biprodukter kan også esterificeres med RgCOORg eller R50H og give henholdsvis: -f?3 -R3 “ X0xr· <0x^

De tilsvarende amider kan fremstilles analogt.

Cykliske ethere, hvori X omfatter en -COO-gruppe kan også fås ved 30 mild oxidation af den dimere af det tilsvarende umættede aldehyd efterfulgt af esterificering af saltet, for eksempel sølvsaltet.

Metacarbonater og oxalater kan respektivt fås ved esterificering: r2,_ R3 R2 _R3 35 R1 ^^)<'CH2OH+R5OH+COC12 ~1V CH2OCOOR5 (Chloroformestere, såsom ethylchlorformiat, kan også anvendes.)

DK 165361 B

8 R r R *» ^2 _ E1 \ ^CH2OH+E5OH+ <C00V 2 -1 Rl CH2OCOCOOR5 5 ° ^

Det må imidlertid fremhæves, at acroleintetramer let fremstilles ud fra acrolein, som er et kommercielt tilgængeligt materiale, let kan renses og har vist sig at være tilfredsstillende ved udøvelse af opfindelsen.

10 Den kationisk polymeriserbare monomer eller præpolymer kan også om fatte en cyklisk (thio)ether med formlen: R2--R3 E4 hvori:

Rj, R2> R3, R4, R5 og Q er som defineret ovenfor, og X" repræsente- 20 rer: -(CH )(c)(y) -2 a b c hvori: 25 Y repræsenterer et oxygenatom eller en -NRg-gruppe, hvori

Rg repræsenterer en hvilken som helst af de værdier, Rj kan antage, a er 0 eller 1, b er 0 eller 1, c er 0 eller 1, 30 under forudsætning af, at b + c er 1, eller en præpolymer deraf.

Den polymeriserbare cykliske (thio)ether kan også omfatte aldolkondensat! onsproduktet af mindst én dimer af det tilsvarende umættede aldehyd: h Π .r3 35 '// \r/CH0 Q ·* nemlig:

DK 165361 B

9 - .o v

Q Q

5 :Oc r 10

o „ kO '» 0 CIIOII

y \ i i R1\q A7c"-" 15 eller en præpolymer deraf.

Den polymeriserbare cykliske (thio)ether (i) kan yderligere omfatte Diels-Alder-reaktionsproduktet fremkommet ved omsætning af mindst ét umættet aldehyd med en polyvinylether af en polyhydroxyforbindelse:

Av_, \ R,-/ V-j— 0 -«7

Λ “ A

hvori:

Ry repræsenterer en n-valent carbonhydrid- eller poly(oxycarbonhy-drid)rest af en n-hydroxyforbindelse, eller en præpolymer deraf.

Den polymeriserbare cykliske (thio)ether (i) kan yderligere omfatte 30 .

(AA- * \ /· hvori:

Rg repræsenterer en n-valent ikke-hydrolyserbar brobyggende rest,

DK 165361 B

10 eller en præpolymer deraf.

De fire sidst viste forbindelser frembringer præparater ifølge opfindelsen, som hydrolyseres mindre let. Deres anvendelse giver en første metode til tilvejebringelse af et præparat til kontrolleret frigørelse 5 ifølge opfindelsen med ønsket hydrolysehastighed.

Den grad af hydrolytisk stabilitet, der tilvejebringes, kan også skræddersys nøjagtigt ved hjælp af flere andre forskellige mekanismer.

Således udøver homologe af acroleintetramer, for eksempel methacrolein-tetramer eller den blandede acrolein/methacroleintetramer, sterisk hind-10 ring, som øges, når størrelsen af øges, på den hydrolyserbare ester-eller amidfunktion X og øger derved derivatets stabilitet. Mono-, di- og polycarboxy- og phenolisk hydroxysubstituerede carbonhydrider danner derivater, som er tilbøjelige til at hydrolyseres, og som derefter giver katalytiske sure grupper; derivater, hvori X og X', som kan være ens el-15 ler forskellige, hver især repræsenterer en -C00- eller -CO^OCO-gruppe, og Z repræsenterer en substitueret eller usubstitueret hydrocarbylen-gruppe, letter også hydrolyse. Blandt eksempler herpå er: 20 O CH2OCO (ch2) 2cooch2 — 25 CoD- CH20C0(CH2!4C00CH2“Cq^ ^ f~\ Π 30 CH2OC(^=^COOCH2 —L^0 y

Ydermere indeholder derivater, som indeholder en eller flere carbo-xy- eller hydroxygrupper, et relativt højt vandniveau, som i sig selv letter hydrolyse.

35 Grupperne Rj, Rg og R^ kan hver især repræsentere en substitueret eller usubstitueret hydrocarbyl- eller hydrocarbyloxygruppe; blandt eksempler herpå er usubstitueret eller halogensubstitueret alkyl, såsom methyl eller ethyl, usubstitueret CgjQ aryl eller aralkyl, såsom

DK 165361 B

11 phenyl eller benzyl og oxyanaloger deraf. Hvad angår øger forøgelse af gruppens størrelse den steriske hindring på en hvilken som helst hydrolyserbar ester- eller amidfunktion og øger derved hydrogelens stabilitet. Det foretrækkes imidlertid, hvad fremstillingslethed og tilgænge-5 lighed angår, at mindst én af Rp R2 og R^ og fortrinsvis alle repræsenterer et hydrogenatom. Gruppen Rg kan repræsentere en mono- eller poly-substitueret ethylengruppe, fortrinsvis en usubstitueret ethylengruppe, det vil sige et dihydro(thia)pyranderivat.

Foretrukne sådanne forbindelser (i) er ethere, det vil sige de for-10 bindeiser i ovenstående formel, hvori Q repræsenterer et oxygenatom, især dihydropyraner.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kræver, at den partikel eller de partikler, der skal indkapsl es, må behandles ved derpå at adsorbere mindst én amfipatisk forbindelse. Når forbindelsen er tilstrækkeligt sur 15 til at initiere den kationiske polymerisation, behøver den ikke at være aktiveret. Hvor dette ikke er tilfældet, må den imidlertid aktiveres med en Brønsted- eller Lewis-syre. En monofunktionel sådan amfipatisk forbindelse kan kun virke som initiator for den kationiske polymerisation, men en. bifunktionel sådan amfipatisk forbindelse kan deltage i den ka-20 tioniske polymerisation, mens en amfipatisk forbindelse med højere funktional i tet også kan udvirke tværbinding af indkapsl ingscopolymeren. Det menes imidlertid (selv om det ikke er fastslået), at den primære funktion af den amfipatiske forbindelse er at tilvejebringe høje overfladekoncentrationer af initiator for den kationiske in situ polymerisation 25 på overfladen af den eller de partikler, som skal indkapsles.

