JP2511222B2 - カプセル化粒子含有組成物 - Google Patents

カプセル化粒子含有組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はカプセル化された粒子を
含有する組成物およびその製造方法に関する。より詳し
くは、特に限定的ではないが、本発明は活性物質を一定
の速度で持続的に放出する放出調節組成物(controlled
release composition)および放出持続期間の少なくと
も一時期にわたって活性物質をパルス速度(pulsatile
rates)で放出する放出調節組成物に関するもので、両方
の放出プロフィールは特に多くの薬学的用途に非常に有
利である。
【０００２】
【従来の技術】「活性物質をパルス速度で放出する」とい
うことは、ここでは活性物質の放出速度に少なくとも１
つの極大がみられるということを意味する。放出速度に
は１つ以上の極大があるのが好ましい。特定のまたは各
々の極大が十分な鋭さと大きさで適当な範囲にあらわれ
ると所望の効果が得られるのでさらに好ましい。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、本発明
は、活性物質を放出せずに、カプセル化によって活性物
質を保護するか、その表面特性を変える組成物にも関す
る。
【０００４】従って本発明の一つの観点によれば、少な
くとも１種の活性物質を含む少なくとも１種の固体状ま
たは液状の粒子を含有し(複数の固体状または液状の該
粒子を含有するのが好ましい)、特定のまたは複数の該
粒子が、少なくとも１種のカチオン重合性モノマーまた
はプレポリマーの該粒子上での現場カチオン(共)重合[i
n situ cationic (co)polymerization]によってカプ
セル化したものである組成物が提供される。
【０００５】本発明の別の観点によれば、少なくとも１
種の活性物質を含む少なくとも１種の固体状または液状
の粒子を含有し、特定のまたは複数の該粒子上に少なく
とも１種の両親媒性化合物(amphipathic compound)を
吸着させることによって処理し、所望により両親媒性化
合物をブレンステッド酸またはルイス酸を用いて活性化
して該両親媒性化合物がカチオン重合において開始剤ま
たはコモノマーとして作用するようにし、次いで特定の
または複数の処理された該粒子を、少なくとも１種のカ
チオン重合可能なモノマーまたはプレポリマーの該粒子
上での現場(共)重合によってカプセル化することを特徴
とするカプセル化粒子含有組成物の製造方法が提供され
る。「(コ)ポリマーおよび(共)重合」はそれぞれホモポリ
マーまたはコポリマーおよびホモ重合または共重合を意
味する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明による組成物が複
数の固体状または液状の粒子を含有する場合(これは好
ましい場合であるが)、特により小さな粒径の場合は、
全体として一部の粒子はカプセル化されないか、集合に
よって複数の粒子はカプセル化する(コ)ポリマー層内に
混入する。しかしながらこのような欠陥粒子は処理され
た粒子の非常にわずかにすぎない。
【０００７】本発明による組成物には、ここで定義され
たカプセル化された粒子とカプセル化されない粒子また
は異なった方法でカプセル化された粒子との混合物が含
まれる。
【０００８】本発明による組成物の調製に有用なカチオ
ン重合性モノマーまたはプレポリマーには次に挙げるも
のが含まれる: (a)置換または未置換の環状または線状のモノ−または
ポリ−ビニル(チオ)エーテル; (b)オキサ−またはチア−ヘテロ原子を含む少なくとも
１種の置換または未置換の３員環または４員環を有す
る、(a)に定義された化合物以外の化合物; (c)置換または未置換の環状脂肪族無水物; (d)置換または未置換の脂肪族アルデヒド; (e)置換または未置換のモノ−またはポリ−ビニル芳香
族炭化水素;または (f)置換または未置換のモノ−またはポリ−イソシアネ
ート。「ビニル(チオ)エーテル」はここでは少なくとも１
つの＞Ｃ＝Ｃ−Ｏ−または＞Ｃ＝Ｃ−Ｓ−基を有する化
合物を意味する。
【０００９】ビニル(チオ)エーテル(a)は環状ビニル(チ
オ)エーテルであるのが好ましく、また特定のまたは各
々の酸素原子(または硫黄原子)がヘテロ原子で、該原子
と共役する特定のまたは各々の二重結合がヘテロ環内に
含まれるのが特に好ましい。線状のビニル(チオ)エーテ
ルには置換または未置換のアルキル(好ましくはＣ1〜Ｃ
5アルキル)ビニル(チオ)エーテル、例えばメチルビニル
エーテルおよびエチルビニルエーテルが含まれる。環状
ビニル(チオ)エーテル(これは本発明では特に好ましい)
の例は以下に説明する。
【００１０】好ましい化合物(b)にはモノ−およびポリ
−エポキシドおよびエピスルフィド、例えば芳香族また
は脂肪族ジエポキシド、特にビスフェノールＡ、その同
族体およびその脂環式類似体が含まれる。他のこの種の
化合物にはプロピオラクトンのようなβ−ラクトンが含
まれる。
【００１１】化合物(c)の例には置換または未置換の無
水マレイン酸、無水コハク酸または無水グルタル酸が含
まれる。化合物(e)は好ましいもので、スチレン、α−
メチルスチレン、ビニルトルエン、インデンおよびジビ
ニルベンゼンが含まれるが、スチレンまたはジビニルベ
ンゼンが特に好ましい。ここに記載されたカチオン重合
性モノマーまたはプレポリマーは特定のまたは複数の粒
子上で単独で現場カチオン重合させてもよいが、この種
のモノマーおよび／またはプレポリマーの混合物、例え
ばこの種のモノマーおよび／またはプレポリマーと少な
くとも５０重量％、好ましくは少なくとも７０重量％の
環状ビニル(チオ)エーテルとの混合物を用いてもよい。
しかしながらスチレンを現場カチオン重合させて薬剤、
例えばピリメタミンの複数の粒子をカプセル化させるこ
とによって特に持続的な放出速度を示す放出調節組成物
が得られる。
【００１２】本発明の好ましい態様によれば、本発明に
よる組成物は放出調節組成物である。本発明の特に好ま
しい態様によれば、とりわけ活性物質放出のパルス速度
が所望の場合は、カプセル化する(コ)ポリマーは加水分
解性のものである。このような(コ)ポリマーは少なくと
も１種の非ペンダント状(non−pendant)の加水分解性カ
ルボン酸エステル、炭酸エステル、アミド、ウレタン、
ケタールまたは燐酸塩官能基を有するのが好ましい。本
発明の特に好ましい態様によれば、カチオン重合性モノ
マーまたはプレポリマーは次式:
【化６】 {式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は同一または異なっていても
よく、各々水素原子または置換または未置換のヒドロカ
ルビル基またはヒドロカルビルオキシ基を表わし、Ｒ3
は置換または未置換のメチレン基、エチレン基または
１,３−プロピレン基を表わし、Ｒ5は一価の重合性基を
表わし、Ｑは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｘは−
(ＣＨ2)aＯb(Ｃ＝Ｏ)cＹd−[式中、Ｙは酸素原子または
−ＮＲ6−基(Ｒ6はＲ1の有する意義のいずれかを表わ
す]を表わし、aは０または１、bは０または１、cは１ま
たは２、dは０または１を表わす(但し、bまたはdの少な
くとも一つは１を表わす)]}で示される環状(チオ)エー
テルまたはそのプレポリマーを含む。
【００１３】Ｘは上述のように加水分解性のカルボン酸
エステル、炭酸エステルまたはオキサレートエステル官
能基、またはアミド類似官能基を表わしてもよい。しか
しながら好ましくはＸは−ＣＯＯ−または−ＣＨ2ＯＣ
Ｏ−を表わす。
【００１４】特に好ましい重合性環状エーテルは次式:
【化７】 (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は前記と同意義を有
し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は同一または異なっていてもよ
い)で表わされるものである。
【００１５】Ｒ5は現場カチオン(共)重合に関与できる
基を含むものであればいずれのモノマー性、オリゴマー
性またはポリマー性の基であってもよく、例えば前記
(a)〜(f)のモノマーまたはプレポリマーから誘導される
ものが挙げられる。好ましい例はビニル(チオ)エーテル
およびエポキシ基である。
【００１６】特に好ましくはＲ5は環状ビニル(チオ)エ
ーテル、就中、次式:
【化８】 {式中、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'およびＲ4'は同一または異な
っていてもよく、それぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の有
する意義のいずれかを表わし、Ｑ'は酸素原子または硫
黄原子を表わし、Ｍは−ＺＸ'−[Ｘ'はＸの有する意義
のいずれかを表わし、Ｚは単結合または炭素が結合した
モノ−、オリゴ−またはホモ−もしくはコ−ポリ(置換
または未置換ヒドロカルビレンまたはヒドロカルビレン
オキシ残基)、例えば置換または未置換アリレン、アル
キレンまたはアルキレンオキシド基を表わす]を表わす}
で表わされるものから誘導される基を表わす。
【００１７】特に好ましい重合性環状エーテルは１種ま
たはそれ以上のジヒドロピランアルデヒドをテイシエン
コ反応により不均化させることによって生成される次
式：
【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は前記と同意義を有し、同
一または異なっていても、Ｒ1'、Ｒ2'およびＲ4'はそれ
ぞれＲ1、Ｒ2およびＲ4の有する意義のいずれかを表わ
し、同一または異なっていてもよい)で表わされる反応
生成物である。この種の好ましい化合物はＲiがすべて
水素原子であるアクロレインテトラマーである。
【００１８】Ｘが−ＣＯＯ−または−ＣＨ2ＯＣＯ−を
含む重合性環状エーテルはテイシエンコ反応によって得
られる次式:
【化１０】 で表わされる対応する不飽和アルデヒドテトラマーから
調製するのが簡便である。従ってＸが−ＣＯＯ−を含む
環状エーテルは次式のようにして、エステル交換用の触
媒と反応条件下での該テトラマーとアルコールＲ5ＯＨ
との反応によって調製してもよい。
【００１９】
【化１１】 Ｘが−ＣＨ2ＯＣＯ−を含む環状エーテルは次式のよう
にして、エステル交換用の触媒と反応条件下での該テト
ラマーと低級アルキルカルボン酸エステルＲ5ＣＯＯＲ9
(Ｒ9は低級アルキル基を表わす)との反応によって調製
してもよい。
【００２０】
【化１２】 それぞれの副生物はＲ2ＣＯＯＲ9またはＲ5ＯＨを用い
てエステル化して次の生成物を得てもよい。
【化１３】 対応するアミドは類似の方法で調製してもよい。
【００２１】Ｘが−ＣＯＯ−を含む環状エーテルは対応
する不飽和アルデヒドダイマーを温和に酸化させ、次い
で塩、例えば銀塩をエステル化して調製してもよい。
【００２２】メタ−カーボネートおよびオキサレートは
それぞれ次式に示すようにしてエステル化によって調製
してもよい。
【化１４】 (クロロホルムエステル、例えばエチルクロロフオーメ
イトを使用してもよい）
【化１５】
【００２３】しかしながら、市販の原料であるアクロレ
インから調製されるアクロレインテトラマーは容易に精
製されるので、本発明の実施においては満足すべきもの
である。
【００２４】カチオン重合性モノマーまたはプレポリマ
ーは次式：
【化１６】 {式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＱは前記と同意
義を有し、Ｘ"は−(ＣＨ2)a(Ｃ＝Ｏ)bＹc−[式中、Ｙは
酸素原子または−ＮＲ6−(Ｒ6はＲ1の有する意義のいず
れかを表わす)、aは０または１、bは０または１、cは０
または１を表わす(但し、b＋１＝１)]を表わす}で表わ
される環状(チオ)エーテルまたはそのプレポリマーを有
する。
【００２５】重合性環状(チオ)エーテルは次式：
【化１７】 で表わされる対応する不飽和アルデヒドの少なくとも１
種のダイマーの次式：
【化１８】
【化１９】 で表わされるアルドール縮合生成物、またはこれらのプ
レポリマーを含んでいてもよい。
【００２６】重合性環状(チオ)エーテル(i)はさらに少
なくとも１種の不飽和アルデヒドを次式：
【化２０】 ［式中、Ｒ7はn−ヒドロキシ化合物のn−価の炭化水素
残基またはポリ(オキシ炭化水素)残基を表わす]で表わ
されるポリビニルエーテルまたはポリヒドロキシ化合物
と反応させて得られるディールスーアルダー生成物また
はこれらのプレポリマーを含んでいてもよい。
【００２７】重合性環状(チオ)エーテル(i)はさらに次
式:
【化２１】 (式中、Ｒ8はn−価の非加水分解性架橋残基を表わす)で
表わされる化合物またはこれらのプレポリマーを含んで
いてもよい。
【００２８】前記の最後の４種の化合物は本発明による
組成物を加水分解されにくいものにする。これらの化合
物の使用は所望の加水分解速度を有する本発明による放
出調節組成物が得られる第１の方法を与える。
【００２９】与えられた加水分解安定性の程度は実際上
他の多くの異なったメカニズムによっても行なわれる。
即ちアクロレインテトラマーの同族体、例えばメタアク
ロレイン四量体、またはアクロレイン／メタアクロレイ
ン混合テトラマーはＲ4が大きくなるにつれて増加する
立体障害を加水分解可能なエステルまたはアミド官能基
Ｘに及ぼし、それによって誘導体の安定性を増加させ
る。モノ−、ジ−およびポリカルボキシおよびフェノー
ル性水酸基置換炭化水素類は加水分解し易く、その上に
触媒作用のある酸性の部分を生ずる誘導体を形成する。
誘導体[ＸおよびＸ'(これらは同一でも異なっていても
よく)は各々−ＣＯＯ−または−ＣＨ2ＯＣＯ−基を表わ
し、Ｚは置換または未置換のヒドロカルビレン基を表わ
す]はまた加水分解を容易にする。具体的には以下の化
合物が例示される。
【化２２】 さらに１ないしそれ以上のカルボキシまたはヒドロキシ