Ifølge et foretrukket træk ved opfindelsen tilvejebringes der et præparat ifølge opfindelsen, hvori denne partikel eller disse partikler indkapsles ved kationisk in situ copolymerisation, og den kationisk po-lymeriserbare comonomer eller præpolymer omfatter mindst én amfipatisk 30 forbindelse, som polyfunktionelt kan omsættes med mindst én kationisk polymeriserbar monomer eller præpolymer som defineret heri.

I overensstemmelse med et foretrukket træk ved opfindelsen er den amfipatiske forbindelse et Cggg mættet eller umættet, al i fati sk, cyclo-alifatisk, aromatisk eller aralifatisk carbonhydrid, som er substitueret 35 med flere funktionelle grupper, der omfatter en eller flere hydroxyl-grupper, mercaptangrupper, carboxyl syregrupper og/eller amidgrupper, og/eller ester- og/eller amidgrupper, som selv er substitueret med en eller flere af de omtalte funktionelle grupper. Den amfipatiske forbind-

DK 165361 B

12 else (ii) er fortrinsvis en monoester af en Cjq^q monocarboxylsyre eller en Cj0_2q monoalkohol med henholdsvis en polyol eller en polycabo-xylsyre eller med en hydroxysyre, for eksempel et monoglycerid, såsom a-monopalmitin, α-monolein og a-monostearin.

5 Den indkapslende (co)polymer kan være kemisk tværbundet; imidlertid opnås der gode resultater med lineære (co)polymerer.

Den foreliggende opfindelse er af bred anvendelighed ved formulering af aktive substanser, der kan frigøres som førnævnt, især, men ikke udelukkende, biologisk aktive substanser. Blandt eksempler på industri -10 er, hvor opfindelsen kan bringes til anvendelse, er medicinal-, kosmetik-, veterinær-, landbrugs-, levnedsmiddel-, farve- og lak- samt papirvareindustrien. Blandt eksempler på typer af aktive substanser, der kan inkorporeres i præparaterne til kontrolleret frigørelse ifølge opfindelsen, er aromastoffer, lægemidler, bakteriostatiske midler, viruscider, 15 pesticider, såsom insekticider, nematodicider, molluscicider og larvici-der, herbicider, fungicider, algaecider, topiske eller dermatologiske midler, antibegroningsmidler til forebyggelse af marin vækst, proteiner, f.eks. enzymer, peptider, mi krobiologi ske og piantehydrokultursal te og næringsstoffer og præserveringsmidler, veterinære spormetal formuleringer 20 og andre vækstfremmende faktorer, der anvendes i husdyrbrug, f.eks. anti anæmi præparater og anabole steroider. Af særlig interesse er præparater ifølge opfindelsen, der som biologisk aktiv substans omfatter mindst ét lægemiddel.

Præparaterne ifølge opfindelsen vil således finde udbredt anvende!-25 se i medicinske og kirurgiske, herunder veterinære, sammenhænge og inden for horticultur og landbrug samt uden for disse områder.

Blandt specifikke typer af medikamenter, der kan anvendes i et præparat til kontrolleret frigørelse ifølge opfindelsen er abortfremkaldende midler, såsom prostaglandiner, hypnotika, sedativa, psychosedativa, 30 antipyretika, antiinflammatoriske midler, antihistaminer, hostemidler, krampemidler, muskelrelaksantia, antitumormidler, f.eks. midler til behandling af malign neoplasi, lokal anæstetika, anti-Parkinson midler, topiske eller dermatologiske midler, diuretika, f.eks. midler indeholdende kalium, såsom kali umi odid, præparater til behandling af mentale li-35 delser, f.eks. præparater indeholdende lithium til brug ved behandling af manio-depressivitet eller præparater indeholdende prostaglandiner til behandling af schizofreni, anti-spasmodika, anti-ulcermidler, præparater indeholdende forskellige stoffer til behandling af infektion med patho-

DK 165361 B

13 gener, herunder antifungale midler, f.eks. metronidazol, anti-parasiti-ske midler og andre anti-mi krobi el 1e midler, anti-malariamidler, cardio-vaskulære midler, præparater indeholdende hormoner, f.eks. androgene, østrogene og progestogene hormoner, især steroider, såsom østradiol, 5 sympathomimetiske midler, hypoglycaemiske midler, anti-konceptionelle midler, ernæringsmidler, præparater indeholdende enzymer med forskellige typer af aktivitet, f.eks. chymotrypsin, præparater indeholdende analge-tika, f.eks. aspirin, og midler med mange andre typer af virkning, herunder nematodicider og andre midler med veterinær anvendelse. Blandinger 10 af aktive substanser kan inkorporeres i præparatet til kontrolleret frigørelse.

Det er et særligt foretrukket træk ved opfindelsen, at præparatet til kontrolleret frigørelse er et antikonceptionelt præparat, der som aktiv substans passende indeholder mindst ét naturligt eller syntetisk 15 steroidkønshormon, f.eks. et østrogen eller progestogen. Blandt passende progestogener er det naturlige progesteron og dets syntetiske analoger, herunder 11-dehydroprogesteron, dihydroxyprogesteronacetophenid, delalu-tin, 21-fluor-17-acetoxy-6-a-methylprogesteron, medroxyprogesteronace-tat, megestrolacetat, chlormadinonacetat, ethisteron, dimethisteron, A-20 norprogesteron, 19-norprogesteron, 21-norprogesteron, normethandron, norethynodrel, norethindron og dets acetat, DL- og D-norgestrel, nor-gestrenon, ethynodioldiacetat, lynstrenol, ethynylestradiol, retroproge-steron, dydrogesteron, norvinodrel, quingestranolacetat, norethisteron og dets acetat og oenanthat, anagesteronacetat, medrogeston, clomage-25 ston, allylestrenol og cingestol, fortrinsvis progesteron. Blandt passende østrogener er det naturlige ^-østradiol og dets syntetiske analoger, hovedsagelig ethinyløstradiol eller mestranol, fortrinsvis Æ-østra-diol eller dets ønanthat.