基を保持する誘導体は、それ自体加水分解を助長する水
を比較的高いレベルで含有する。
【００３０】Ｒ1、Ｒ2およびＲ4はそれぞれ置換または
未置換のヒドロカルビルまたはヒドロカルビルオキシ基
を表わす。その例は未置換またはハロ置換Ｃ1−Ｃ4アル
キル、例えばメチルまたはエチル;未置換Ｃ6−Ｃ10アリ
ールまたはアラルキル、例えばフェニルまたはベンジ
ル;およびオキシ同族体等がある。Ｒ4の場合は基の大き
さの増加は加水分解可能なエステルまたはアミド官能基
の立体障害を増加しこれによってハイドロゲルの安定性
を向上させる。しかしながら、調製および入手し易さの
点でＲ1、Ｒ2およびＲ4の少なくとも１個、好ましくは
全てが水素原子であるのが好ましい。基Ｒ3はモノ−ま
たはポリ置換エチレン基、好ましくは未置換エチレン
基、即ちジヒドロ(チオ)ピラン誘導体であってもよい。
【００３１】好ましい化合物(i)はエステルである;即
ち、Ｑが酸素である上記式の化合物、特にジヒドロピラ
ン類である。
【００３２】本発明による方法は、特定のまたは複数の
被カプセル化粒子を、該粒子上に少なくとも１種の両親
媒性化合物を吸着させることによって処理することを必
要とする。該化合物がカチオン重合を開始させるのに十
分な酸性を有しているならばこれを活性化する必要はな
いが、そうでない場合にはブレンステッド酸またはルイ
ス酸によって活性化すべきである。単官能性の両親媒性
化合物はカチオン重合の開始剤としてのみ作用するが、
二官能性の両親媒性化合物はカチオン重合に関与するこ
とができ、さらに高位の官能性の両親媒性化合物はカプ
セル化するコポリマーの架橋もおこなう。しかしなが
ら、両親媒性化合物の一次官能性(primaryfunction)
は、特定のまたは複数の被カプセル化粒子表面上での現
場カチオン重合に対する開始剤の表面濃度を高めるもの
と考えられる。
【００３３】本発明の好ましい態様によれば、ここで定
義された少なくとも１種のカチオン重合性のモノマーま
たはプレポリマーと多官能的に反応する少なくとも１種
の両親媒性化合物を含むカチオン重合性のコモノマーま
たはプレポリマーの現場カチオン(共)重合によってカプ
セル化された特定のまたは複数の粒子を含有する組成物
が提供される。
【００３４】本発明の好ましい態様における両親媒性化
合物は、１またはそれ以上のヒドロキシル基、メルカプ
タン基、カルボン酸基および／またはアミド基、および
／または１またはそれ以上のこれらの官能基によってそ
れ自体が置換されたエステルおよび／またはアミド基を
含む官能基群の複数によって置換されたまたは未置換の
Ｃ6〜Ｃ36の脂肪族、脂環式、芳香族または芳香族−脂
肪族の炭化水素である。好ましい両親媒性化合物(ii)
は、Ｃ10〜Ｃ20のモノカルボン酸またはＣ10〜Ｃ20のモ
ノアルコールとポリオールまたはポリカルボン酸、また
はヒドロキシ酸とのモノエステル、例えばα−モノパル
ミチン、α−モノオレインおよびα−モノステアリンの
ようなモノグリセリドである。
【００３５】カプセル化する(コ)ポリマーは化学的に架
橋されていてもよいが、線状の(コ)ポリマーを用いると
良好な結果が得られる。
【００３６】本発明は前述のように放出し得る活性物
質、特に、限定的ではないが生物学的活性物質の処方に
幅広く利用できる。本発明を適用し得る産業には製薬、
化粧品、獣医、農業、食品、塗料および文房具等の産業
が含まれる。本発明による放出調節組成物に配合しても
よい活性物質には、顔料、例えばチタニア、賦香剤、薬
物、制菌剤、ウイルス撲滅剤、虫撲滅剤、例えば殺虫
剤、線虫撲滅剤、軟体動物撲滅剤、幼虫撲滅剤、除草
剤、殺菌剤、殺藻剤、局所薬あるいは皮膚病治療薬、海
洋生物付着防止剤、蛋白質、例えば酵素、ペプチド、微
生物、植物水性培養塩分(plant hydroculture salt
s)、栄養素、防腐剤、獣医用トレース金属配合物(veter
inary trace metal formulations)、さらに他の農業
(animal husbandry)用成長促進剤(たとえば抗貧血薬、
同化ステロイドなど)等である。特に興味ある本発明組
成物は生物学的活性物質として少なくとも一種の医薬を
含むものである。
【００３７】従って、本発明組成物は獣医を含む医学、
外科、コンテックツ(contexts)、園芸および農業ならび
にこれらの領域外のものに広く適用することがわかる。
【００３８】本発明による放出調節組成物中に用いても
よい薬の典型的な例は堕胎薬、例えばプロスタグラジ
ン、催眠薬、鎮静剤、トランキライザー、下熱薬、抗炎
症薬、抗ヒスタミン剤、鎮咳鎮嗽薬、抗痙攣薬、筋弛緩
剤、抗腫瘍剤、例えば悪性腫瘍を治療する薬物、局所麻
酔剤、パーキンソン氏病治療薬、局所薬あるいは皮膚病
治療薬、利尿薬、例えばヨウ化カリウムのようにカリウ
ムを含む薬物、精神病治療薬、例えば躁うつ病治療に用
いるリチウム含有製剤、あるいは精神分裂病に用いるプ
ロスタグラジン含有製剤、抗痙攣薬、抗潰瘍薬、抗菌剤
を含めて病原体伝染治療用の種々の物質を含有する製
剤、例えば子宮薬(metronidazole)、駆虫薬そして他の
殺菌剤、抗マラリア剤、心臓血管用製剤、ホルモン含有
製剤、例えば男性ホルモン(androgen)、発情ホルモン(e
strogen)そして黄体ホルモン(progesterone)を含む製
剤、女性ホルモンのような明白なステロイド、交感神経
興奮剤、低血糖症剤、妊娠調節剤、栄養剤、種々のタイ
プの効果を示す酵素を含有する製剤、例えばキモトリプ
シンを含む製剤、鎮痛剤含有製剤、例えばアスピリン、
また線虫撲滅剤や他の獣医学用製剤を含み、その他の多
くのタイプの効果を示す薬品がある。本発明による放出
調節組成物には活性物質の混合物を配合してもよい。
【００３９】本発明による放出調節組成物は活性物質と
して少なくとも一種の天然または合成ステロイド性ホル
モン例えばエストロゲンまたはプロゲストゲンを適当に
含む避妊用組成物として使用してもよい。好ましいプロ
ゲストゲン類は天然プロゲステロンおよび合成同族体、
例えば１１−デヒドロプロゲステロン、ジヒドロキシプ
ロゲステロンアセトフェニド、デラルチン、２１−フル
オロ−１７−アセトキシ−６−α−メチルプロゲステロ
ン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロー
ル、酢酸クロルマジノン、エチステロン、ジメチステロ
ン、Ａ−ノルプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロ
ン、２１−ノルプロゲステロン、ノルメタンドロン、ノ
ルエチノドレル、ノルエチンドロンとその酢酸塩、ＤＬ
−およびＤ−ノルジエストレル、ノルジエストリエノ
ン、二酢酸エチノジオール、リンストレノール、エチニ
ルエストラジオール、リトロプロゲステロン、ダイドロ
ゲステロン、ノルバイノドレル、酢酸キングエストラノ
ール、ノルエチステロンとその酢酸塩及びエナンチル酸
塩、酢酸アナゲステロン、メドロゲストン、クロマゲス
トン、アリルエストレノール及びアリルシンゲストー
ル、があげられるがプロゲステロンが好ましい。発情ホ