Præparaterne til kontrolleret frigørelse ifølge opfindelsen er også 30 værdifulde ved behandling af diabetes og perniciøs anæmi, hvor f.eks. den langvarige frigørelse af henholdsvis insulin og cobalamin kan udnyt tes. De er også specielt egnet til behandling, såvel profylaktisk som terapeutisk, af tropesygdomme, f.eks. malaria, spedalskhed, schistoso-miase og clonorchiase. Blandt eksempler på medikamenter, der kan an-35 vendes som biologisk aktive substanser i præparaterne med langvarig frigørelse ifølge opfindelsen til behandling af disse og andre tropiske sygdomme er quinin, sulphonamider, rifamcin, clofazimin, thiambutosin, chlorphenylderivater, chlorguamid, cycloguanil, pyrimethamin, sulphadia-

DK 165361 B

14 zin, trimethoprim, quinol inderivater, såsom pamaquin, chlorquin, penta-quin, primaquin og amodiquin, pararosanilin, sulphamethizol, quinacrin, dapson, natriumsulphoxon, sulphetron, natriumhydnocarpat og natrium-chaulmoograt. Cycloguanil, pyrimethamin og sulphadiazin er medikamenter 5 af særlig effektivitet.

Antibiotika, såsom tetracyklin (både som fri base og som hydrochlo-rid eller en blanding deraf) har også vist sig at være virkningsfulde i præparater ifølge opfindelsen ved behandling af tropesygdomme.

Præparaterne til kontrolleret frigørelse ifølge opfindelsen er også 10 meget velegnede til veterinære anvendelser. Blandt eksempler herpå er præparater af antibiotika til tilvejebringelse af generel antibakteriel aktivitet og også til behandling af anaplasmose hos kvæg, præparater til tilvejebringelse af et bredt aktivitetsspektrum over for både ektopara-sitter, f.eks. mider, og endoparasitter, herunder arthropoder, hæmmede 15 larvestadier af nematoder, lungeorm og almindelige palisadeorm, disse kan omfatte avermectiner, præparater til tilvejebringelse af aktivitet over for trematode-, cestode- og rundormeinfektioner, disse kan omfatte amoscanat og praziquantel, præparater til tilvejebringelse af aktivitet over for theileria hos kvæg, disse kan omfatte biologisk aktive naphtho-20 quinoner, såsom menocton, præparater til tilvejebringelse af aktivitet over for babesiose hos kvæg, heste og hunde, disse kan omfatte berenil, amidocarb og diampron, præparater til tilvejebringelse af aktivitet over for leverikter hos får og kvæg og over for Haemonchus arter, disse kan omfatte closantel.

25 En anden vigtig veterinær anvendelse af præparaterne til kontrolle ret frigørelse ifølge opfindelsen er, med passende koncentration af steroidhormon, at sikre, at en hunhusdyrbesætning, såsom kvæg og får, er frugtbare, når de præsenteres for en aktiv han.

Den aktive substans, der anvendes ved fremstilling af et præparat 30 til kontrolleret frigørelse ifølge opfindelsen, kan inkorporeres som en monolitisk partikel. Det foretrækkes imidlertid, at præparatet til kontrolleret frigørelse omfatter flere findelte partikler, passende med en gennemsnitlig partikeldimension, der ikke overstiger 2.000 øm, for eksempel ikke overstiger 1.500 øm, fortrinsvis med en gennemsnitlig parti-35 keldimension fra 5 øm til 1.000 øm, for eksempel 500 øm eller 100 øm, navnlig fra 10 øm til 50 øm. Et sådant præparat til kontrolleret frigørelse kan være formuleret og fortrinsvis fordelt i et inert flydende fortyndingsmiddel. Når fortyndingsmidlet er sterilt, kan præparaterne

DK 165361 B

15 til kontrolleret frigørelse ifølge opfindelsen anvendes som en injicer-bar doseringsform, specielt som et injicerbart antikonceptionelt middel eller ved behandling af tropesygdomme. Præparatet til kontrolleret frigørelse kan i stedet være formuleret og fortrinsvis fordelt i en inert 5 damp, såsom en polyhalogeneret lavere al kan, der under (superatmosfærisk) tryk kan anvendes som en aerosol-doseringsform.

Præparatet til kontrolleret frigørelse kan også tabletteres, eventuelt med en excipient, eller som indkapslet pulver inkorporeres i en hydrolyserbar beholder, for eksempel en hård eller blød gelatinekapsel, 10 eller inkorporeres i en tyggegummi basis. Disse formuleringer er egnede som orale doseringsformer.

Ifølge et yderligere aspekt af opfindelsen tilvejebringes der også et præparat til kontrolleret frigørelse som beskrevet heri til terapeutisk anvendelse, for eksempel behandling af tropesygdomme eller antikon-15 ceptionelle metoder til behandling af et dyr eller et menneske.

Sådanne præparater kan anvendes til terapeutisk behandling af et menneske eller et dyr, såsom med henblik på antikonception eller behand-lig af tropesygdomme, ved tilførsel af en effektiv dosis af et præparat til kontrolleret frigørelse som beskrevet heri til mennesket eller dy-20 ret.

Præparaterne ifølge opfindelsen kan også beskytte eller ændre overfladen på den aktive substans, for eksempel til modifikation af dens overfladeegenskaber for derved at gøre den let- eller (i tilfælde af kolloidale dimensioner) selv-dispergerbar.

25 Som nævnt tidligere foretrækkes det, at den aktive substans omfat ter flere kernepartikler, især med en gennemsnitlig partikeldimension, der ikke overstiger 1.000 jum. Den aktive substans suspenderes passende i en væske, som er et inert ikke-opløsningsmiddel. Når det drejer sig om steroidhormoner, har et eller flere alifatiske eller aromatiske flydende 30 carbonhydrider vist sig at være egnede.

Det er ønskværdigt, at den amfipatiske forbindelse, der fortrinsvis er et Cg^g mættet eller umættet, al i fati sk, cycloal i fatisk, aromatisk eller aralifatisk carbonhydrid, som er substitueret med flere funktionelle grupper, der omfatter en eller flere hydroxyl grupper, mercaptan-35 grupper, carboxyl syregrupper og/eller amidgrupper, og/eller ester-og/eller amidgrupper, som selv er substitueret med en eller flere af disse funktionelle grupper, opløses i et opløsningsmiddel, der er kompatibelt med og fortrinsvis identisk med det inerte ikke-opløsningsmiddel

DK 165361 B

16 for den aktive substans. Et.sådant opløsningsmiddel bør have en spredningskoefficient, der er nul eller positiv, fortrinsvis positiv. Mængden af den amfipatiske forbindelse bør stå i rimeligt forhold til den mængde, der beregnes ud fra overfladekemiske forhåndsbestemmelser af BET-5 overfladearealet af partiklerne af den aktive substans og af det gennemsnitlige areal af amfipatiske molekyler, der er adsorberet på den pågældende aktive substans, for en ønsket belægningstykkelse sammen med et overskud på ca. 5 til 20 vægt% til opløsning. Særligt foretrukne amfipatiske forbindelser er monoglycerider, såsom a-monopalmitin, a-monoolein 10 og a-monostearin.

Når den amfipatiske forbindelse er en fri syre, er det normalt ikke nødvendigt at aktivere den med en Brønsted- eller Lewis-syre. 1 overensstemmelse med et foretrukket træk ved opfindelsen foretrækkes aktivering imidlertid. Blandt egnede Brønsted-syrer er stærke mineralsyrer, som ik-15 ke er redox-reagenser under polymerisationsbetingelserne, såsom saltsyre og svovlsyre, perchlorsyre og siliciumfluorsyre, tosylsyre, brosylsyre og additionsforbindelsen af methanol og bortrifluorid. Blandt egnede Lewis-syrer er bortri fluorid og dens additionsforbindelse med diethyl-ether, bortrichlorid, bortribromid, aluminiumtrichlorid, aluminiumtri-20 bromid, galliumtrichlorid, germaniumtetrachlorid, tintetrabromid, zinkchlorid og ferrichlorid, idet bortrifluoridetherat foretrækkes. Syren opløses fortrinsvis i et opløsningsmiddel, som er kompatibelt med og fortrinsvis identisk med det inerte ikke-opløsningsmiddel for den aktive substans.

25 Comonomeren eller hver comonomer er passende en polymeriserbar cyklisk (thio)ether som beskrevet heri eller er en præpolymer deraf med mindst én polyhydroxyalkohol, såsom glycerol. Præpolymerernes fremstilling kan gennemføres i overensstemmelse med vores britiske patentansøgning 6B 2090264A. Comonomeren opløses fortrinsvis i et opløsningsmiddel, 30 der er kompatibelt med og fortrinsvis identisk med det inerte ikke-opløsningsmiddel for den aktive substans.

Den kationiske in situ polymerisation kan udføres ved en temperatur fra -70 til 120°C, ønskværdigt fra 50 til 100°C, fortrinsvis ved omgivelsestemperatur. Der kan anvendes omgivelsestryk eller autogent tryk.

35 Lavere temperaturer kan især anvendes, når der som monomer anvendes en substitueret eller usubstitueret acroleintetramer eller andre monomerer eller blandinger af monomerer, som er fri for protondonerende grupper, eller når der skal dannes en lineær (co)polymer. Polymerisation ved

DK 165361 B

17 lave temperaturer er især værdifuld, når den aktive substans er en væske ved omgivelsestemperatur og -tryk. De flydende partikler kan gøres faste, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres på dem før tilbagevending til omgivelsestemperatur.

5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan også gentages flere gange til frembringelse af et multi-indkapslet præparat ifølge opfindelsen. De enkelte indkapslende (co)polymer!ag kan være ens eller forskellige, og der kan benyttes et monolag (som i eksemplerne).

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er særlig anvendelig til frem-10 stilling af stabile liposomanaloger med lang lagerlevetid.

De efterfølgende eksempler illustrerer opfindelsen. Alt glasapparatur, der anvendtes under forsøgene, rensedes omhyggeligt med permangan-syre (kaliumpermanganat i koncentreret svovlsyre) efterfulgt af flere rigelige skylninger med ledningsvand og derefter med dobbeltdestilleret 15 vand. Det således rensede glasapparatur tørredes så i en ren, elektrisk opvarmet ovn ved en temperatur over 100°C. Alle flydende reaktionsmedier redestil leredes før brug.

Eksempel 1 20 1,0597 g /J-østradiol (fra Sigma Chemical Co., 0-53 pm partikler med 2-1 3 BET-overfladeareal 8,5 m g ) som aktiv substans anbragtes i et 50 cm rørformet glas med en slebet glasprop og rystedes mekanisk ved stuetem- 3 peratur i ca. 20 timer med 3,8 cm af en opløsning af 0,2634 g a-mono-olein (fra Sigma Chemical Co., indeholdende ca. 10% Ø-isomer), som amfi-25 pati sk forbindelse, i 100 cm n-heptan (analysekvalitet fra Fisons).

Glasset indeholdt så aktiv substans, hvorpå den amfipatiske forbindelse var blevet adsorberet i ligevægt med bulk-koncentrationen i opløsningen. Glassets indhold centrifugeredes dernæst, og cirka halvdelen af den ovenstående væske frapipetteredes.

30 En opløsning af bortrifluoridetherat (laboriereagens fra BDH Ltd.) som aktivator fremstilledes ved mekanisk at ryste 1 cm af additionsfor-bindeisen med 10 cm n-heptan ved stuetemperatur i ca. 2 timer. Suspensionen fik lov til at sætte sig, og supernatanten anvendtes som aktiva-toropløsning. 1 cm af aktivatoropløsningen sattes så til det rørformede 35 glas, der indeholdt den aktive substans, hvorpå den amfipatiske forbindelse var blevet adsorberet, og blandingen rystedes mekanisk i ca. 3/4 time, centrifugeredes og den ovenstående væske frapipetteredes.