ルモン(エストロゲン)としては、天然のβ−エストラジ
オール、及びその合成類似体(主としてエチニルエスト
ラジオールあるいはメストラノールなど)(β−エストラ
ジオールまたはそのエナンテートの方がより好ましい
が)などが適当にあげられる。
【００４０】本発明による放出調節組成物は糖尿病、悪
性貧血の処置にも有用であり、ここでは例えばインシュ
リン、コバラミンの放出の調節にそれぞれ利用してもよ
い。
【００４１】さらに本発明による放出調節組成物は熱帯
性疾病、例えばマラリア、癩、住血吸虫症および肝吸虫
症の予防および治療に特に適している。本発明による放
出組成物中の生物活性物質、あるいは他の熱帯性疾病の
処理に使用し得る薬剤の例としてはキニン、スルホンア
ミド類、リファムシン、クロファジミン、チアンブトシ
ン、クロルフェニル誘導体、クロルグアミド、シクログ
アニル、ピリメタミン、スルファジアジン、トリメトプ
リム、キノリン誘導体、例えばパマキン、クロロキン、
ペンタキン、プリマキンおよびアモジキン、パラロサニ
リン、スルファメチゾール、キナクリン、ダプソン、ソ
ジウムスルホキソン、スルフェトロン、ソジウム・ヒド
ノカルベイトおよび大風子酸ナトリウム等がある。特に
有効な薬剤はシログアニル、ピリメタミンおよびスルフ
ァジアジンである。
【００４２】抗生物質、例えばテトラサイクリン(遊離
塩基および塩酸塩またはこれらの混合物)も本発明組成
物中では熱帯性疾病の治療に有効である。
【００４３】本発明による放出調節組成物は獣医術への
適用にも適している。例えば通常の抗菌活性のための、
および仔牛のアナプラズマ感染病の処置用抗菌剤の調
製;外部寄生体、例えば白蟻、および内部寄生体、例え
ば節足動物、発育の停止した幼虫段階のネマトーダ、ラ
ングウォーム(lungworms)、一般のストロンギルス類等
の両方に対して広範囲の活性を提供するための調製:こ
れらはアベルメクチン類を含んでいてもよい:トレモト
ーデ(tremotode)、セストーデおよび回虫(roundwarm)感
染に対する活性の提供用調製:これらはアモスカネート
およびプラジカンテルを含んでいてもよい;仔牛中のタ
イレリアに対する活性の提供用調製:これはメノクトン
のごとき生物学的に活性なナフトキノン類を含んでいて
もよい;仔牛、馬および犬のバベシオシスに対する活性
提供用調製:これはベレニル、アミドカーブおよびジア
ンプロンを含んでもよい;羊および仔羊の肝吸虫類およ
びヘモンカス(Ｈaemonchus)種に対する活性の提供用調
剤:これはクロサンテルを含んでもよい;が包含される。
【００４４】本発明による放出調節組成物の獣医の分野
における別の重要な利用は、適当な濃度のステロイドホ
ルモンを用いて家畜、例えば牛および羊の雌が発情した
雄と関係したときに確実に受胎させることである。
【００４５】本発明による放出調節組成物の調製に用い
られる活性物質は単一体粒子として配合してもよいが、
平均粒子径が２,０００μを越えない、例えば１,５００
μを越えない、好ましくは５μ〜１,０００μ、例えば
５００μまたは１００μ、特に１０μ〜５０μの微細に
分割された複数の粒子として配合するのが好ましい。
【００４６】このような放出調節組成物は不活性な液状
希釈剤中に配合、好ましくは分散させてもよい。希釈剤
を殺菌する場合は、本発明による放出調節組成物は注射
投与形態、特に避妊注射液として使用してもよく、ある
いは熱帯性疾病の治療に使用してもよい。あるいは本発
明による放出調節組成物は不活性な蒸気、例えばポリハ
ロゲン化低級アルカン中に配合、好ましくは分散させ、
これを過圧下でエアゾール投与形態で使用してもよい。
【００４７】本発明による放出調節組成物は所望の賦形
剤と共に錠剤化してもよく、あるいはカプセル化粉末と
して加水分解性容器、例えばハードまたはソフトなゼラ
チンカプセル内に入れてもよく、あるいはチューインガ
ムベースに配合してもよい。これらのフォーミュレーシ
ョンは経口投与形態に適する。
【００４８】本発明のさらに別の観点によれば、治療、
例えば動物またはヒトの熱帯性疾病または避妊の治療に
使用する前記の放出調節組成物が提供される。
【００４９】本発明は、有効量の前記の放出調節組成物
を動物またはヒトに投与することを含む治療法、例えば
避妊または熱帯性疾病の治療法を提供する。
【００５０】本発明による組成物は活性物質の表面を保
護または改変するのに使用してもよい。例えば、顔料を
カプセル化することによってその表面特性を変え、例え
ば塗料組成物中へ容易に、あるいはコロイド状の大きさ
の場合は自己分散させることができる。このカプセル化
によって、顔料により促進される光崩壊から塗料組成物
を保護することができる。
【００５１】前述のように、活性物質は粒子、特に平均
粒径が１０００μを越えない複数の粒子を含むのが好ま
しい。活性物質は液状の不活性な非溶媒に懸濁させるの
が適当である。ステロイドホルモンおよび無機顔料の場
合には、１種またはそれ以上の脂肪族または芳香族の液
状炭化水素が適している。
【００５２】両親媒性化合物、好ましくは１またはそれ
以上のヒドロキシル基、メルカプタン基、カルボン酸基
および／またはアミド基、および／または１またはそれ
以上のこれらの官能基によってそれ自体が置換されたエ
ステルおよび／またはアミド基を含む官能基群の複数に
よって置換されたまたは未置換のＣ6〜Ｃ36の脂肪族、
脂環式、芳香族または芳香族−脂肪族の炭化水素を、活
性物質用の不活性な非溶媒と相溶性のある溶媒、好まし
くは同一の溶媒に溶解させる。この種の溶媒はゼロまた
は正の拡張係数、好ましくは正の拡張係数を有するもの
である。両親媒性化合物の量は、表面化学的に予め決め
られた活性物質粒子のＢＥＴ表面積および該粒子上に吸
着された両親媒性化合物分子の平均面積から計算された
量に釣合うようにすべきで、溶解を考慮して所望の被覆
厚さに対して約５〜２０重量％過剰とする。特に好まし
い両親媒性化合物はモノグリセリド、例えばα−モノパ
ルミチン、α−モノオレインおよびα−モノステアリン
である。
【００５３】両親媒性化合物が遊離の酸の場合には、普
通はブレンステッド酸またはルイス酸を用いて活性化す
る必要はないが、本発明の好ましい態様においては、こ
の活性化は好ましいものである。適当なブレンステッド
酸には、重合条件下でレドックス試剤として作用しない
強鉱酸、例えば塩酸、硫酸、過塩素酸、珪弗化水素酸、
トシル酸(tosylic acid)、ブロシル酸(brosylic aci
d)、および三弗化硼素とメタノールの付加物が含まれ
る。適当なルイス酸には三弗化硼素、三弗化硼素とジエ
チルエーテルとの付加物、三塩化硼素、三臭化硼素、三
塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、三塩化ガリウ
ム、四塩化ゲルマニウム、四臭化錫、塩化亜鉛、塩化第
二鉄が含まれるが、特に三弗化硼素エーテル錯化合物(b
oron trifluoride etherate)が好ましい。これらの酸
は、活性物質用の不活性な非溶媒と相溶性のある溶媒、
好ましくはこれと同一の溶媒に溶解させるのが好まし