Det således opnåede pulver rystedes dernæst mekanisk i nærværelse 3

DK 165361 B

18 af 10 cm n-heptan ved stuetemperatur i ca. 0,3 timer sammen med 0,714 3 cm opløsning af 0,9688 g acroleintetramer (fra Canadian Industries Ltd. og redestilleret tre gange under reduceret tryk i en strøm af tør nitro-gen) i 100 cm n-heptan og filtreredes. Det således dannede indkapslede 5 materiale vaskedes endelig med n-heptan, tørredes og opbevaredes i en prøveflaske.

For klarhedens skyld er beregningen af den krævede mængde amfipa-tisk forbindelse og acroleintetramer anført nedenfor in extenso.

10 Vægt af Ø-østradiol-krystaller med forud 2 -1 bestemt BET-overfladeareal 8,5 m g : 1,0597 g

Totalt overfladeareal: 9,00745 x IO^q Å2 15 Antal molekyler amfipatisk forbindelse med forud bestemt adsorptionsareal på /J-østradiol-krystallerne på 53,25 Å2 til monolagdækning: 9,00745 x lOgg 20 53,25 1,69154 x 1019

Krævet antal mol amfipatisk forbindelse til monolagdækning: ' 1,6915 x 10jg 25 = 2,80846 x 10"5 mol.

3 = 3,8 cm opløsning

Mol ækvivalenter acroleintetramer + 10% overskud = 3,0893 x 10 , mol.

3 = 0,714 cm opløsning.

30

Eksempel 2 3

Eksempel 1 gentoges, bortset fra, at der anvendtes 10 cm af acro-leintetrameropløsningen. Det således dannede indkapslede materiale havde en tykkere belægning.

Eksempel 3

Eksempel 1 gentoges, og det således dannede indkapslede materiale anvendtes så som aktiv substans, på hvilken fremgangsmåden fra hele ek- 35

DK 165361 B

19 semplet udførtes igen til frembringelse af en anden indkapsling, idet det antoges, at overfladearealet af den aktive substans forblev i det væsentlige uændret efter den første indkapsling.

5 Eksempel 4

Dette eksempel beskriver anvendelsen af et andet polymert belægningsmateriale. Ved fremsti.ilingen af præpolymeren tørredes alle reaktanter, katalysatorer og opløsningsmiddel omhyggeligt.

1,850 g glycerol (analysekvalitet fra Fisons, tørret ved 95 til 10 100°C under reduceret tryk i tør nitrogen) sattes til 60 cm methylace-tat (laboratoriereagens fra Fisons tilbagesvalet i 24 timer med calcium-hydrid) som opløsningsmiddel i en rundbundet kolbe forsynet med tilbagesvaler, tørrerør og tilsætningstragt indeholdende en magnetomrører og 13,44 g acroleintetramer opløst i 40 cm methyl acetat. Kolben opvarmedes 15 og omrørtes med en kappe med omrører. Fem minutter efter tilbagesvaling var påbegyndt tilsattes 0,153 g p-toluensulfonsyre (analytisk kvalitet fra Fisons tørret ved 40°C under reduceret tryk i 20 timer) til kolben, og 10 minutter derefter tilsattes acroleintetrameropløsningen dråbevis. Omsætningen fandtes at være komplet efter to timer (ved periodisk udtag-20 ning af prøver gennem en selvlukkende skillevæg og overvågning af, hvornår -OH IR-absorptionen nær 3.500 cm'* forsvandt). Opløsningen koncentreredes så til ca. 95% faststof ved anvendelse af en rotationsinddamper.

Den således dannede koncentrerede polymer (mol forhold acroleinte- 3 25 tramer:glycerol 3:1) opløstes så i 30 cm af en 40:60 vol/vol blanding af n-heptan og toluen (analytisk kvalitet fra Fisons); blandingen havde en opløselighedsparameter, δ, på 8,3. Præpolymeropløsningen anvendtes så i stedet for acroleintetrameropløsningen i eksempel 1. Det således dannede indkapslede materiale vaskedes endelig med n-heptan/toluen-bland-30 ingen, tørredes ved 40°C under reduceret tryk i 4 timer og opbevaredes i en prøveflaske.

Eksempel 5

Dette eksempel beskriver elektronmikroskopi udført på de indkapsle-35 de produkter ifølge de foregående eksempler.

I hvert tilfælde dryppedes aluminiumstumper, der var renset med acetone (fra Koch Light Lab. Ltd., analyserenhed) i 24 timer med det indkapslede materiale. Derefter forstøvedes guld over de dryppede stum

DK 165361 B

20 per, som iagttoges under et scanning elektronmikroskop ("Philips model PSEM 500").

' Indkapslet produkt fra eksempel 1 udviste meget forskellige partikelformer og -dimensioner; ved 1.625 X og 4.500 X kunne en tynd polymer-5 film ses klart på partiklerne sammen med klyngestrukturer, som kan have været mindre, belagte partikler af Ø-østradiol, områder med overskydende polymerisation eller måske begge dele. Tilbøjeligheden til at danne klyngestrukturer viste sig ved 832 X og 2.250 X mere udtalt med produktet fra eksempel 2 med nogen agglomeratdannelse og nogen, formodentlig 10 polymer, trans-partikel stribedannelse. Produktet fra eksempel 3 gav en yderligere forøgelse af det heterogene udseende, men ved 36.000 X var det klart, at den polymere belægning ikke var porøs. Partikler belagt med præpolymeren (eksempel 4) havde lignende udseende som partiklerne fra eksempel 3.

15 De mindre partikler af titandioxid havde ikke en polymerbelægning, men var agglomereret betydeligt.

Eksempel 6

Dette eksempel beskriver in vitro undersøgelser af frigørelsespro- · 20 filer for de indkapslede produkter ifølge eksempel 2, 3 og 4. Frigørelse blev iagttaget ved 37, 75, 85 og 100°C.

Frigørelse udførtes ved 37°C ved, at et cel!uloseekstraktionshylster ("Whatman" 10 x 50 mm) indeholdende den indkapslede Ø-østradiol 3 suspenderedes i en konisk kolbe indeholdende 50 cm pufferopløsning.

25 Kolberne rystedes ved 37°C i et bad med konstant temperatur. Frigørelse udvirkedes ved de andre temperaturer ved, at det fyldte hylster suspen-deredes i en rundbundet kolbe indeholdende 100 cm pufferopløsning, hvilken var forsynet med kondensator, termometer, temperaturreguleringsenhed (Fimonitor) og opvarmet med en varmekappe.

30 Til fremstilling af phosphatpufferopløsningen (pH 7,4) anvendtes to forrådsopløsninger. Opløsning A indeholdt 23,89 g NaHPO^.^HgO (fra Fisons) opløst i dobbeltdestilieret vand til 1.000 cm^. Opløsning B indeholdt 9,07 g KH«POæ (fra Fisons) opløst i dobbeltdestilieret vand til 3 3^ ^ 3 1.000 cm . 10 cm A og 4 cm B gav, fortyndet med dobbeltdestilleret 35 vand til 1.000 cm , den krævede pufferopløsning.

En kendt vægtmængde af hvert indkapslet produkt anbragtes i et cellulosehylster, som lukkedes og derefter suspenderedes i kolben med pufferopløsning. Opløsningen og eventuelt frigjort Ø-østradiol fjernedes 21 fuldstændigt for hver 2 til 4 timer for prøverne ved 75, 85 og 100°C's vedkommende og for hver 1 til 7 dage for prøverne ved 37°C's vedkommen-de, og erstattedes med et lige så stort volumen frisk pufferopløsning, der var forvarmet til samme temperatur. De udvundne portioner inddampe-5 des så til tørhed, og remanensen, fraktioneret opløst i chloroform (ana-lysereagens fra Fisons), filtreredes over i en ren 25 cm målekolbe og fortyndedes med chloroform til 25 cm .

Mængden af Ø-østradiol, dér var frigjort til tiden t, Qt, bestemtes kvantitativt ved hjælp af UV-absorbansen ved 280 nm (spektrofotometer af 10 mærket "Perkin Elmer 551"). Resultaterne afbildedes grafisk og en kontinuert linie blev trukket gennem disse punkter under udjævning til eliminering af baggrundsstøjen fra spektrofotometeret, der anvendtes til analysen.

Den gennemsnitlige frigørelseshastighed til en given tid beregnedes 15 ved grafisk at bestemme hældningskoefficienten i det tilsvarende punkt på den fuldt optrukne linie.

På tegningen viser figurerne grafisk som ordinat den gennemsnitlige frigørelseshastighed afbildet over for tiden som abscisse: fig. 1 viser den gennemsnitlige frigørelseshastighed (Mg dag""*) ved 20 37°C for det indkapslede produkt ifølge eksempel 2, 3 og 4, vist henholdsvis som en fuldt optrukket, en punkteret og en stiplet linie som funktion af tiden (dage), fig. 2 viser den gennemsnitlige frigørelseshastighed (mgh"*) ved 75°C for det indkapslede produkt ifølge eksempel 2, 3 og 4, vist hen- 25 holdsvis som en fuldt optrukket, en punkteret og en stiplet linie som funktion af tiden (timer), fig. 3 viser den gennemsnitlige frigørelseshastighed (mgh"*) ved 85°C for det indkapslede produkt ifølge eksempel 2, 3 og 4, vist henholdsvis som en fuldt optrukket, en punkteret og en stiplet linie som 30 funktion af tiden (timer), fig. 4 viser den gennemsnitlige frigørelseshastighed (mgh"*) ved 100°C for det indkapslede produkt ifølge eksempel 2 og 4, vist henholdsvis som en fuldt optrukket og en stiplet linie som funktion af tiden (timer), og 35 fig. 5 og 6 viser, baseret på frigørelsesdata for to uafhængige forsøg, den gennemsnitlige frigørelseshastighed (mgh *) for indkapslet produkt ifølge eksempel 3 som funktion af tiden (timer).

DK 165361 B

22

Eksempel 7

Eksempel 1 gentoges under anvendelse af 0,2516 g pyrimethamin som 3 3 aktiv substans, 2 cm af α-monooleinopløsningen og 6 cm af en 13,7% opløsning af acroleintetramer i n-heptan.

5

Eksempel 8

Eksempel 1 gentoges under anvendelse af 0,3600 g pyrimethamin, 2 3 3 cm af α-monooleinopløsningen og 6 cm af en 20% opløsning af styren i acetone. (Vask udførtes med acetone i stedet for med n-heptan).

10

Eksempel 9

In vitro frigørelsesundersøgelser af frigørelsesprofilerne for de indkapslede produkter i eksempel 7 og 8 foretoges i det væsentlige som beskrevet i eksempel 6. Resultaterne er anført i den efterfølgende ta-15 bel.

TABEL

Pyrimethamin Pyrimethamin 20 Pyrimethamin som i eksempel 7 som i eksempel 8

Dage (%) (%) (%) 1 27,64 15,096 17,42 4 56,12 42,25 42,42 25 5 75,59 58,99 51,37 6 86,01 68,66 58,25 7 91,07 72,66 63,11 8 94,32 81,46 69,01 11 97,63 84,81 71,19 30 12 98,72 86,29 73,26 13 99,55 87,22 75,44 14 100,01 87,96 77,62 15 - 88,31 79,86 18 - 88,69 82,04 35 19 - 88,78 84,22 20 - 88,87 87,06 22 - - 87,67 25 - 89,02 23 26 - - 90,02 27 ... 91,31 28 - - 92,57 33 - - 94,87 5 34 - - 95,99 35 - - 96,96 36 - - 97,76 37 - 98,56 38 - - 99,07 10 39 - - 99,13 40 - I overensstemmelse med et yderligere aspekt af opfindelsen kan det være ønskværdigt med henblik på at reducere reaktionstiden (navnlig ved 15 orale doseringsformer) i indkapsl ingscopolymeren at inkorporere en comonomer eller copræpolymer, der giver hydrofilicitet. Comonomeren eller copræpolymeren kan hidrøre fra mindst én af følgende monomerkategorier, (a) (meth)acrylsyre, (meth)acrylamid eller et usubstitueret eller hydroxysubstitueret methyl- eller ethyl(meth)acrylat, 20 (b) en substitueret eller usubstitueret cyklisk mono- eller poly- ether med fra 3 til 6 ringatomer, eller (c) en/et substitueret eller usubstitueret vinylalkohol, aldehyd, ether, acetal, keton, ester eller substitueret eller usubstitueret N-vinyl heterocyklisk forbindelse.