い。
【００５４】適当な特定のまたは各々のコモノマーは前
記の重合性の環状(チオ)エーテル、または少なくとも１
種の多価アルコール、例えばグリセロールと該エーテル
とのプレポリマーである。この種のプレポリマーは係属
中の英国特許出願ＧＢ２０９０２６４Ａ明細書に記載の
方法に従って調製してもよい。コモノマーは活性物質用
の不活性な非溶媒と相溶性のある溶媒、好ましくは同一
の溶媒に溶解させるのが好ましい。
【００５５】現場カチオン重合は−７０℃〜１２０℃、
望ましくは５０℃〜１００℃、好ましくは周囲温度にお
いておこなってもよい。圧力は周囲圧力または自生圧力
(autogenous pressure)にしてもよい。
【００５６】モノマーとして置換または未置換のアクロ
レインテトラマー、またはプロトン供与種を含まない他
のモノマーまたはモノマー混合物を使用する場合、また
は線状の(コ)ポリマーが形成される場合にはより低い温
度を特に使用してもよい。活性物質が周囲温度および周
囲圧力のもとで液体の場合には低温重合が特に有用であ
る。液状の粒子は凝固させ、周囲温度に戻す前に該粒子
上で本発明方法をおこなってもよい。
【００５７】本発明方法を複数回繰り返して本発明組成
物を多層カプセル化組成物(multi−encapsulated comos
ition)にしてもよい、カプセル化する各々の(コ)ポリマ
ー層は同一また異なっていてもよく、また以下の実施例
におけるように単一層(monolayer)であってもよい。
【００５８】本発明方法は長い貯蔵寿命を有した安定な
リポゾーム同族体の調製に特に有用である。
【００５９】以下の実施例は本発明を例証するものであ
る。実験に使用した全てのガラス器具は過マンガン酸濃
硫酸に過マンガン酸カリウムを溶解したもの)で十分に
洗浄し、多量の水道粋で何回も水洗した後、２回蒸留水
で洗浄した。このようにして洗浄したガラス器具は清浄
な電気加熱オーブン内で１００℃以上の温度で乾燥し
た。全ての液状反応液体は使用直前に再蒸留して用い
た。
【００６０】実施例１ 活性物質としてβ−エストラジオール[シグマ化学社(Ｓ
igma Ｃhemical Ｃo.)市販品；粒径０〜５３μ、ＢＥＴ
表面積８.５m2g-1]１.０５９７gをすりガラス栓付ガラ
スチューブ(５０cm3)に入れ、両親媒性化合物としての
α−モノオレイン(シグマ化学社市販品；β−異性体約
１０％含有)０.２６３４gをｎ−ヘプタン[フィソンズ社
(Ｆisons)市販品；分析用試薬]１０００cm3に加えた溶
液３.８cm3と共に室温で約２０時間機械的に振盪させ
た。両親媒性化合物が吸着された活性物質を含有した該
チューブは溶液中のそのバルク濃度と平衡に達した。チ
ューブの内容物は次いで遠心分離機にかけ、上澄み液の
約半分をピペットで採取した。
【００６１】活性化剤としての三弗化硼素エーテル錯化
合物[ビー・ディー・エイチ社(ＢＤＨ Ｌtd.)市販品；
実験用試薬]の溶液を、該アダクト１cm3とｎ−ヘプタン
１０cm3を室温で約２時間機械的に振盪させることによ
って調製した。懸濁液を静置させて上澄み液を活性化剤
溶液として使用した。該活性化剤溶液１cm3を、両親媒
性化合物が吸着された活性物質含有ガラスチューブ内に
加え、混合物を機械的に約０.７５時間振盪させ、遠心
分離機にかけた後、上澄み液をピペットで採取した。
【００６２】得られたパウダーをｎ−ヘプタン１０cm3
の存在下に、ｎ−ヘプタン１００cm3にアクロレインテ
トラマー[カナデアン・インダストリーズ社(Ｃanadian
Ｉndustries Ｌtd.)の市販品を乾燥窒素気流中で３回減
圧蒸留したもの]０.９６８８gを加えた溶液０.７１４cm
3と室温で約０.３時間機械的に振盪させた後、濾別し
た。このようにして調製されたカプセル化材料をｎ−ヘ
プタンで最終的に洗浄し、乾燥後、試料びん中に保存し
た。
【００６３】明確にするために、カプセル化に必要な両
親媒性化合物とアクロレインテトラマーの量を以下に詳
細に示す。
【００６４】ＢＥＴ表面積８.５m2g-1を有する β−エストラジオール結晶の重量：１.０５９７g 全表面積： ９.００７４５×１０20Å2 β−エストラジオール結晶への単一被覆層吸着面積５
３．２５Å2を有する両親媒性化合物分子数： ９．００７４５×１０20／５３．２５＝１．６９１５４
×１０19 単一被覆層に必要な両親媒性化合物のモル数：１.６９
１５×１０19 ＝２.８０８４６×１０-5mol ＝溶液３.８cm3 １０％過剰のアクロレインテトラマーのモル等量： ３.０８９３×１０-5mol ＝溶液０.７１４cm3
【００６５】実施例２ アクロレインテトラマー溶液１０cm3を使用する以外は
実施例１の手順を繰り返した。より厚い被覆層を有した
カプセル化材料が調製された。
【００６６】実施例３ 実施例１の手順を繰り返して調製されたカプセル化材料
を活性物質とし、再度実施例１の手順を繰り返して第２
のカプセル化をおこなった(活性物質の表面積は第１の
カプセル化の後で実質上変らないものと考えられる)。
【００６７】実施例４ 本実施例は異なった前重合被覆材料(propolymeric coat
ing material)の使用について記載する。プレポリマー
の調製において、すべての反応試剤、触媒および溶媒は
完全に乾燥させた。
【００６８】グリセロール(フィソンズ社市販の分析用
試薬を乾燥窒素中、減圧下、９５〜１００℃で乾燥した
もの)１.８６０gを、磁気撹拌機および酢酸メチル４０c
m3に溶解させたアクロレインテトラマー１３.４４gを含
んだ滴下漏斗、コンデンサーおよび乾燥管を備えた丸底
フラスコ内において溶媒としての酢酸メチル(フィソン
ズ社市販の実験用試薬を水素化カルシウムと共に２４時
間還流処理したもの)６０cm3に加えた。このフラスコを
スーラー付マントルを用いて加熱撹拌した。還流開始５
分後、ｐ−トルエンスルホン酸(フィソンズ社市販の分
析用試薬を減圧下、４０℃で２０時間乾燥したもの)０.
１５３gをフラスコ内へ加え、１０分後、アクロレイン
テトラマー溶液を滴下した。自己封止性隔壁を通して周
期的に試料を採取し、−ＯＨのＩＲ吸収帯(３,５００cm
-1付近)が消失されるのを追跡することによって、２時
間で反応が完結するのを確認した。溶液を回転エバポレ
ーターを用いて固形分約９５％まで濃縮した。
【００６９】このようにして調製された濃縮プレポリマ
ー(アクロレインテトラマー：グリセロールのモル比
３：１)をｎ−ヘプタンとトルエン(フィソンズ社市販の
分析用試薬)との４０：６０v/v混合物(溶解度パラメー
ターδ＝８.３)３０cm3に溶解させた。このプレポリマ
ー溶液を実施例１のアクロレインテトラマー溶液の代わ
りに使用した。このようにして調製されたカプセル化材
料をｎ−ヘプタン／トルエン混合物を用いて最終的に洗
浄し、減圧下４０℃で４時間乾燥した後、試料びんに保
存した。
【００７０】実施例５ 二酸化チタニウム(ルチル)[チオキサイド・インターナ
ショナル社(ＴioxideＩnternational)市販の、塩化物法
によって製造された粒状未被覆化物；ＢＥＴ表面積７.