25 Præpolymeren omfatter ønskværdigt et homo- eller copoly(alkylen-oxid), såsom poly(ethylenoxid).

Claims

1. Rj 15 4 hvori Rp Rg, Rg, R^, Rg og Q har den i krav 9 definerede betydning, og X" repræsenterer: 20 ° - (CH2>a(C)bV hvori Y repræsenterer et oxygenatom eller en -NRg-gruppe, hvori Rg repræ-25 senterer en hvilken som helst af de værdier, som Rj kan antage, a er 0 eller 1, b er 0 eller 1, c er 0 eller 1, med den betingelse, at b + c er 1, eller en præpolymer deraf. 30

1. Præparat omfattende mindst én partikel, hvor partiklen eller hver af partiklerne omfatter en med en (co)polymer indkapslet fast eller 5 flydende kerne indeholdende en aktiv substans, hvilket præparat er opnået ved behandling af mindst én partikel indeholdende fast eller flydende , aktiv substans ved adsorption derpå af mindst én amfipatisk forbindelse, og hvis den amfipatiske forbindelse ikke selv er i stand til at virke som initiator ved kationisk polymerisation, aktivering af den amfipati-10 ske forbindelse med en Brønsted- eller Lewis-syre, således at den kan virke som initiator ved kationisk polymerisation, og indkapsling af nævnte mindst ene behandlede partikel ved in situ (co)polymerisation derpå af mindst én kationisk polymeriserbar monomer eller præpolymer.

2. Præparat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT det omfatter flere partikler, som hver især omfatter en med (co)polymer indkapslet fast eller flydende kerne indeholdende aktiv substans.

3. Præparat ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, AT den katio-20 ni sk polymeriserbare monomer eller præpolymer omfatter (a) en substitueret eller usubstitueret, cyklisk eller lineær, mono- eller polyvinyl(thio)ether, (b) en forbindelse, der ikke er som defineret under (a) og omfatter mindst én substitueret eller usubstitueret 3- eller 4-led- 25 det ring med et oxa- eller thiaheteroatom, (c) et substitueret eller usubstitueret cyklisk alifatisk anhy-drid, (d) et substitueret eller usubstitueret alifatisk aldehyd eller (e) et substitueret eller usubstitueret mono- eller polyvinyl 30 aromatisk carbonhydrid eller (f) et substitueret eller usubstitueret mono- eller polyisocyanat.

4. Præparat ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, AT den kationisk polymeriserbare monomer eller præpolymer omfatter et aromatisk eller al i - 35 fatisk diepoxid.

5 KENDETEGNET ved, AT det er dispergeret i et inert flydende fortyndingsmiddel .

5. Præparat ifølge krav 3 eller 4, KENDETEGNET ved, AT den kationisk polymeriserbare monomer eller præpolymer omfatter substitueret el- DK 165361 B ler usubstitueret styren eller divinyl benzen.

6. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, KENDETEGNET ved, AT det er et præparat til kontrolleret frigørelse. 5

7. Præparat til kontrolleret frigørelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, KENDETEGNET ved, AT den indkapslede (co)polymer er hydrolyserbar.

8. Præparat til kontrolleret frigørelse ifølge krav 7, KENDETEG NET ved, AT (co)polymeren omfatter mindst én ikke-udragende hydrolyserbar carboxyl syreester-, carbonatester-, amid-, urethan-, ketal- eller phosphatfunktion.

9. Præparat til kontrolleret frigørelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, KENDETEGNET ved, AT den kationisk polymeri-serbare monomer eller præpolymer omfatter en cyklisk (thio)ether med formlen: .. R0 R-, 20 2-- 3 V 25 hvori Rj, R2 og R^, som kan være ens eller forskellige, hver især repræsenterer et hydrogenatom eller en substitueret eller usubstitueret hy-drocarbyl- eller hydrocarbyloxygruppe, Rj repræsenterer en substitueret eller usubstitueret methyl en-, 30 ethyl en- eller 1,3-propylengruppe, R5 repræsenterer en monovalent polymenserbar gruppe, Q repræsenterer et oxygen- eller svovl atom, og X repræsenterer: 35 - (CH2>a0ic)cYa - hvori: DK 165361 B Y repræsenterer et oxygenatom eller en -NRg-gruppe, hvori Rø repræsenterer en hvilken som helst af de værdier, Rj kan antage, a er 0 eller 1, b er 0 eller 1, 5. er 1 eller 2, d er 0 eller 1, under forudsætning af, at mindst den ene af b og d er 1, eller en præpolymer deraf.

10 TEGNET ved, AT den amfipatiske forbindelse er en monoester af en Cj0_2g monocarboxylsyre eller en C10 2g monoalkohol med henholdsvis en polyol eller en polycarboxylsyre eller med en hydroxysyre.

10. Præparat.til kontrolleret frigørelse ifølge krav 9, KENDETEG NET ved, AT X repræsenterer -C00- eller -CHgOCO-.

11. Præparat til kontrolleret frigørelse ifølge krav 10, KENDETEGNET ved, AT den kationisk polymeriserbare cykliske ether har formlen: 15 /COOR5 eller | ^ci^OCORg ei^o/^r Rr\o^\ 20 · 4 hvori Rj, Rg og R^, som kan være ens eller forskellige, og Rg har den i krav 9 definerede betydning.

12. Præparat til kontrolleret frigørelse ifølge krav 11, KENDETEG NET ved, AT den kationisk polymeriserbare cykliske ether har formlen: V> -.øf I ^ ncooch2^ I hvori Rp °9 ^4’ som ^an være ens e^er forskellige, har den i krav 9 35 definerede betydning og Rj', *V *V5 som ^an være ens e^er forskellige, repræsenterer en hvilken som helst af de værdier, som henholdsvis Rp ^ og R^ kan antage. DK 165361 B

13. Præparat til kontrolleret frigørelse ifølge krav 12, KENDETEGNET ved, AT den kationisk polymeriserbare cykliske ether er acroleinte-tramer. 5

14. Præparat til kontrolleret frigørelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, KENDETEGNET ved, AT den kationisk polymeriserbare monomer eller præpolymer omfatter en cyklisk (thio)ether med formi en: 10 3^2 R3 Ον1’-

15 KENDETEGNET ved, AT comonomeren er som defineret i et hvilket som helst af kravene 9-15 eller er en præpolymer deraf med mindst én polyhydroxy-alkohol.

15 AT dampen er under superatmosfærisk tryk.

15 TEGNET ved, AT den amfipatiske forbindelse er et monoglycerid.

15. Præparat til kontrolleret frigørelse ifølge krav 14, KENDETEGNET ved, AT den kationisk polymeriserbare monomer eller præpolymer omfatter en cyklisk (thi0)ether med formlen: 'O,.......jo i Q Q DK 165361 B :α ττΟί R# .R« <> ‘j"1»' ‘‘Χ,λτ11-0 1° / R2\-,R3 \ Εχ "\ /\ ° R7 eller \ °x R* y 15 / *2>—R3 \ Kxr hvori Rp R2, R3> R4 og Q har den i krav 9 definerede betydning,

16. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, KENDETEGNET ved, AT den amfipatiske forbindelse er polyfunktionel og er 35 en kationisk polymeriserbar comonomer eller (co)polymer, der kan omsættes med mindst én kationisk polymeriserbar monomer eller præpolymer som defineret i et hvilket som helst af kravene 1 og 3-15. DK 165361 B

17. Præparat ifølge krav 16, KENDETEGNET ved, AT den amfipatiske forbindelse er et Cg36 mættet eller umættet, al i fati sk, cykl oal i fati sk, aromatisk eller aral i fatisk carbonhydrid, som er substitueret med flere funktionelle grupper, der omfatter en eller flere hydroxyl grupper, mer- 5 captangrupper, carboxyl syregrupper og/eller amidgrupper, og/eller ester-og/eller amidgrupper, der selv er substitueret med en eller flere af de omtalte funktionelle grupper.

18. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-15, KENDE-

19. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-15, KENDE-

20 KENDETEGNET ved, AT den kationisk polymeriserbare cykliske (thio)ether og den amfipatiske forbindelse opløses i opløsningsmidler, der er kompatible med det inerte ikke-opløsningsmiddel for partiklen eller partiklerne.

20. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, KENDETEGNET ved, AT indkapslingspolymeren er tværbundet kemisk.

21. Præparat til kontrolleret frigørelse ifølge et hvilket som helst af de· foregående krav, KENDETEGNET ved, AT den aktive substans omfatter en biologisk aktiv substans.

22. Præparat til kontrolleret frigørelse ifølge et hvilket som 25 helst af de foregående krav, KENDETEGNET ved, AT den biologisk aktive substans omfatter et naturligt eller syntetisk steroidhormon.

23. Præparat til kontrolleret frigørelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, KENDETEGNET ved, AT steroidhormonet omfat- 30 ter Ø-østradiol.

24. Præparat til kontrolleret frigørelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, KENDETEGNET ved, AT den biologisk aktive substans er anvendelig til behandling af diabetes, perniciøs anæmi eller 35 tropesygdom.

25. Præparat til kontrolleret frigørelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, KENDETEGNET ved, AT de faste eller flydende DK 165361 B kernepartikler har en gennemsnitlig parti keldimension, som ikke overstiger 1.000 pm.

25 Rj', R2'» R3'> Rj"» R2"» R3" og R^", som kan være ens eller forskellige, repræsenterer en hvilken som helst af de værdier, som henholdsvis Rp R2 og R^ kan antage, Ry repræsenterer en n-valent carbonhydrid- eller poly(oxycarbonhy-drid)rest af en n-hydroxyforbindelse, og o 30. repræsenterer en n-valent ikke-hydrolyserbar brobyggende rest, eller en præpolymer deraf.

26. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav,

27. Injicerbart præparat ifølge krav 26, KENDETEGNET ved, AT det flydende fortyndingsmiddel er sterilt. 10

28. Præparat til kontrolleret frigørelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-26, KENDETEGNET ved, AT det er i en inert damp.

29. Sprøjteligt aerosol præparat ifølge krav 28, KENDETEGNET ved,

30. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-27, KENDETEGNET ved, AT det er til anvendelse ved anti konception.

31. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat, der omfatter mindst én partikel omfattende en med en (co)polymer indkapslet fast eller flydende kerne indeholdende en aktiv substans, KENDETEGNET ved, AT man behandler mindst én partikel indeholdende fast eller flydende aktiv substans ved adsorption derpå af mindst én amfipatisk forbindelse og, 25 hvis den amfipatiske forbindelse ikke selv er i stand til at virke som initiator ved kationisk polymerisation, aktiverer den amfipatiske forbindelse med en Brønsted- eller Lewis-syre, således at den kan virke som initiator ved kationisk polymerisation, og indkapsler nævnte mindst ene behandlede partikel ved in situ (co)polymerisation derpå af mindst én 30 kationisk polymeriserbar monomer eller præpolymer.

32. Fremgangsmåde ifølge krav 31, KENDETEGNET ved, AT de faste eller flydende partikler har en gennemsnitlig partikeldimension, der ikke overstiger 1.000 μm. 35

33, Fremgangsmåde ifølge krav 31 eller 32, KENDETEGNET ved, AT partiklen eller partiklerne, der omfatter mindst én aktiv substans, suspenderes i en væske, som er et inert ikke-opløsningsmiddel derfor. DK 165361 B

34. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 31-33, KENDETEGNET ved, AT den amfipatiske forbindelse er et Cg_^ mættet eller umættet, alifatisk, cykl oal i fatisk, aromatisk eller aralifatisk carbon- 5 hydrid, som er substitueret med flere funktionelle grupper, der omfatter en eller flere hydroxylgrupper, mercaptangrupper, carboxyl syregrupper og/eller amidgrupper, og/eller ester- og/eller amidgrupper, der selv er substitueret med en eller flere af de omtalte funktionelle grupper.

35. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 31-34, KENDETEGNET ved, AT den amfipatiske forbindelse aktiveres med bortri-fluoridetherat.

36. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 31-35,

37. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 31-36,

38. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 31-37, ved hvilken kernepartiklen eller -partiklerne er flydende ved omgivelsestemperatur, KENDETEGNET ved, AT den omfatter, at man først køler dem til under deres frysepunkt.

39. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 31-38, KENDETEGNET ved, AT indkapslingen gentages flere gange. 35