９m2g-1]１.０５６gをα−モノオレインのｎ−ヘプタン
溶液３.７２cm3中で２０時間タンブル(tumble)した。カ
プセル化工程の残りの手順は実施例１に記載のようにし
ておこなった。特に両親媒性化合物溶液の量は実施例１
に記載のようにして計算した(但し、ＴiＯ2結晶上に吸
着された分子のそのあらかじめ決定された面積は５０.
４４Å2とした)。
【００７１】実施例６ 本実施例は前記諸実施例によるカプセル化生成物につい
ての電子顕微鏡の使用に関して記載する。各々の場合、
アセトン[コッホ・ライト社(Ｋoch Ｌight Ｌab.Ｌtd.)
市販の分析用試薬]で２４時間洗浄したアルミニウム片
上にカプセル化材料をスポット状にのせ、これを金を用
いてスパッター(sputter)し、走査電子顕微鏡[フィリッ
プス社(Ｐhilips)製ＰＳＥＭ５００型]で観察した。
【００７２】実施例１のカプセル化生成物は種々の形状
と粒径を示した。１,６２５Ｘと４,５００Ｘにおいて
は、β−エストラジオールのより小さな被覆粒子、過剰
の重合領域またはこれらの両方と考えられるクラスター
構造と共にポリマーの薄膜が粒子上に明瞭に観察され
た。８３２Ｘおよび２,２５０Ｘに現われるクラスター
構造の形成傾向は実施例２の生成物の場合よりも顕著で
あり、この場合には凝集塊と粒子を横切る(trans−part
icle)ポリマー線条溝をわずかに伴った。実施例３の生
成物はさらに多くの不均質な外観を呈したが、３６,０
００Ｘにおいてはポリマー被覆物は明らかに非多孔性で
あった。実施例４のプレポリマーで被覆された粒子の外
観は実施例３の試料の場合と類似したものであった。よ
り小さな二酸化チタニウムの粒子にはポリマー被覆物が
みられたが、実質上凝集した。
【００７３】実施例７ 本実施例は実施例２,３および４のカプセル化生成物の
放出挙動に関するイン・ビトロ試験について記載する。
放出は３７℃、７５℃、８５℃および１００℃で観察し
た。
【００７４】カプセル化したβ−エストラジオールを含
んだセルロース抽出円筒濾紙(cellulose extraction th
imble)[ワットマン社(Ｗhatman)市販品：１０×５０mm]
を、緩衝溶液５０cm3を含むコニカルフラスコ内へ３７
℃で懸垂させることによって放出をおこなった。このフ
ラスコを３７℃恒温槽[グラント・ケムラブ社(ＧrantＣ
hemlab)製]内で振盪させた。この他の温度における放出
は、コンデンサー、温度計および温度制御ユニット[フ
ィモニター(Ｆimonitor)]を備え、緩衝溶液１００cm3を
含んだ丸底フラスコ内へ装填円筒濾紙を懸垂させること
によっておこなった。
【００７５】２種の貯蔵溶液を用いて燐酸塩緩衝溶液(p
Ｈ７.４)を調製した。溶液Ａは、ＮaＨＰＯ4・１２Ｈ2
Ｏ(フィソンズ社市販品)２３.８９gを２回蒸留水に溶解
させて１０００cm3したものである。溶液Ｂは、ＫＨ2Ｐ
Ｏ4(フィソンズ社市販品)９.０７gを２回蒸留水に溶解
させて１０００cm3にしたものである。溶液Ａ１０cm3お
よび溶液Ｂ４cm3を２回蒸留水で１０００cm3に希釈して
所望の緩衝溶液を調製した。
【００７６】重量既知のカプセル化生成物をセルロース
円筒ろ紙内に入れて封止し、次いでフラスコ内の緩衝溶
液内に懸垂させた。溶液および放出されたβ−エラスト
ジオールを、７５℃、８５℃および１００℃の試料の場
合は２〜４時間おきに、また３７℃の試料の場合は１〜
７日おきにそれぞれ完全に除去し、所定の同一温度まで
あらかじめ加熱した等容量の新鮮な緩衝溶液でおきかえ
た。回収したアリコートは蒸発乾燥に付し、残渣をクロ
ロホルム(フィソンズ社市販の分析用試薬)に溶解させ、
清浄な容量測定用フィソンズ(２５cm3)内へ濾過させ、
クロロホルムを用いて容積を２５cm3とした。
【００７７】時間tで放出されたβ−エラストジオール
の量Ｑtは、２８０nmでのＵＶ吸収から定量した[パーキ
ン・エルマー(Ｐerkin Ｅlmer)社製５５１分光光度計を
使用]。得られた結果をプロットした点を連続線でなめ
らかに結び、分析用に使用した分光光度計のバックグラ
ウンドノイズを除いた。所定時間での平均放出速度(ave
rage delivery rate)は図の実線上の対応する点での傾
きから計算した。
【００７８】添付図は時間(横軸)に対する平均放出速度
(縦軸)を表わすグラフである。図１は実施例２、３およ
び４のカプセル化生成物からの３７℃での時間(日)に対
する平均放出速度(μg／日)をそれぞれ実線、点線およ
び１点鎖線で表わすグラフである。
【００７９】図２は実施例２、３および４のカプセル化
生成物からの７５℃での時間(時)に対する平均放出速度
(mg／時)をそれぞれ実線、点線および１点鎖線で表わす
グラフである。
【００８０】図３は実施例２、３および４のカプセル化
生成物からの８５℃での時間(時)に対する平均放出速度
(mg／時)をそれぞれ実線、点線および１点鎖線で表わす
グラフである。
【００８１】図４は実施例２および４のカプセル化生成
物からの１００℃での時間(時)に対する平均放出速度(m
g／時)をそれぞれ実線および１点鎖線で表わすグラフで
ある。
【００８２】図５および図６は２つの別々の放出データ
に関するもので、実施例３のカプセル化生成物の時間
(時)に対する平均放出速度(mg／時)を表わすグラフであ
る。
【００８３】実施例８ 活性物質としてのピリメタミン０.２５１６ｇ、α−モ
ノオレイン溶液２cm3、およびアクレロレインテトラマ
ーの１３.７％ｎ−ヘプタン溶液６cm3を用いて実施例１
の手順を繰り返した。
【００８４】実施例９ ピリメタミン０.３６００ｇ、α−モノオレイン２cm3、
スチレンの２０％アセトン溶液６cm3を用いて実施例１
の手順を繰り返した(但し、洗浄はｎ−ヘプタンの代わ
りにアセトンを用いておこなった)。
【００８５】実施例１０ 実施例８および９のカプセル化生成物の放出挙動に関す
るイン・ビトロ放出試験を実施例７に実質上記載された
ようにしておこなった。得られた結果を表１に示す。
【００８６】
【表１】 表１ 時間 ピリメタミン ピリメタミン(%) ピリメタミン(%) (日) (％) (実施例8の試料) (実施例9の試料) 1 27.64 15.096 17.42 4 56.12 42.25 42.42 5 75.59 58.99 51.37 6 86.01 68.66 58.25 7 91.07 72.66 63.11 8 94.32 81.46 69.01 11 97.63 84.81 71.19 12 98.72 86.29 73.26 13 99.55 87.22 75.44 14 100.01 87.96 77.62 15 − 88.31 79.86 18 − 88.69 82.04 19 − 88.78 84.22 20 − 88.87 87.06 22 − − 87.67 25 − − 89.02 26 − − 90.02 27 − − 91.31 28 − − 92.57 33 − − 94.87 34 − − 95.99 35 − − 96.96 36 − − 97.76 37 − − 98.56 38 − − 99.07 39 − − 99.13 40 − − −
【００８７】本発明のさらに別の観点によれば、反応時
間を減少させるためには(特に経口投与形態の場合)、親
水性を付与するコモノマーまたはコプレポリマーをカプ
セル化するコポリマーに配合するのが望ましい。この種
のコモノマーまたはコプレポリマーは以下のモノマー群
の少なくとも１種から誘導してもよい： (a)(メタ)アクリル酸、(メタ)アクリルアミドまたは未
置換またはヒドロキシ置換メチルまたはエチル(メタ)ア
クレート； (b)置換または未置換の３〜６個の環原子を有する環状
モノまたはポリエーテル；または (c)置換または未置換のビニルアルコール、アルデヒ
ド、エーテル、アセタール、ケトン、エステルまたは置
換または未置換Ｎ−ビニルヘテロ環化合物。プレポリマ
ーはホモ−またはコポリ(アリキレンオキシド)、例えば
ポリ(エチレンオキシド)を含むのが望ましい。
【００８８】
【発明の効果】本発明により活性物質を一定の速度で持
続的に放出することのできる放出調節組成物を得ること
ができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 時間(横軸)とカプセル化生成物の平均放出速
度(縦軸)との関係を表わすグラフであり、実施例２、３
および４のカプセル化生成物からの３７℃での時間(日)
に対する平均放出速度(μg／日)をそれぞれ実線、点線
および１点鎖線で表わすグラフである。
【図２】 実施例２、３および４のカプセル化生成物か
らの７５℃での時間(時)に対する平均放出速度(mg／時)
をそれぞれ実線、点線および１点鎖線で表わすグラフで
ある。
【図３】 実施例２、３および４のカプセル化生成物か
らの８５℃での時間(時)に対する平均放出速度(mg／時)
をそれぞれ実線、点線および１点鎖線で表わすグラフで
ある。
【図４】 実施例２および４のカプセル化生成物からの
１００℃での時間(時)に対する平均放出速度(mg／時)を
それぞれ実線および１点鎖線で表わすグラフである。
【図５】 ２つの別々の放出データに関するもので、実
施例３のカプセル化生成物の時間（時）に対する平均放
出速度（ｍｇ／時）を表すグラフである。
【図６】 ２つの別々の放出データに関するもので、実
施例３のカプセル化生成物の時間（時）に対する平均放
出速度（ｍｇ／時）を表すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アブダル・ラシッド イギリス国スコットランド、グラスゴー ジー・51、イプロックス ストリート 27番 (72)発明者 コリテール・パンドゥレインジ・ラオ イギリス国スコットランド、グラスゴー ジー・21、コート 30−２、レッド ロード10番 (56)参考文献 特開 昭50−28484（ＪＰ，Ａ) 特公 昭44−25692（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (40)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも一種の固体または液体の活性
    物質含有粒子を、少なくとも一種の両親媒性化合物を吸
    着することによって処理し、両親媒性化合物がそれ自体
    カチオン重合の開始剤として働く能力を有さないとき
    は、それがカチオン重合の開始剤として機能できるよう
    に両親媒性化合物をブレンステッド酸またはルイス酸で
    活性化し、少なくとも一種の処理された粒子を、少なく
    とも一種のカチオン重合しうるモノマーまたはプレポリ
    マーを非水媒体中にて粒子上で（共）重合することによ
    ってカプセル化して得られる（共）重合体によってカプ
    セル化された、活性物質を含有する固体または液体核を
    含んでなる少なくとも一種の粒子を含む組成物。
  2. 【請求項２】 少なくとも１種の活性物質を含む複数の
    固体状または液状の粒子を含有する請求項１記載の組成
    物。
  3. 【請求項３】 カチオン重合性モノマーまたはプレポリ
    マーが、(a)置換または未置換の環状または線状のモノ
    −またはポリ−ビニル(チオ)エーテル、(b)少なくとも
    １種の置換または未置換のオキサ−またはチア−ヘテロ
    原子を含む３員環または４員環を有する、前記(a)に定
    義された以外の化合物、(c)置換または未置換の環状脂
    肪族無水物、(d)置換または未置換の脂肪族アルデヒ
    ド、(e)置換または未置換のモノ−またはポリ−ビニル
    芳香族炭化水素、または(f)置換または未置換のモノ−
    またはポリ−イソシアネートを含有する請求項１または
    請求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 カチオン重合性モノマーまたはプレポリ
    マーが芳香族または脂肪族ジエポキシドを含有する請求
    項３記載の組成物。
  5. 【請求項５】 カチオン重合性モノマーまたはプレポリ
    マーが置換または未置換のスチレンまたはジビニルベン
    ゼンを含有する請求項３または請求項４記載の組成物。
  6. 【請求項６】 組成物が放出調節組成物である請求項１
    から請求項５いずれかに記載の組成物。
  7. 【請求項７】 カプセル化(共)重合体が加水分解性のも
    のである請求項１から請求項６いずれかに記載の放出調
    節組成物。
  8. 【請求項８】 (共)重合体が少なくとも１種の非ペンダ
    ント状の加水分解性のカルボン酸エステル、炭酸エステ
    ル、アミド、ウレタン、ケタールまたは燐酸塩官能基を
    有する請求項７記載の放出調節組成物。
  9. 【請求項９】 カチオン重合性モノマーまたはプレポリ
    マーが次式： 【化１】 {式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は同一または異なっていても
    よく、各々水素原子または置換または未置換のヒドロカ
    ルビル基またはヒドロカルビルオキシ基を表わし、Ｒ3
    は置換または未置換のメチレン基、エチレン基または
    １,３−プロピレン基を表わし、Ｒ5は一価の重合性基を
    表わし、Ｑは酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｘは、
    −（ＣＨ2）aＯb（Ｃ＝Ｏ）cＹd−[式中、Ｙは酸素原子
    または−ＮＲ6−基(Ｒ6はＲ1の有する意義のいずれかを
    表わす)を表わし、aは０または１、bは０または１、cは
    １または２、dは０または１を表わす(但し、bまたはdの
    少なくとも一つは１を表わす)]}で示される環状(チオ)
    エーテルまたはそのプレポリマーを含む請求項１から請
    求項８いずれかに記載の放出調節組成物。
  10. 【請求項１０】 Ｘが−ＣＯＯ−または−ＣＨ2ＯＣＯ
    −を表わす請求項９記載の放出調節組成物。
  11. 【請求項１１】 カチオン重合性環状エーテルが次式： 【化２】 (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は請求項９の定義と同
    意義を有し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は同一または異なって
    いてもよい)を有する請求項１０記載の放出調節組成
    物。
  12. 【請求項１２】 カチオン重合性環状エーテルが次式： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は請求項９の定義と同意義
    を有し、同一又は異なっていてもよく、Ｒ1’、Ｒ2’お
    よびＲ4’はそれぞれＲ1、Ｒ2およびＲ4の有する意義の
    いずれかを表わし、同一または異なっていてもよい)を
    有する請求項１１記載の放出調節組成物。
  13. 【請求項１３】 カチオン重合性環状エーテルがアクロ
    レインテトラマーである請求項１２記載の放出調節組成
    物。
  14. 【請求項１４】 カチオン重合性モノマーまたはプレポ
    リマーが次式： 【化４】 {式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＱは請求項９の
    定義と同意義を有し、Ｘ”は−（ＣＨ2）a（Ｃ＝Ｏ）b
    Ｙc｛式中、Ｙは酸素原子または−ＮＲ6−基(Ｒ6はＲ1
    の有する意義のいずれかを表わす)を表わし、aは０また
    は１、bは０または１、cは０または１を表わす(但し、b
    ＋c＝１)]を表わす}で表わされる環状(チオ)エーテルま
    たはそのプレポリマーを含有する請求項１から請求項１
    ３いずれかに記載の放出調節組成物。
  15. 【請求項１５】 カチオン重合性モノマーまたはプレポ
    リマーが次式： 【化５】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＱは請求項９の
    定義と同意義を有し、Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ1”、Ｒ
    2”、Ｒ3”およびＲ4”はそれぞれＲ1、Ｒ3およびＲ4の
    有する意義のいずれかを表わし、同一または異なってい
    てもよく、Ｒ7はｎ−ヒドロキシ化合物のｎ−価の炭化
    水素残基またはポリ(オキシ炭化水素)残基を表わし、Ｒ
    8はｎ−価の非加水分解性架橋残基を表わす]で表わされ
    る環状(チオ)エーテルまたはそのプレポリマーを含有す
    る請求項１から請求項１４いずれかに記載の放出調節組
    成物。
  16. 【請求項１６】 特定のまたは複数の該粒子が現場カチ
    オン共重合によってカプセル化され、カチオン重合性コ
    モノマーまたはプレポリマーが、請求項１および請求項
    ３から請求項１５いずれかに記載のカプセル重合性モノ
    マーまたはプレポリマーの少なくとも１種と多官能的に
    反応する少なくとも１種の両親媒性化合物を含有する請
    求項１から請求項１５いずれかに記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 両親媒性化合物が、１またはそれ以上
    のヒドロキシル基、メルカプタン基、カルボン酸基およ
    び／またはアミド基、および／または１またはそれ以上
    のこれらの官能基によってそれ自体が置換されたエステ
    ルおよび／またはアミド基を含む官能基群の複数によっ
    て置換されたまたは未置換のＣ6〜Ｃ36の脂肪族、脂環
    族、芳香族または芳香族−脂肪族の炭化水素である請求
    項１６記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 両親媒性化合物が、Ｃ10〜Ｃ20のモノ
    カルボン酸またはＣ10〜Ｃ20のモノアルコールと、ポリ
    オールまたはポリカルボン酸、あるいはヒドロキシ酸と
    のモノエステルである請求項１７記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 両親媒性化合物がモノグリセリドであ
    る請求項１８記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 カプセル化するポリマーが化学的に架
    橋されたものである請求項１から請求項１９いずれかに
    記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 活性物質が生物学的活性物質を含有す
    る請求項１から請求項２０いずれかに記載の放出調節組
    成物。
  22. 【請求項２２】 生物学的活性物質が天然または合成の
    ステロイドホルモンを含有する請求項１から請求項２１
    いずれかに記載の放出調節組成物。
  23. 【請求項２３】 ステロイドホルモンがβ−エラストジ
    オールを含有する請求項１から請求項２２いずれかに記
    載の放出調節組成物。
  24. 【請求項２４】 生物学的活性物質が糖尿病、悪性貧血
    症または熱帯性疾病の治療に有効なものである請求項１
    から請求項２３いずれかに記載の放出調節組成物。
  25. 【請求項２５】 複数の固体状または液状粒子が１,０
    ００μを越えない平均粒径を有する請求項１から請求項
    ２４いずれかに記載の組成物。
  26. 【請求項２６】 不活性な液状希釈剤に分散させた請求
    項１から請求項２５いずれかに記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 液状希釈剤が殺菌されたものである請
    求項２６記載の注射可能な組成物。
  28. 【請求項２８】 不活性蒸気中の請求項１から請求項２
    ６いずれかに記載の放出調節組成物。
  29. 【請求項２９】 蒸気が過大気圧下にある請求項２８記
    載の噴霧可能なエーロゾル組成物。
  30. 【請求項３０】 避妊に使用する請求項１から請求項２
    ７いずれかに記載の組成物。
  31. 【請求項３１】 活性物質が顔料を有する請求項１から
    請求項２０または請求項２６いずれかに記載の組成物。
  32. 【請求項３２】 少なくとも一種の固体または液体の活
    性物質を含む粒子を、少なくとも一種の両親媒性化合物
    を吸着することによって処理し、両親媒性化合物がそれ
    自体カチオン重合の開始剤として働く能力を有さないと
    きは、それがカチオン重合の開始剤として機能できるよ
    うに両親媒性化合物をブレンステッド酸またはルイス酸
    で活性化し、少なくとも一種の処理された粒子を、少な
    くとも一種のカチオン重合しうるモノマーまたはプレポ
    リマーを非水媒体中にて粒子上で（共）重合することに
    よってカプセル化することを特徴とする、（共）重合体
    によってカプセル化された活性物質を含有する固体また
    は液体の核を含む少なくとも一種の粒子を含んでなる組
    成物の製造方法。
  33. 【請求項３３】 複数の固体状または液状の粒子が１,
    ０００μを越えない粒径を有する請求項３２記載の方
    法。
  34. 【請求項３４】 少なくとも１種の活性物質を含有する
    特定のまたは各々の粒子を、該粒子に対して不活性な非
    溶媒である液体中に懸濁させる請求項３２または請求項
    ３３記載の方法。
  35. 【請求項３５】 両親媒性化合物が、１またはそれ以上
    のヒドロキシル基、メルカプタン基、カルボン酸基およ
    び／またはアミド基、および／または１またはそれ以上
    のこれらの官能基によってそれ自体が置換されたエステ
    ルおよび／またはアミド基を含む官能基群の複数によっ
    て置換されたまたは未置換のＣ6〜Ｃ36の脂肪族、脂環
    族、芳香族または芳香族−脂肪族の炭化水素である請求
    項３２から請求項３４項いずれかに記載の方法。
  36. 【請求項３６】 両親媒性化合物が三弗化硼素エーテル
    錯化合物で活性化される請求項３２から請求項３５いず
    れかに記載の方法。
  37. 【請求項３７】 カチオン重合しうるモノマーが次式： 【化２３】 ｛式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は同一または異なっていて
    もよく、各々水素原子または置換または未置換のヒドロ
    カルビル基またはヒドロカルビルオキシ基を表し、Ｒ3
    は置換または未置換のメチレン基、エチレン基または
    １,３-プロピレン基を表し、Ｒ5は一価の重合性基を表
    し、Ｑは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｘは、−（Ｃ
    Ｈ2）aＯb（Ｃ＝Ｏ）cＹd−〔式中、Ｙは酸素原子また
    は−ＮＲ6−基（Ｒ6はＲ1の有する意義のいずれかを表
    す）を表し、ａは０または１、ｂは０または１、ｃは１
    または２、ｄは０または１を表す（ただし、ｂまたはｄ
    の少なくとも一つは１を表す）〕｝で示される環状（チ
    オ）エーテルを含むかまたはその少なくとも一種の多価
    アルコールとのプレポリマーである請求項３２記載の方
    法。
  38. 【請求項３８】 カチオン重合性環状(チオ)エーテルお
    よび両親媒性化合物を、特定のまたは各々の粒子に対し
    て不活性の非溶媒と相溶性の溶媒に溶解させる請求項３
    ２から請求項３７いずれかに記載の方法。
  39. 【請求項３９】 特定のまたは複数の該粒子が周囲温度
    で液体であり、まず第一にこれをその凝固点以下まで冷
    却する請求項３２から請求項３８いずれかに記載の方
    法。
  40. 【請求項４０】 カプセル化を複数回繰り返す請求項３
    ２から請求項３９記載の方法。
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